藥理學(xué)總論二

1、藥理學(xué)總論二 一 藥物的基本作用和效應(yīng) 1 藥物的作用與藥理效應(yīng) 藥物作用：Adr+R 指藥物與機(jī)體細(xì)胞或分子間的初始作用。 藥理效應(yīng)：藥物與機(jī)體作用的結(jié)果， 是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。 Adr：心率加快、血壓升高。2 興奮/亢進(jìn):原有功能水平的提高。 抑制/麻痹：原有功能水平的降低。 藥物的作用和藥理效應(yīng)藥物的基本作用Adr：皮膚粘膜血管收縮（興奮）；舒張骨骼肌血管及松弛支氣管平滑?。ㄒ种疲?局部作用和吸收作用直接作用和間接作用強(qiáng)心苷：1，直接作用：強(qiáng)心作用；2，間接作用： 利尿 消除水腫 改善呼吸困難4 2 藥物作用的特異性和選擇性 特異性-是指一類藥物能與特定的靶位結(jié)合， 而此靶位只對(duì)此類藥物

2、起反應(yīng)。5選擇性：藥物對(duì)不同臟器的不同影響。 藥物作用的選擇性與藥物結(jié)構(gòu)特異性和劑量有關(guān)。強(qiáng)心苷-心肌細(xì)胞-興奮作用苯巴比妥-中樞-抑制作用 藥物的選擇性是相對(duì)的，與用藥的劑量有關(guān)。6 3 藥物作用的臨床效果 治療效果：簡(jiǎn)稱療效 是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人 的生理、生化功能或病變過程，使患病的 機(jī)體恢復(fù)正常。 7治療效果1)對(duì)因治療：用藥的目的是為了消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱治本 。2)對(duì)癥治療: 用藥的目的是為了改善癥狀，或稱治標(biāo)。3)補(bǔ)充療法或替代療法：補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。8不良反應(yīng)： 不符合用藥目的 帶來痛苦或不適的反應(yīng)9 不良反應(yīng): 1）副反應(yīng)：指藥物在

3、治療劑量時(shí)出現(xiàn)與治療目的 無關(guān)的作用。（阿托品）2）毒性反應(yīng)：是指藥物在劑量過大、蓄積過多或消除器官功能低下時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，較嚴(yán)重。但可以預(yù)知，也應(yīng)避免發(fā)生的不良反應(yīng)。 三致：致癌、致畸胎、致突變 3）后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度已降低到閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。10 4) 停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病的加重。 （也叫反跳反應(yīng)）例:普萘洛爾5)變態(tài)反應(yīng)：又稱過敏反應(yīng)。 與藥物原有效應(yīng)無關(guān) 用藥理拮抗藥無效 不可預(yù)知的一種不良反應(yīng) 反應(yīng)差異大，與用藥劑量無關(guān) 停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可再發(fā) 青霉素116)繼發(fā)反應(yīng)：是繼發(fā)于藥物治療作用而產(chǎn)生的一種反應(yīng)，是藥物作用的不良后果。長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生

4、素- 耐藥金葡萄球菌腸炎 白色念珠菌感染127)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，拮抗藥救治可能有效。 骨骼肌松弛藥司可林 - 先天性血漿膽堿酯酶缺乏13二 藥物的量效關(guān)系 藥物的效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例， 即藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱與劑量大小或濃度高低呈 一定的關(guān)系，我們稱這種關(guān)系為量效關(guān)系 (doseeffect relationship)。1.量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)： 量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是以連續(xù)增減的量變。 即在個(gè)體上反映的效應(yīng)強(qiáng)度，并以 數(shù)量的分級(jí)來表示。 質(zhì)反應(yīng)：在群體

5、中某一效應(yīng)的出現(xiàn)以陽性反應(yīng)的 出現(xiàn)頻率或百分率來表示。 14 2、量反應(yīng)的量效曲線 縱坐標(biāo)：效應(yīng)強(qiáng)度 橫坐標(biāo)：藥物的劑量 或濃度 圖形：長(zhǎng)尾s型， 橫坐標(biāo)改為對(duì)數(shù)時(shí)，曲線為對(duì)稱的s型。 15最小效應(yīng)量或最小濃度：又稱閾濃度 藥物達(dá)到一定的劑量或濃度時(shí)才產(chǎn)生效應(yīng)。最大效應(yīng)或濃度：又稱為效能。 當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度時(shí)，再增加劑量 或濃度，效應(yīng)不再增強(qiáng)。效價(jià)強(qiáng)度： 能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量。其數(shù)值越小則強(qiáng)度越大。（常用50效應(yīng)量）16最小效應(yīng)量(minimal effective dose)或稱閾濃度(threshold concentration)）最大效應(yīng)或濃度,又稱效能（efficacy

