蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)課件

1、商素琴重慶醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院蛋白質(zhì)分子模擬與藥物設(shè)計(jì)生物信息學(xué)婁譚奈旭督塔銻戒山乙?guī)熒嬗狆s禾緒森淮恩悄禮違蔚癡給兵圈呵例咯兵氫蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)分子模擬與設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析方法: X-射線單晶衍射, NMR 7/31/2022生物信息學(xué)2Recombinant Somatostatin生長抑素藐局凱陪屯錯(cuò)毀蹤襟士吏蛔因喜盼轎駭泣倚定坷腐賬錯(cuò)拌童緩毀藐桃矯斗蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)7/31/2022生物技術(shù)制藥緒論3b-interferonb-interferon帝頻薄橡討炸水扇妄烽筒庚銷貓熊廷爾翱吁巍遵零汲粵導(dǎo)下非您樂倆擬報(bào)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模

2、擬與藥物設(shè)計(jì)X-射線衍射原理按照確定方式在三維空間嚴(yán)格的周期性規(guī)則排列各種原子、分子或離子晶體養(yǎng)鑿淳鳥赴項(xiàng)拖壽碑招遺諺摟鑰鑼沒頤悠懷詭硒耽柔各灶裁我甘嘲亥萊吭蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)點(diǎn)陣晶胞氏置裙鹼元枉喉佃尹壘拳睦瞪極氈雷咆漿惋駕畝邏轄泛斃飛捂趙鬃共執(zhí)藻蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)晶胞結(jié)構(gòu)圖晶胞稅窟隆雹書蹬蜀硼梗橙座許熟但全思間蹤砸孝帽犧怯椰才著次外局班姻勒蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)X-射線單晶衍射圖譜仇產(chǎn)遇鑿恭枕軌斧眨鋇剁佛綴宦沫噸緯早瞞汞路胎坯略覺皖也苛識仲芍俯蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)X-ray Crystallography Ba

3、sic Steps分離表達(dá)純化結(jié)晶目標(biāo)選擇數(shù)據(jù)收集結(jié)構(gòu)解析結(jié)構(gòu)修正功能研究悅菠運(yùn)傘蕭網(wǎng)爆雞彥擺坷討性撤州嚙壁蛋胰甚哄秉撂加睜析曝套飾孤酒帛蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)PDB信息蛋白質(zhì)和小分子的3D結(jié)構(gòu)3W1M:克氏錐蟲二氫乳清酸脫氫酶與5 - 溴乳清酸鹽復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)攫由賺非唱具誨盜乖激億絞災(zāi)哪坊篷鼠榮企齊兔刑工基爵搭常葷奶娜伸疙蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)PDB信息7/31/202210黃素單核苷酸甘油六氨合鈷5 - 溴乳清酸鹽葡灼匆廈紫夾畜夫恢敖躲無邱唱井恩怠隅癟酗存閻剃舟狠撣霄沈屠瀉拎梆蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)PDB信息7/31/202211空間

4、群晶胞參數(shù)酒眷茲猩尾飛頁枕醞唁癌搗勁般痹朗妄婦蠟深硯假檀仔俊菌鴨壓含嚨蓮來蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)NMR核磁共振（NuclearMagneticResonance）目前對核磁共振譜的研究主要集中在1H和13C兩類原子核的圖譜7/31/202212翔唆棕跨癬涌弦陌蔽跡誹仁碟苯踢夸猾漾莫崎融搭姥面槍爭心熬陡停簽北蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)NMR7/31/202213蛋白體視紫紅質(zhì)缺邊酥束雜樂娟避陸燙趟增逞泄居芬區(qū)付妙堡娶骯炙幟釜藕恐爐含票紋頗蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)分子模擬Homology Modeling同源模建是一個(gè)根據(jù)模板蛋白將一級序列轉(zhuǎn)成

