藥理學(xué) 調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

1、藥理學(xué) 調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥Atherosclerosis（AS）Atherosclerosis（AS）調(diào)血脂藥(LIPID REGULATOR )血脂磷脂糖脂固醇類(lèi)固醇中性脂肪類(lèi)脂膽固醇甘油三酯血脂載脂蛋白（apo）脂蛋白（LPs）膽固醇載脂蛋白磷脂甘油三酯膽固醇酯脂蛋白結(jié)構(gòu)示意圖脂蛋白： 乳糜微粒（CM） 極低度脂蛋白（VLDL） 低密度脂蛋白（LDL） 中密度脂蛋白（IDL） 高密度脂蛋白（HDL）型別增高的脂蛋白脂質(zhì)變化CMTG , TC aLDLTC bVLDL,LDLTG , TC IDLTG , TC VLDLTG CM,VLDLTG , TC 高脂蛋白血癥的分型 高脂血癥

2、的簡(jiǎn)易分型：高膽固醇血癥：?jiǎn)渭冄?TC5.72 mmol/L高甘油三脂血癥：?jiǎn)渭冄?TG1.7 mmol/L混合型高脂血癥：TC、TG均升高血清HDL-C低下LDLHDL高血脂的危害 調(diào)血脂作用： TC ，TG ， LDL ，VLDL ，apoB ； HDL ，apoA 。主要降低TC和LDL的藥物HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類(lèi)）1976 Endo 桔青霉菌 (compactin)1979 Endo 紅曲霉菌 (monacolink)1980 Albe 土曲霉菌 (mevinolin) 他汀類(lèi)洛伐他汀 (lovastatin) 辛伐他汀 (simvastatin) 普伐他汀 (prav

3、astatin) 氟伐他汀 (fluvastatin) 阿伐他汀 (atorvastatin) 發(fā)展史藥理作用及機(jī)制1 調(diào)血脂 LDL TC TG，略HDL。 特點(diǎn)：劑量依賴(lài)性。 2周療效明顯，46周達(dá)高峰，長(zhǎng)期應(yīng)用可維持療效。 他汀類(lèi)藥物對(duì)血脂水平的影響 藥物 劑量 血脂及脂蛋白變化（%） (mg/d) TC LDL HDL TG洛伐他汀 氟伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 阿伐他汀 Fig.1 他汀類(lèi)藥物作用機(jī)制示意圖他汀類(lèi)（）機(jī)制 ： 競(jìng)爭(zhēng)性抑制 HMG-CoA還原酶， Ch合成。 減少肝臟VLDL的合成及釋放。 代償性增加LDL受體數(shù)量及活性。藥理作用及機(jī)制1 調(diào)血脂2 非調(diào)脂作用 改善血管

4、內(nèi)皮功能 炎性反應(yīng) VSMCs的增殖和遷移 血小板聚集，抗血栓形成 穩(wěn)定斑塊藥理作用及機(jī)制1 調(diào)血脂2 非調(diào)脂作用3 腎保護(hù)臨床應(yīng)用1 高脂蛋白血癥 a型、b和型； 2 型糖尿病和腎病綜合征致 高膽固醇血癥。臨床應(yīng)用1 高脂蛋白血癥2 預(yù)防心腦血管急性事件 用于冠心病 一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，明顯發(fā)病率和死亡率。臨床應(yīng)用1 高脂蛋白血癥2 預(yù)防心腦血管急性事件3 腎病綜合征：腎小球膜細(xì)胞增殖， 延緩腎動(dòng)脈硬化。4 抑制血管成形術(shù)后再狹窄，等。不良反應(yīng)1 消化道反應(yīng)，頭痛，皮疹2 GPT升高3 橫紋肌溶解癥狀“拜斯亭事件” 橫紋肌溶解 正常骨骼肌細(xì)胞不良反應(yīng)1 消化道反應(yīng)，頭痛，皮疹2 GPT升高3 橫

5、紋肌溶解癥狀 同時(shí)服用環(huán)孢素、煙酸衍生物、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影響P450酶系的藥物，更易發(fā)生。 血脂康主要成分：紅曲，含洛伐他汀 。1.2 g/d 調(diào)血脂效應(yīng) 辛伐他汀10 mg/d、 洛伐他汀20 mg/d；可用于高脂血癥，由高脂血癥及AS引起的心腦血管疾病的輔助治療。療效穩(wěn)定，耐受較好。 阿托伐他汀純合子家族性高膽固醇血癥療效較好。t1/2 20-30 h q.d 。迄今為止最強(qiáng)效的降脂藥。 瑞舒伐他汀主要降低TC和LDL的藥物膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂考來(lái)烯胺（消膽胺 , cholestyramine）考來(lái)替泊（降膽寧, colestipol）藥理作用及機(jī)制調(diào)血脂： TC20%，

