抗惡性腫瘤常用藥物和基礎理論

1、抗惡性腫瘤常用藥物和基礎理論目的要求：掌握抗惡性腫瘤常用藥物。掌握其化療基礎理論。了解腫瘤概論。 教學重點和難點重點：抗惡性腫瘤藥物臨床應用。 難點：全章節(jié)。推薦書目：藥物治療學Mary Anne Koda-Kimble，譯者:王秀蘭，張淑文編 ，人民衛(wèi)生出版社The Emperor of All Maladies 悉達多穆克吉/Siddhartha Mukherjee。 第一節(jié)、概論腫瘤：機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個/些細胞在基因水平上失去對其生長的正常調控，導致其克隆性異常增生而形成的異常病變。 細胞生物學良性癌癥惡性腫瘤數字760萬13%70%30%USA：50萬 150萬

2、中國20%24%死因首位重慶：1.5% 肺癌 城市WHO流行病學煙草職業(yè)因素空氣污染環(huán)境污染飲食HP遺傳煙草病毒性肝炎酒精肝-肝硬化黃曲霉素轉基因食物肺癌胃癌肝癌NT惡性腫瘤M分期分級Gallup Poll Survey：58%最可怕疾病絕望事實？癌癥治療誤區(qū) 1.病急亂投醫(yī)復旦大學海歸女博士于娟，2010年罹患晚期乳腺癌，多次化療，2011年3月停止正規(guī)治療，和另外兩位病友一起轉投一位專治癌癥的“楊神醫(yī)”。在接受“楊神醫(yī)”的“饑餓療法”后1個多月，年僅32歲的于娟香消玉殞。 2.無可救藥可治愈的晚期癌： 治愈率 滋養(yǎng)葉細胞瘤 60%-90%兒童急淋白 75%成人急淋白 40%急粒白 15%何

3、杰金病 80%兒童非何杰金病 60%彌散性大細胞淋巴瘤 50%巴基特淋巴瘤 50%睪丸腫瘤 90% 3.想吃啥吃啥，想干啥干啥 營養(yǎng)機能治療時機癌癥“一個人的瘟疫”第二節(jié)、化學療法基礎理論腫瘤治療手段手術療法惡性腫瘤最有效療法放射療法常用的結合療法化學療法主要的全身系統(tǒng)療法局部治療措施清除或摧毀病灶（一）化療發(fā)展史：1943.氮芥1948.MTX1950s.5-FU、CTX 1971國家癌癥法1970s.順鉑、阿霉素（手術，化療理念）1990s.紫杉醇、拓補異構酶抑制劑現在.生物、免疫、基因治療（二）化療基本理論1.細胞殺傷假說1964年，skipper提出不論體內癌細胞數多少，一定量的藥物是

4、按一級動力學（固定的百分比）殺死腫瘤細胞，因此較大的腫瘤在治療后留下更多的殘留癌細胞，復發(fā)機會更多。2.后期強化治療理論1977年，Norton,Simon提出腫瘤生長呈S形曲線，以腫瘤最大體積的37%（約1/3）時生長最快（轉折點），腫瘤最小或最大體積時生長速度都慢，故腫瘤對化療的敏感性：轉折點 腫瘤較小時 腫瘤較大時 敏感，但細胞總數小 晚期，增殖細胞比例低結論：后期化療應增加劑量，不論腫瘤大或小。 （三）治療難點1.毒性理想抗惡性腫瘤藥物：選擇性殺滅腫瘤細胞作用選擇性取決于細胞增殖狀態(tài)腫瘤細胞不一定比正常細胞增殖快，對化療引起的損傷不能修復 近期毒性共有毒性骨髓抑制白細胞減少血小板減少消

5、化道反應、脫發(fā)特有毒性心、肝、肺、腎。遠期毒性第二原發(fā)惡性腫瘤、不育、致畸虎眼萬年青皂甙上個世紀末，日本，虎眼萬年青OSW-1，具有廣譜抗腫瘤活性，為紫杉醇的10-100倍，且對正常細胞無毒副作用。國內大量實驗，對各種癌癥均有很好療效，萬年青復方膠囊制劑。可能成為抗惡性腫瘤藥物研究帶來新的方向。 CCTV9成分：虎眼萬年青、半支蓮、虎杖、郁金、白花蛇舌草、人參、丹參、黃芪、全蝎、蜈蚣。2010年，一篇協(xié)和的碩士論文用長達兩年之久的覆蓋藥化、藥理、藥分各種領域的研究結果表示，從我國先進工藝提取出的虎眼萬年青的14種化合物中未見任何一種成分有抗腫瘤活性。癌癥沒有“神奇藥丸” 2.耐藥性基因突變藥物