6、）1718效價(jià)強(qiáng)度最大效應(yīng)19 3 質(zhì)反應(yīng)的量效曲線縱坐標(biāo)：藥物的某一反應(yīng)在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)橫坐標(biāo)：劑量圖形：常態(tài)分布曲線 如以累加頻數(shù)或其百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，則質(zhì)反應(yīng)的量效曲線為長(zhǎng)尾s型。 20質(zhì)反應(yīng)量效關(guān)系曲線21半數(shù)有效量或半數(shù)效應(yīng)量：ED50 能使半數(shù)個(gè)體出現(xiàn)某一效應(yīng)的劑量。半數(shù)致死量：LD50 可以引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量。22 治療指數(shù)： （therapeutic index, TI）LD 50/ED 50, 表示藥物的安全性TI越大越安全。TILD 50ED 50Log D反應(yīng)ED50LD50AABB有效毒性23藥物的安全性CSF 可靠安全系數(shù)CSF =LD1 ED99 Ce

7、rtain Safety Factor藥物的安全范圍：LD5與ED95之間的距離。24安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 1. 治療指數(shù)（TI） =LD50/ED50 2. 安全范圍 ED95LD5 之間的距離 95% 有效量 5% 致死量25三 藥物的構(gòu)效關(guān)系 藥理作用的特異性與 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) -決定化學(xué)反應(yīng)專一性 -藥理作用的特異性化學(xué)結(jié)構(gòu)-包括基本骨架、活性基團(tuán)、側(cè)鏈長(zhǎng)短及立體構(gòu)形等因素。 26化學(xué)結(jié)構(gòu)相同左旋體和右旋體藥物的基本結(jié)構(gòu) 以外的側(cè)鏈作用可能不同 左旋體有效 側(cè)鏈的長(zhǎng)度影響藥物的作用 27結(jié)構(gòu)相近引起相似的作用擬似藥引起相反的作用拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)相同作用可能不同氨甲酰膽堿普

8、魯苯辛28左旋體和右旋體左旋體有效氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑29藥物的側(cè)鏈側(cè)鏈的長(zhǎng)度巴比妥類， 母核：巴比妥酸 C5 取代 顯效時(shí)間 維持時(shí)間 用途 硫噴妥 C2 O被S取代 iv. 立即 0.25 hr 靜脈麻醉司可巴比妥 雙鍵 0.25 hr 2-3 hr 抗驚厥 鎮(zhèn)靜催眠異戊巴比妥 長(zhǎng)，有分支 0.5 hr 3-6hr 鎮(zhèn)靜催眠苯巴比妥 苯環(huán) 1hr 3-6hr 抗驚厥 30藥物作用機(jī)制 31四 藥物的作用原理或機(jī)制1.改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)- 通過簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)及物理作用 而產(chǎn)生的藥理效應(yīng)（抗酸藥、甘露醇）2.參與或干擾細(xì)胞的代謝- 補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)- 激素、維生素及各種元

9、素等。323 影響生理遞質(zhì)或激素轉(zhuǎn)運(yùn)、合成、攝取、 釋放、滅活 如：麻黃堿促進(jìn)NA的釋放-升壓作用； 大劑量的碘劑-抑制甲狀腺素釋放；4 影響免疫功能5 非特異性作用 消毒防腐藥-蛋白質(zhì)的變性-體外殺菌/防腐336 酶的影響 酶抑制劑 酶活性抑制 偽底物 產(chǎn)生異常的代謝產(chǎn)物 前藥 產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物影響酶活性347 作用于細(xì)胞膜的離子通道358 影響核酸的代謝 干擾細(xì)胞DNA或 RNA代謝過程抗生素、抗癌藥。369 作用于受體酶活化或抑制離子通道調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄離子通道開放無效應(yīng)激動(dòng)劑拮抗劑37 五、藥物受體的相互作用 1 受體的概念和功能 能夠首先與藥物結(jié)合，并能傳遞信息，引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。 基本

10、特點(diǎn)： A 具有識(shí)別特異性藥物或配體的能力。 B 藥物受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)， 類似鎖與鑰匙的特異性關(guān)系。38按受體分子的結(jié)構(gòu)和功能分類：門控離子通道型受體G蛋白耦聯(lián)受體酪氨酸激酶活性的受體細(xì)胞內(nèi)受體和/或核內(nèi)受體39 2 受體與藥物的相互作用 親和力KD=D RDRKD藥物受體復(fù)合物的解離常數(shù)，同時(shí)也表示引起最大效應(yīng)一半時(shí)的藥物的劑量1KDDRDRE40DRDR(1)KD=D RDR(2)RT = R DR (3)RT 受體總量(3) 代入(2)KD=D (RT-DR)DRDRRTDKD D41DRRTDKD D因?yàn)椋?只有DR能發(fā)揮效應(yīng)，所以：效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度與DR的相對(duì)量成正比DRRT

