藥物動(dòng)力學(xué)房室模型

1、ADME 藥物在體內(nèi)經(jīng)歷ADME過(guò)程，自始至終都處于動(dòng)態(tài)變化之中，且藥物的體內(nèi)處置過(guò)程較為復(fù)雜，受到體內(nèi)外諸多因素的影響。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(pharmacokinetic parameter)是反映藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)。吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)表觀(guān)分布容積消除半衰期反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時(shí)過(guò)程的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的意義臨床制訂合理化給藥方案的主要依據(jù)：1. 給藥劑量、給藥間隔和最佳的給藥途徑；2. 針對(duì)不同的生理病理狀態(tài)，制定個(gè)體化給藥方案，提高用藥的安全有效性；3.評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)；4.闡明藥物作用的規(guī)律性血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)ADME的

2、過(guò)程都離不開(kāi)血液循環(huán)，血液的流動(dòng)為藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化提供橋梁；血液方便獲得且容易檢測(cè)；藥效學(xué)指標(biāo)常常與血液相關(guān)，因此可以進(jìn)行PK-PD的橋接研究藥時(shí)曲線(xiàn)的分布CmaxTmaxCmax and Tmax藥物經(jīng)血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值稱(chēng)為藥峰濃度，達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間為藥峰時(shí)間；反映藥物在體內(nèi)吸收速率和吸收程度的兩個(gè)重要指標(biāo)表觀(guān)分布容積表觀(guān)分布容積(apparent volume of distribution, Vd)藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，因此無(wú)直接的生理學(xué)意義，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度，其單位為L(zhǎng)或L/k

3、g。3. 消除速率常數(shù)(elimination rate constant, k)藥物從體內(nèi)消除的一個(gè)速率常數(shù)消除半衰期（half life time, t1/2）血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。血藥濃度曲線(xiàn)下面積血藥濃度曲線(xiàn)下面積（area under the curve, AUC） 血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積，它是評(píng)價(jià)藥物吸收度的一個(gè)重要指標(biāo)，常被用于評(píng)價(jià)藥物的吸收程度。生物利用度生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的重要指標(biāo)清除率(clearance，Cl)清除率(clearance，Cl) 是指

4、在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀(guān)分布容積數(shù)，其單位為L(zhǎng)/h或L/h/kg，表示從血中清除藥物的速率或效率，它是反映藥物從體內(nèi)消除的另一個(gè)重要的參數(shù)。 藥物在體內(nèi)自始至終都處于動(dòng)態(tài)變化之中，且過(guò)程較為復(fù)雜，受到體內(nèi)外諸多因素的影響。為了揭示藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性，常常要借助數(shù)學(xué)的方法來(lái)闡明體內(nèi)藥量隨時(shí)間而變化的規(guī)律性，根據(jù)體內(nèi)藥量和時(shí)間的數(shù)據(jù)，建立一定的數(shù)學(xué)模型，求得相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，通過(guò)這些參數(shù)來(lái)描述藥物體內(nèi)過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律性。黑箱方法：是科學(xué)方法論中的一個(gè)重要概念。黑箱是指對(duì)所研究的系統(tǒng)的內(nèi)部構(gòu)造和機(jī)理一無(wú)所知，僅僅能從外部的可觀(guān)測(cè)量，如系統(tǒng)的輸入與輸出來(lái)考察系統(tǒng)。如果還部分地知道

5、系統(tǒng)內(nèi)部的結(jié)構(gòu)等信息，則此系統(tǒng)稱(chēng)為灰箱；若對(duì)系統(tǒng)的信息完全掌握時(shí)，則該系統(tǒng)就稱(chēng)之為白箱。對(duì)于生理系統(tǒng)，可以說(shuō)有的是知之甚少，有的是還不完全了解，因而，這些問(wèn)題的研究就屬于黑箱或灰箱問(wèn)題。一種是打開(kāi)黑箱的辦法，即通過(guò)一定手段，如生理解剖、化驗(yàn)等，達(dá)到使原來(lái)不可觀(guān)測(cè)和控制的系統(tǒng)參量成為可直接觀(guān)測(cè)和控制的。另一種方法，即不打開(kāi)黑箱，而僅僅通過(guò)黑箱外部的輸入與輸出關(guān)系的研究來(lái)得出一些關(guān)于黑箱內(nèi)部情況的推理，從而達(dá)到了解黑箱內(nèi)部構(gòu)造及特性和機(jī)理等情況的方法就更為可取。作為數(shù)學(xué)模型，一個(gè)黑箱問(wèn)題實(shí)際上就是構(gòu)造一個(gè)聯(lián)系輸入與輸出的傳遞函數(shù)，黑箱問(wèn)題由三部分組成：輸入X(s)，輸出Y(s)和黑箱系統(tǒng)的傳遞函數(shù)

6、H(s)，這三者間的關(guān)系如下： Y(s)=H(s)X(s)房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，建立一個(gè)數(shù)學(xué)模型來(lái)模擬機(jī)體，它將整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動(dòng)力學(xué)特性劃分為若干個(gè)房室（compartment），把機(jī)體看成是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱(chēng)之為房室模型（compartment model）房室模型中的房室劃分主要是依據(jù)藥物在體內(nèi)各組織或器官的轉(zhuǎn)運(yùn)速率而確定的，只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同或相似，就可歸納成為一個(gè)房室，但這里所指的房室只是數(shù)學(xué)模型中的一個(gè)抽象概念，并不代表解剖學(xué)上的任何一個(gè)組織或器官，因此房室模型的劃分具有抽象性和主觀(guān)隨意性。但房室的概念又是與體內(nèi)各組織器官的生