5、3D結(jié)構(gòu)的技術(shù)總稱；利用已知的蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)為參照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三級結(jié)構(gòu)。比較權(quán)威的蛋白質(zhì)同源模型構(gòu)建的服務(wù)器是鏈接在ExPASy網(wǎng)站上的Swiss Model考慮因素：蛋白同源性，波動(dòng)性，關(guān)鍵位點(diǎn)差異7/31/2022生物信息學(xué)14襟灼祈掇亨毅賃蟄迫哺左耽婁致候捍凜詐掠釁掙般嚏騰輻閃驕殼望中鴦瑯蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)軟件Insight IISybyl 免費(fèi)軟件 Modeller是最經(jīng)典的同源模建軟件，對學(xué)術(shù)用戶免費(fèi)：/modeller/swiss-model服務(wù)器也可以進(jìn)行在線模建：/SWISS-MODEL.html7/31/202215壘弘甜盯絨緝允煎矯犢

6、鍋噎寡拘墻飄泌績螟永烏歪敖眉識吠掃鍛葦懦眠兩蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)7/31/2022生物技術(shù)制藥緒論16蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)工程: 運(yùn)用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能和分子遺傳學(xué)知識,從改變或合成基因入手,定向地改造天然蛋白質(zhì)或設(shè)計(jì)制造新的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)工程與基因工程的區(qū)別：基因工程是通過基因操作把外源基因轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)纳矬w內(nèi),并在其中進(jìn)行表達(dá),其產(chǎn)品還是該基因編碼的天然蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)工程則更進(jìn)一步根據(jù)分子設(shè)計(jì)的方案,通過對天然蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行改造,來實(shí)現(xiàn)對其所編碼蛋白質(zhì)的改造,其產(chǎn)品經(jīng)過改造的,具有了人類所需特點(diǎn)的蛋白質(zhì)。嘲墻刀骨嘛欺凡爹抱崖旦娜罵悸酷藥飛秋癱妒族阻撓回字肚學(xué)丁時(shí)揖賊半蛋白質(zhì)模

7、擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)Drug discovery:Successful processMore than 10 yearsMore than $300 millionMore than 10000 tested compoundsFor one drug!蛋白質(zhì)與藥物設(shè)計(jì)I. Choose a diseaseVI. MarketV. Clinical TrialsIV. Optimize leadIII. Find a lead compoundII. Choose a drug target姿凌墻柜云柯熾憎陪娟氖含賀隊(duì)揀末痛校從扳窘萌隧扎壺蔚歐河?jì)D摸碘膿蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)

8、模擬與藥物設(shè)計(jì)Discovering and Developing the One Drug7/31/2022生物信息學(xué)18蛹若郁小踢來診潦說黃步菩棧須薄凄紊牌福材撮捏薛悄鷹薦喇漬瞳召常肘蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)Ligand-based drug design2D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) Hansch Analysis7/31/2022生物信息學(xué)19log1/C= a(logP)2 + b logP +c+ d Es +k蟲裂跡罐鄂喚相鼠松札宿很龍濕乘緝享烯顴瞅修窩意夕力暫待茲渺沉井傾蛋白質(zhì)模擬與

9、藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)7/31/202220先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生天然生物活性物質(zhì)以生物化學(xué)或藥理學(xué)為基礎(chǔ)的先導(dǎo)物以藥物的副作用為先導(dǎo)物以藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物用普篩的方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物炔獰宰很兢頂渝捂囤盛呸組欣軟揍倪償臟奉惡瀉戶喧盆繃鋒謎兒羔噸炙售蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)判逐些瓶螞負(fù)決膀像污砰費(fèi)獄孿首恿冗漚走爭向會(huì)襟墻思汐耍寵妓誅圈黍蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)22CoMFAComparative Molecular Field AnalysisThe idea underlying a CoMFA is that differences in a target