11、DKD Dr 0， 效應(yīng)=0； KD r=1；當(dāng) r=50 KD= D =內(nèi)在活性DRRTEEmax42藥物+受體-效應(yīng)必備條件：1，親和力：藥物與受體結(jié)合的能力；2，內(nèi)在活性：即藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力43A 激動(dòng)作用：激動(dòng)劑：能激活受體的配體。即具有親和力又有內(nèi)在活性。部分激動(dòng)劑：配體有親和力也有內(nèi)在活性，但內(nèi)在活性較小。 pD2 E %50 %44 它的作用取決于其所處環(huán)境中激動(dòng)劑的存在及其強(qiáng)度。部分激動(dòng)劑 如：鎮(zhèn)痛新屬阿片受體部分激動(dòng)劑， 鎮(zhèn)痛作用弱， 但成癮性小。多巴胺部分激動(dòng)劑：抗精神病治療的進(jìn)步？阿立哌唑：在治療精神分裂癥方面具有與經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥相似的療效，第一代藥物的EPS和

12、泌乳素血癥的副作用、第二代藥物的體重增加和代謝紊亂的副作用輕，從而提高了依從性。45 B 拮抗作用拮抗劑：能阻斷受體的活性的配體。 具有親和力，但沒有內(nèi)在活性。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與激動(dòng)藥并用時(shí)，能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，降低親和力，而不降低內(nèi)在活性，可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，但最大效能不變。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與受體結(jié)合的非常牢固，分解的 很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使配體與結(jié)合的受體數(shù)量減少。與激動(dòng)藥并用時(shí)，可使親和力與內(nèi)在活性均降低，不僅使激動(dòng)藥的量效曲線右移，而且也降低其最大效能。46競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能與激動(dòng)劑互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆的。 PA2: 加入一定劑量的拮抗劑使加倍劑量的激動(dòng)劑達(dá)

13、到原有激動(dòng)劑的反應(yīng)的水平，此時(shí)拮抗劑濃度的負(fù)對(duì)數(shù)為PA2。 PA2: 表示拮抗劑與受體的親和力。Log CE 47E %非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與受體 結(jié)合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使配體與結(jié)合的受體數(shù)量減少。 PD2：-log KD= log 1/KD KD: 藥物與受體復(fù)合物的解離常數(shù)。 PD2：與藥物的親和力的大小成正比。Log C48E 50 pD2pD2：親和力指數(shù)pD2 = -log KD，與親和力成正比ABC493 受體后機(jī)制作用于離子通道影響第二信使:G蛋白、cAMP、cGMP 、 鈣離子、肌醇磷脂對(duì)DNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)，影響蛋白質(zhì)的合成影響激酶，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)磷酸化 504 受體的

14、調(diào)節(jié) 受體數(shù)量、親和力及效應(yīng)力受到各種因素的影響。調(diào)節(jié)方式：脫敏和增敏。向上調(diào)節(jié)： 普奈洛爾-反跳現(xiàn)象向下調(diào)節(jié)51Chapter 4影響藥物效應(yīng)的因素及合理用藥52一、 機(jī)體方面的因素 年齡 性別 精神因素 病理狀態(tài) 遺傳因素 晝夜節(jié)律 53二、藥物方面的因素 1、藥物的理化性質(zhì)和劑型 2、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)54 3、藥物的成癮性和耐受性 耐受性 （tolerance）：連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減。增加劑量可保持藥效不變。 快速耐受性 （tachyphylaxis）：藥物在短時(shí)間內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。 55 習(xí)慣性 （habituation） 連續(xù)用藥后病人對(duì)藥物產(chǎn)生精神上的依

15、賴。如果停藥病人會(huì)發(fā)生主觀不適感，但對(duì)機(jī)體不形成危害。 成癮性 （addiction） ： 用藥后會(huì)產(chǎn)生欣快感，一旦停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的生理機(jī)能的紊亂。這種生理的紊亂稱為戒斷現(xiàn)象 。（abstinence syndrome） 。56 依賴性 （dependence） 習(xí)慣性和成癮性的統(tǒng)稱。 耐藥性 （resistance） 指病原體及腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的耐藥性，又稱抗藥性。 藥源性疾病 由藥物引起的病理反應(yīng)所導(dǎo)致的疾病。 57 最佳治療方案的確定 1）藥物的劑量 劑量大小-血藥濃度-效應(yīng)強(qiáng)弱閾劑量或最小有效量： 藥物開始出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。 有效量或治療量： 比閾劑量大，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生明顯的效應(yīng)，但不引起毒性反應(yīng)的劑量。58 中毒量： 引起毒性反應(yīng)的劑量 。 最小中毒量：引起毒性反應(yīng)的最小劑量 。 致死量：比中毒量大、能引起死亡的劑量 。 極量：藥典中規(guī)定的，比治療量大， 但比最小中毒量小的劑量。59 2 藥物的相互作用 協(xié)同 （synergism）：兩種或兩種以上的藥物合用，由于藥效學(xué)的影響，使原有的效應(yīng)增強(qiáng)。 青霉素+丙磺舒；鎮(zhèn)靜催眠藥+飲酒； 抗凝血藥華發(fā)林+抗血小