6、LDL-C25% ，HDL-C。 機(jī)制：在腸道中與膽汁酸結(jié)合。（-）Fig. 2 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂作用機(jī)制示意圖臨床應(yīng)用 主要治療TC，LDL-C升高為主的高膽固醇血癥。 目前最安全的降膽固醇藥物。不良反應(yīng)1 消化道癥狀2 轉(zhuǎn)氨酶升高3 高氯性酸血癥4 脂肪痢吉非貝齊(gemfibrazil, 諾衡)非諾貝特(fenofibrate, 力平脂)苯扎貝特(benzafibrate, 必降脂)苯氧酸類(lèi)（貝特類(lèi)）主要降低TG和VLDL的藥物藥理作用1 調(diào)血脂： TG 20%60%、VLDL-C 63%、 TC 6%25%、LDL-C 26%； HDL-C 10%30%。2 抗炎、抗凝血、抗血栓作用機(jī)制

7、1 激活 過(guò)氧化物酶體增殖激活受體 ( PPAR ) 調(diào)節(jié)apoC 、LPL、 apoA I等基因的表達(dá)；i NOS 活性， 穩(wěn)定AS斑塊 。2 某些凝血因子活性， 纖溶酶原 激活物抑制物(PAI-1)產(chǎn)生。 臨床應(yīng)用1 高脂蛋白血癥 主要治療TG，VLDL-C升高為主的高膽固醇血癥（IIb、III、IV型）。 尤對(duì)家族性III型高脂血癥效果好。 苯扎貝特能改善糖代謝，可用于糖尿病伴高TG者。臨床應(yīng)用1 高脂蛋白血癥2 黃色瘤煙酸 (nicotinic acid)主要降低TG和VLDL的藥物藥理作用1 調(diào)血脂：大劑量 TG、VLDL 20%60% ； LDL-C 慢而弱（10%15%）； HD

8、L 15%30%； Lp(a)。作用機(jī)制 cAMP 脂肪酶活性 FFA（血） TG （血） VLDL 合成、釋放 LDL HDL分解、代謝 HDL 藥理作用1 調(diào)血脂：大劑量 2 抑制血小板聚集：TXA2生成 3 擴(kuò)血管：PGI2生成臨床應(yīng)用 廣譜。 除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外對(duì)、型高脂血癥均有效。 對(duì)于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，首選該藥。不良反應(yīng)1 皮膚瘙癢、潮紅：最常見(jiàn)。2 胃腸道刺激癥狀3 皮膚干燥、色素沉著或棘皮癥，肝功 能異常，血糖 從小劑量開(kāi)始； 嚴(yán)重者服藥前30分鐘 給予阿司匹林。 煙酸的衍生物，結(jié)構(gòu)、作用似煙酸。 治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯合并

9、高膽固醇血癥。 不良反應(yīng)較少、輕。阿西莫司(acipimox, 樂(lè)脂平)抗氧化劑 病 因 Ox-LDL 是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。普羅布考(probucol, 丙丁酚) 藥理作用1 抗氧化：阻止ox-LDL形成2 調(diào)血脂 TC 10%20%， LDL-C 5%15%, HDL-C 及 apoAI 明顯。 不影響TG、VLDL。藥理作用1 抗氧化2 調(diào)血脂3 抗AS病變作用機(jī)制1 自身被氧化為丙丁酚自由 基, LPO生成。2 改善HDL的特性和功能， HDL的逆轉(zhuǎn)運(yùn)效率。臨床應(yīng)用 用于各類(lèi)高Ch血癥患者。多烯脂肪酸類(lèi)多不飽和脂肪酸類(lèi)(Polyunsaturated fatty acids,PuFAs) PuF

10、As ： n-3型 海洋生物油脂中 n-6型 植物油中金槍魚(yú)(肥肉部分)、師魚(yú)、金花魚(yú)、秋刀魚(yú)、鱔魚(yú)、沙丁魚(yú)、魚(yú)卵。二十碳五烯酸 (Eicosapentaenoic acid，EPA)二十二碳六烯酸 (Docosahexaenoic acid，DHA)n-3型PuFA藥理作用1 調(diào)血脂： TG、 VLDL, HDL-C、apoA I/apoA 。 2 抗血小板聚集，抗血栓、擴(kuò)血管。臨床應(yīng)用 高TG性高脂血癥、糖尿病并發(fā)高脂血癥。注意事項(xiàng)出血時(shí)間：長(zhǎng)期/大量。亞油酸（linoleic acid，LA）-亞麻酸（-linolenic acid， -LNA）月見(jiàn)草油：含LA 70%， -LNA 6%-9% 。n-6型PuFA粘多糖和多糖類(lèi)肝素、低分子量肝素天然類(lèi)肝素（硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、 硫酸軟骨素、冠心舒）酸性糖酯類(lèi)（糖酐酯、PSS） 作用： 1 調(diào)血脂 2 保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮 3 WBC黏附及遷移 4 VSMCs增殖和遷移 5 抗血栓形成 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物發(fā)展的新趨勢(shì) RAAS抑制藥：ACEI，AT1-R拮抗