6、聚集濃度P-糖蛋白其他3.細胞周期（四）常用抗惡性腫瘤藥物作用靶點腫瘤細胞三大群體分裂增殖的細胞：大部分藥物作用對象處于G0期的細胞：復發(fā)根源無分裂增殖能力的細胞：無害無限增殖；侵襲性；轉移。惡性腫瘤細胞特點增殖細胞群：按指數進行分裂增殖的細胞群。生長比率growth fraction：GF，處于按指數進行分裂增殖的細胞，占腫瘤全部細胞群中的比率。GF值越大，對藥物的反應越敏感。一般早期腫瘤GF值大。DNA合成后期有絲分裂期并非獨立存在，之后重新進入細胞周期DNA 合成期DNA合成前期根據各期腫瘤細胞對藥物的敏感性不同，將抗腫瘤藥物分為兩大類：周期非特異性藥物（cell cycle non-s

7、pecific drugs）周期特異性藥物（cell cycle specific drugs）（一）周期非特異性藥物是直接破壞DNA結構以及影響其復制或轉錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各時相的細胞，甚至包括G0期細胞。作用往往較強，能迅速殺死腫瘤細胞劑量反應曲線接近直線,在機體能耐受的毒性限度內，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。（劑量依賴性）（二）周期特異性藥物僅對增殖周期中的某些時相敏感，對G0期細胞不敏感的藥物。此類藥物對腫瘤細胞的作用往往較弱，需要一定時間才能發(fā)揮其殺傷作用。（時間依賴性）劑量反應曲線是一條漸進線,即在小劑量時類似于直線，達到一定

8、劑量時則效應不再增加。 第三節(jié)、常用藥物一、干擾核酸代謝的藥物：S期抗葉酸類：甲氨喋呤；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲； DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷；（一）甲氨蝶呤（methotrexate, MTX） 1.藥理作用：細胞周期主要作用于S期。亦可抑制RNA和蛋白質的合成，延緩G1-S期，將細胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關，可據其監(jiān)測毒性2.臨床應用：適應癥：兒童急性白血病，絨毛膜上皮癌鞘內注射：腦膜白血病的預防和緩解小劑量：嚴重牛皮癬和頑固性類風濕性關節(jié)炎救援劑：甲酰四氫葉酸。用法：大劑量MTX+甲酰四氫葉酸

9、。3. 不良反應：主要：消化道反應，骨髓抑制大劑量注射：神經系統(tǒng)損害大劑量長期用藥：肝、腎損害4.相互作用乙醇-肝臟毒性抗凝藥-慎用尿酸見氟尿嘧啶。5.注意事項：靜滴不宜超過6小時。（時間依賴性）（二）5-氟尿嘧啶（5-FU）1.藥理作用：S期特異性抗嘧啶藥。抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，影響DNA合成，造成細胞死亡；5-FU在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質合成，對其它各期細胞也有抑制作用。2.臨床應用廣譜抗腫瘤，尤其是消化道癌癥和乳腺癌療效較好。3.不良反應：主要：胃腸道反應。特殊不良反應：血性腹瀉。4.相互作用：乙醇、NSAID-消化道出血。甲氨蝶呤合用：先用本品

10、或合用拮抗； 先用MTX，46h后使用5-FU協(xié)同。 （三）6-巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 1.藥理作用抗嘌呤藥，對S期有效。在體內在次黃嘌呤鳥苷酸轉移酶作用下轉變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。2.臨床應用主要用于急性淋巴細胞白血病的維持治療。3.不良反應常見：胃腸道反應（大劑量），骨髓抑制。特殊不良反應：肝毒性。（四）羥基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, HU） 1.藥理作用抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。選擇性地作用于S期細胞。2.臨床應用對慢性粒細

11、胞白血病有顯著療效，對馬利蘭（白消安）耐藥的仍有效。對轉移性黑色素瘤也有暫時緩解作用。常作為同步化療藥物以提高腫瘤對化療或放療的敏感性。（細胞殺傷學說） 3.不良反應明顯的骨髓抑制。輕度胃腸道反應?？芍禄?，孕婦忌用。腎功能不良者慎用。4.相互作用血尿酸濃度與烷化劑和放射線無交叉耐藥性與5-FU合用減少其藥效（減少其活性代謝物轉化）與巴比妥類、安定類、麻醉藥合用，加重中樞抑制的作用。（易透過血腦屏障）（五）阿糖胞苷（cytarabine, AraC） 1.藥理作用典型S期特異藥物，還可延緩G1期細胞進入S期。抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成；或摻入DNA中，干擾復制；還可摻入RNA中，干擾其功