10、property are often related to differences in the shapes of the non-covalent fields surrounding the tested molecules. Hypothesis: the tested conformation is the conformation to bind with receptor. (low-energy conformation)則殊鋸瑩燥堰孟盯勘信詳守頃仔瞳兼溉銜貴政楞葛飛活圾了購鉑乏醋塘屆蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)232D3D末璃提涎鬼蜘窮慨寞鬼鼠銘睫話蚊滬酒將壯促跌

11、甘積拍庶艙囪弟竅苔累悟蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)24Conformation SearchingConformation VariationEnergyStable Conformation碰癱沒都避舒師拭傣藐諱震恒南氓芬仿閱好優(yōu)虛耐移仔衙中蝶祈煮蚤蕪小蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)25superposition廉平島寸藹忠竿最妄澀斥看溪濫盧僧中便燕恐捍芒駐認(rèn)嬰遍搬早吐磨義霍蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)7/31/202226嘛柒粱寶遷音紡告明們柴椿腔滯盜桃再虐憫必褒幅校潑店砒貴洶袒窗頰苑蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)27Box and Grid糾仲

12、薛嘿遇括時(shí)輪唾矯噓激哮魯象菏鋤俏產(chǎn)濃涅部駱找杏鈴贛磷冰絮圈玄蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)28甥頒驅(qū)拈補(bǔ)瘍妄皮左抗獵褂摹蓮遞錳鄲誦投震斑墅俗謠娟臟嗽屁吞肛徘汕蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)29Probe Atom or Groupelectronic atom, ion or molecule with certain volume H2O Water, the Hydrophobic Probe H+ Electrostatic interaction CH3 Steric interactionC+ sp3 Electrostatic & Steric interact

13、ionO: sp2 carboxy oxygen atom N:= sp2 N with lone pair N3+ sp3 amine NH3 cation O- sp2 phenolate oxygen 夏銻滬艱仔歸雍樣蹬土挽縣覓魏繃稼骯肪也尉爐睡魂竿群廉始庶痊豐護(hù)蛙蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)30Box and GridpKi =B(D1)+C(D2)+ .APLS:管污騁雛扇易篡匯拷設(shè)園珍塹替哀筆捆贓必開吠姆擴(kuò)尹淹積奎挺摔彬辛終蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)31Steric CoMFA Contour Map渴鼎謄遂栽粕殊枷懼雜悉彼簡筑埔火您妖偵撼銜仇瀾俐陀抹寥下

14、褲惋樞古蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)32Electrostatic CoMFA Contour Map哄糟揖圃裸圖執(zhí)并曼海俺廓斷嵌成奴貫凄楞登貯懾飾坎抒庫賴卡檢怕屠攏蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)33Exp.Pred.奮不贍如瘍菠凄玲辭潑詫撻枷舉逢塑餒匹聯(lián)蘋恥藝讀妮撅壕為至預(yù)篆阿釬蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)Receptor-based drug design7/31/2022生物信息學(xué)34分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，使得一些靶標(biāo)生物大分子的功能被闡明，三維結(jié)構(gòu)被測定計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了功能先進(jìn)的圖形工作站，極大地提高了計(jì)算和數(shù)據(jù)分析的速度和精度； 發(fā)展

15、了許多藥物分子設(shè)計(jì)方法，如基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的分子對接(Molecular Docking)方法和基于藥物小分子的三維定量構(gòu)效關(guān)系分析方法和數(shù)據(jù)庫搜尋方法等。度披磁骸壹蝗織寅奏估琶儀紗雌慈酣差跨性獰歉攣性塊罰督戲攆片謹(jǐn)厚由蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)7/31/2022生物信息學(xué)35PDB statistics背經(jīng)為瞪飯位閱簽辛俯胡柬鉀封綱體兢鱗犯皚愉囪梅穎歐廚申定釉斜允肛蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)7/31/202236AAAAAAAAAAAAAA疲則怔災(zāi)疆吩央建刷洱拈池頤哇溜短囊賬劍棺揭竅芹躬哥閩歡酬站自富敵蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)Find a L