7、理解剖學(xué)特性（如血流量、膜通透性等）有一定的聯(lián)系。動(dòng)力學(xué)特征動(dòng)力學(xué)的特征可表示為：當(dāng)n=11. 半衰期與劑量無(wú)關(guān)；2. AUC與劑量成正比；3. 尿的排泄量與劑量成正比。在房室模型的理論中假設(shè)藥物在各房室間的轉(zhuǎn)運(yùn)速率以及藥物從房室中消除的速率均符合一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)，因此其動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬于線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)，一房室靜脈推注給藥體內(nèi)藥量的變化速率可用下列微分方程表示： 經(jīng)拉氏變換，式中的s為拉氏算子 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的估算作圖法消除半衰期清除率與AUC例題某藥物在體內(nèi)符合一室模型，消除半衰期為4h。該藥物的消除速率常數(shù)？靜脈給藥16h后多少的藥物被消除 一個(gè)病人靜脈推注該藥物10mg，且已知藥物的表觀(guān)分布容積V =

8、60L，計(jì)算半小時(shí)后血藥濃度是多少及該藥物的清除率CL？例題給某患者靜脈注射一單室模型藥物，劑量 1050 mg，測(cè)得不同時(shí)刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下：試求該藥的 k，t1/2，V，CL，AUC以及 12 h的血藥濃度。解：（1）作圖法以 lgC 對(duì) t 作圖，得一直線(xiàn) 例題某單室模型藥物靜注 20 mg，其消除半衰期為 3.5 h，表觀(guān)分布容積為 50 L，問(wèn)消除該藥物注射劑量的 95% 需要多少時(shí)間？10 h 時(shí)的血藥濃度為多少？例題靜注某單室模型藥物 200 mg，測(cè)得血藥初濃度為 20 mg/ml，6 h 后再次測(cè)定血藥濃度為 12 mg/ml，試求該藥的消除半衰期？靜脈滴注給藥單房室模型靜脈

9、滴注亦稱(chēng)靜脈輸注，是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血藥濃度C隨時(shí)間的增加而遞增，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)Css藥物以恒定速度靜脈滴注給藥后，其血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)達(dá)穩(wěn)態(tài)前任一時(shí)間的血藥農(nóng)度均小于Css因此任一時(shí)間點(diǎn)的C值可用Css的某一分?jǐn)?shù)來(lái)表示，即達(dá)坪分?jǐn)?shù)，以fss表示：靜脈滴注給藥單房室模型特點(diǎn)1. 血藥濃度隨時(shí)間遞增，當(dāng)t時(shí)，e-kt0，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css可按下式估算2. 穩(wěn)態(tài)水平高低取決于滴注速率，Css與k0正比關(guān)系。 3. 達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平所需要的時(shí)間取決于藥物的消除半衰期，而與滴注速率無(wú)關(guān)，當(dāng)時(shí)，當(dāng)時(shí)，即經(jīng)即可達(dá)到坪水平的90%；經(jīng)即可達(dá)到坪水平的99%。4. 期望穩(wěn)態(tài)水平確

10、定后，滴注速率即可確定 靜脈滴注給藥的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)估算方法有兩種：其一是達(dá)穩(wěn)態(tài)后停止滴注，估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；其二是一是達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止滴注，估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 靜脈注射加靜脈滴注給藥的動(dòng)力學(xué) 1. 臨床上對(duì)于半衰期較長(zhǎng)的藥物采用靜脈滴注給藥時(shí)，欲達(dá)到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長(zhǎng)的時(shí)間，為迅速達(dá)到該水平，并維持在該水平上，可采用滴注開(kāi)始時(shí)給予靜注負(fù)荷劑量（loading dose），要使血藥濃度瞬時(shí)達(dá)到期望的Css水平；2. 臨床上急救需要維持血藥濃度；靜脈推注加靜脈滴注的負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量Xss=CssV維持該水平所需要的滴注速率為k0 = CssVk靜脈注射加靜脈滴注給藥后體內(nèi)藥量變化的函數(shù)表達(dá)為： 負(fù)荷劑量的計(jì)算例題給某患者靜脈注射某藥物20mg，同時(shí)以20mg/h速度靜脈滴注該藥物，經(jīng)過(guò)4h體內(nèi)的藥物濃度是多少? (V=50L, t1/2=40h)地西泮治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為 0.5-2.5 ug/ml，已知 V = 60 L，t1/2 = 55 h。今對(duì)一患者，先靜脈注射10 mg，半小時(shí)后，以每小時(shí) 10 mg 速度滴注，試問(wèn)經(jīng) 2.5 h 是否達(dá)到治療所需濃度？血管外給藥一般指靜脈以外的給藥途徑，包括口服、肌注和直腸等途徑。血管外給藥后，藥物不直接進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，需經(jīng)一個(gè)吸收過(guò)程方能進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。藥物以一級(jí)過(guò)程從吸收部位吸收，血藥濃度C隨時(shí)間的增加而遞增，直至達(dá)到血藥濃