12、能。2.臨床應用治療（成人和兒童）非淋巴細胞性急性白血病。對實體瘤單獨應用療效不滿意。3.不良反應：嚴重的骨髓抑制、胃腸道反應，兒童更能耐受。二、直接影響和破壞DNA結構和功能的藥物烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；白消安；鉑類制劑抗生素類：絲裂霉素；博來霉素；喜樹堿類（一）烷化劑氮芥1.藥理作用選擇性低，刺激性強，必須靜脈注射。作用迅速而且短暫，但骨髓抑制毒性持續(xù)時間長2.臨床應用惡性淋巴瘤，尤其是霍奇金病的治療。 環(huán)磷酰胺1.藥理作用體外無活性，體內分解出磷酰胺氮芥起到殺傷作用。2.臨床應用廣譜抗瘤藥物，對惡性淋巴瘤療效顯著。廣泛用于各種實體瘤。常用為免疫抑制劑治療某些自身免疫性疾病。 3.不良反應

13、毒性最小的烷化劑（兩條途徑）。胃腸道反應較輕，大劑量多見。骨髓抑制：白細胞明顯，血小板影響小。特征不良反應：出血性膀胱炎。4.藥物相互作用：血清尿酸水平抗痛風藥需加量與大劑量巴比妥或皮質激素同用時會增加急性毒性。 白消安/馬利蘭（busulfan）1.臨床應用：對慢性粒細胞白血病療效顯著（緩解率80%90%）2.不良反應：胃腸道反應少，骨髓抑制。？之前我們提到的哪種藥物可用于馬利蘭無效的慢性粒細胞白血?。磕欠N藥物可作為什么藥物提高腫瘤對放化療的敏感性？為什么？（二）鉑類制劑順鉑（順氯氨鉑，cisplatin, DDP）1.藥理作用與DNA雙鏈上的堿基形成交叉聯結，抑制DNA功能。為周期非特異性

14、藥物。2.臨床應用與BLM及長春堿聯合化療，可以根治精原細胞性睪丸癌。3.不良反應：主要不良反應有腎毒性，胃腸道反應（接近100%）。還能致聽力減退及神經癥狀。 4.藥物相互作用可導致博來霉素毒性反應（腎功能損害）。順鉑與哪幾種藥物合用可以根治睪丸腫瘤？最常見的不良反應是什么？為什么合用會導致某些抗惡性腫瘤藥物的毒性反應？（三）抗腫瘤抗生素 博來霉素（平陽霉素，bleomycin, BLM）1藥理作用能與銅或鐵離子絡合，使氧分子轉成氧自由基，從而使DNA單鏈斷裂 ，阻止DNA復制，干擾細胞分裂繁殖。屬周期非特異性藥物，作用于G2及M期，并延緩S/G2。 2.臨床應用主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、

15、口腔、食管、陰莖、外陰、宮頸等）。與順鉑及長春堿合用治療睪丸癌，可達根治效果。也用于淋巴瘤的聯合治療。3.不良反應骨髓抑制和胃腸道均不嚴重；長期大劑量可致嚴重的肺纖維化，停藥可緩解。 三、阻止RNA合成的藥物阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, ADM） 柔紅霉素（daunorubicim，DRN）1.藥理作用：屬周期非特異性藥物。但S期更敏感。2.臨床應用ADM臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯合化療。DRN主要用于治療急性淋巴細胞性白血病或急性粒細胞性白血病，誘導白血病緩解。3.不良反應特殊不良反應：心臟毒性。保護劑：右雷佐生（自由基理論）四、影響微管蛋

16、白質合成的藥物長春堿類紫杉醇類（一）長春堿類長春堿（vinblastin,VLB）長春新堿（vincristin,VCR） 可使細胞有絲分裂停止于中期。VLB較VCR強，但后者的作用不可逆。作用機制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結合，使其變性，從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。是作用于M期的周期特異性藥物。 臨床應用VLB主要用于急性白血病、霍奇金病及絨毛膜上皮癌。VCR對小兒急性淋巴細胞白血病療效較好，起效較快，常與強的松/潑尼松合用作誘導緩解藥。對淋巴瘤類也有效，并常與其他類型抗癌藥合用于多種癌瘤的治療。 不良反應：VLB骨髓抑制、白細胞及血小板減少，癥狀較輕。特有不良反應：外周神經癥狀。VLB靜脈注射因刺激導致血栓性靜脈炎（反復用藥出現）。滴至血管外可導致局部組織壞死不能肌肉、皮下、鞘內注射。VCR毒性較VLB輕。主要不良反應為外周神經癥狀。 藥物相互作用：與鉑劑合用：腦神經障礙與MTX合用：阻止MTX從細胞滲出，提高細胞內濃度。注意事項：兒童耐受性好于成人。？剛剛我們所說的哪種藥物可與潑尼松合用作為癌癥誘導緩解藥？ （二）紫杉醇類臨床應用：獨特的微管活性抑制功能，對乳腺癌和卵巢癌有獨特療效，尤可與其他藥物合用于對順鉑治療無反應的。不良