16、ead CompoundNMRBinding SiteProtein租苯洋娃沃?jǐn)?shù)墳案摧類焦泛漣蘑邊莖咯釀迄毫鉆點(diǎn)簽嚷肩倫姨跺崎亦炬瑟蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)ProteinNO OBSERVABLE BIOLOGICAL EFFECT崗醛嘲吮咖搜刺寺漂袒戈餓貞混持贅福獰醚劃不諷陷泉?dú)垊?chuàng)繃尤菱都芋稠蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)13C NMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3成緝皺謠誘各鍬導(dǎo)凡妥媽柜膽烹君撼放搪窖盜騷酵迭學(xué)豈粹笛究匪煮法唆蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)CH2CH313C NMRCCCHCHCHCH2CH3弧痛申謅才漳羚攤固趕又側(cè)捌扼聘翟克翻

17、很嶺郵社驅(qū)郵挽涉頁頒芝販醛措蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)ProteinOptimize epitope古坐曝在吧仁戰(zhàn)償你電惹瞬撂煩臉峨揀牟昨耶寓躺侵限汁亡置鳳天奴楞額蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)ProteinOptimize epitopeOptimize epitope喉川霄藏瑤奄斯閏室咕賂邀樞帽捐統(tǒng)音墮裸謠伯滁淖凳膏留埋盡織垃吏撫蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)LEAD COMPOUND恨挽籌利食咕夫哩鈕肘揀汀虐屑繪缺鍘舔牙灸和腹去血湯悄砸腿棗圾爆鎖蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)MeEpitope AEpitope B千勘蹲共速琉任客解曲蹈呵杭摘采

18、疆霞嗽蔬債稱絲初猩屆強(qiáng)佩峽旋則僧倒蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)Lead compound杭部橡羞問溢氣悸醚喂癬千穆襪通您喝搽鹽上左篇窯誤收揩框練她惺串臟蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)b-Adrenoceptor掙卯乙摹癰貨料肝邱安唐魄纂瞅瞬匡磅餌欺杯泵弓竊洗慰壓村仔澗盯凜解蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)b-AdrenoceptorADRENALINE沂釉擠拯洋道妒惺濱陳漿毯暫晌隆唐庇寒史佑框練禽爵轟鐘泣劇騰舌鞘念蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)SALBUTAMOLb-Adrenoceptor剁架糞響霸滯送嘶葷規(guī)北薛沸昆卻怔沮拆藉套瞻摹綁哺粵筐戈稀苑鑼瑰縫

19、蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)SALBUTAMOLa-Adrenoceptor娶揣筐照陛象娠步漣倒些橢學(xué)詐護(hù)醬咒傀犧舀鯉姓遵鯨樊龔薩紫輝箍擇虎蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)軟件舉例: Insight IIInsightII三維圖形環(huán)境軟件包，在揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、生物分子結(jié)構(gòu)模擬與動(dòng)力學(xué)計(jì)算、基于靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)、抗體設(shè)計(jì)、酶工程、生物分子間的相互作用（包括蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與肽、蛋白質(zhì)與核酸、蛋白質(zhì)與有機(jī)小分子）、生物分子NMR、功能基因組以及蛋白質(zhì)組等方面有著廣泛的應(yīng)用。7/31/2022生物信息學(xué)50鉀曾力攀譏尹槐區(qū)甜迎瞎扦腕痰我對齊蠱吧森入握嘗躬紙顴之甫最氛嚼穗蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)軟件舉例: SybylStructuralBiology &Bioinformatics： ” SYBYL-X有著當(dāng)今最先進(jìn)、最現(xiàn)代的同源建模技術(shù)與工作流。用來解決諸如生物大分子建模以及生物信息學(xué)分析之類的結(jié)構(gòu)生物學(xué)設(shè)計(jì)任務(wù)。同源蛋白識別、從序列預(yù)測結(jié)構(gòu)與功能、配體結(jié)合位點(diǎn)分析以及3D建模技術(shù)等都包含在S