藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作和優(yōu)化技術(shù)

1、藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作和優(yōu)化技術(shù)第一節(jié) 藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作藥物制劑工作程序： 通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究或從文獻(xiàn)資料中得到所需科學(xué)情報(bào)資料：測(cè)定和評(píng)價(jià)藥物的物理性狀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系數(shù)、物理化學(xué)穩(wěn)定性等。 測(cè)定藥物與各種有關(guān)輔料之間可能發(fā)生的相互作用和配伍變化。獲得較高的生物利用度和最佳藥效。 選擇最佳劑型、工藝和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。 制備有效、安全和穩(wěn)定的藥物制劑注意：處方設(shè)計(jì)前工作要有一定的靈活性文獻(xiàn)檢索（迅速、準(zhǔn)確、完整）2.1 檢索工具及其分類：2.1.1 檢索工具：是指用于報(bào)道、存貯和查找文獻(xiàn)線索的工具。2.1.2 分類：手工檢索：書卡式，卡片式檢索手段 機(jī)器檢索

2、：機(jī)電、光電和計(jì)算機(jī)檢索（具有存貯量大、檢索速度快、效率高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)） 書卡式卡片式縮微式出版形式 磁帶磁盤光盤目錄 索引著錄形式文摘 70年代聯(lián)機(jī)檢索80年代光盤檢索90年代網(wǎng)絡(luò)信息檢索（更是方便、簡(jiǎn)捷、經(jīng)濟(jì)）2.2 光盤檢索2.2.1 IPA光盤檢索： IPA（International Pharmaceutical Abstracts）是由 ASHP（美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)）1970年推出的藥學(xué)專業(yè)核心期刊，收錄了世界750多種雜志的文獻(xiàn)，在藥理學(xué)、藥物評(píng)價(jià)和藥劑學(xué)等方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。2.2.2 Drugs Pharmacology光盤數(shù)據(jù)庫(kù)：（DP）是荷蘭愛(ài)爾塞維爾科學(xué)出版社建立的EM

3、BASE系統(tǒng)中的藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄了荷蘭醫(yī)學(xué)文摘以及其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中有關(guān)藥物和藥理方面的文摘151.5萬(wàn)條，每季度更新約3萬(wàn)條記錄以反映新進(jìn)展。內(nèi)容涉及：藥物及潛在藥物的作用和用途，以及藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，如副作用和不良反應(yīng)等各方面內(nèi)容。2.2.3 Medline光盤數(shù)據(jù)庫(kù)：是美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館建立的MEDLARS系統(tǒng)中最大和使用頻率最高的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，收錄了1966年以來(lái)世界上70個(gè)國(guó)家和地區(qū)已出版的生物醫(yī)學(xué)及其相關(guān)學(xué)科期刊約4000種。內(nèi)容涉及：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、環(huán)境醫(yī)學(xué)、職業(yè)病學(xué)、營(yíng)養(yǎng)衛(wèi)生學(xué)、病理學(xué)、解剖學(xué)、生理學(xué)、微生物學(xué)和寄生蟲(chóng)學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)、衛(wèi)生

4、教育和衛(wèi)生服務(wù)管理、精神病學(xué)和心理學(xué)、獸醫(yī)學(xué)、牙醫(yī)學(xué)、護(hù)理學(xué)等各學(xué)科內(nèi)容。2.2.4 中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)：（CBMdisc）是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所研制的綜合性醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。收錄了1983年以來(lái)中文科技資料目錄（醫(yī)藥衛(wèi)生）收錄的900多種中國(guó)期刊，以及匯編、會(huì)議論文的文獻(xiàn)題錄，總計(jì)96萬(wàn)多條，內(nèi)容涉及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、中醫(yī)學(xué)及中藥學(xué)等生物醫(yī)學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域。2.2.5 中國(guó)科技期刊光盤數(shù)據(jù)庫(kù)：是1989年由中國(guó)科學(xué)情報(bào)所重慶分所建立，收錄5000余種期刊，其中醫(yī)藥期刊800余種，1994年對(duì)核心期刊做了文摘題錄。2.3 網(wǎng)絡(luò)檢索2.3.1 RxlistThe In

5、ternet Drug Index（ HYPERLINK http:/www.R http:/www.R ）： Rxlist Internet網(wǎng)上一項(xiàng)免費(fèi)的服務(wù)。它收錄了美國(guó)4000多種新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品。該藥物數(shù)據(jù)庫(kù)包括藥物的商品名稱、普通名稱和類目等信息。 1）藥物數(shù)據(jù)檢索 Keyword Search（關(guān)鍵詞檢索）：?jiǎn)螕鬕eyword Search，進(jìn)入關(guān)鍵詞檢索界面檢索時(shí)，在Search for框中填入所需查找的藥名，單擊Search框，即可獲得所查藥的商品名、普通藥物名稱、適應(yīng)證、副作用和使用方法等信息。 RXlistID（特征編號(hào)檢索）：在主頁(yè)上單擊RXlistID，進(jìn)入

6、特征編號(hào)檢索界面。鍵入片劑或膠囊的編號(hào)，單擊 Click to Identify Imprint Code框，即得出檢索結(jié)果。2）The Top 200（美國(guó)排名前 200名的藥）暫分為97年和96、95年兩個(gè)文檔。2.3.2 Pharmacokinetics，Pharmacodynamics，and Biopharmaceatics homepage（藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、生物藥劑學(xué)主頁(yè)）（ gkrishnaPKph. html ） 該網(wǎng)址提供有關(guān)這些學(xué)科的網(wǎng)上資源、醫(yī)藥公司等方面的信息?，F(xiàn)選幾項(xiàng)介紹如下： l）Drug Metabolism（藥物代謝）：列出 Cytochrome P450s

7、各亞型、及其相對(duì)應(yīng)的底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑。 2）PK/PD Resources（藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)資源）：提供PK、PD其他網(wǎng)上資源的相關(guān)鏈接。 3）PK Equations（藥動(dòng)學(xué)公式）：?jiǎn)螕鬚K Equations進(jìn)入PK Solutions 2.0頁(yè)面，它提供了藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的非房式模型的分析手段。Virtual Library Pharmacy（虛擬藥學(xué)圖書館）（ HYPERLINK http:/www.P http:/www.P ） 1) DrugDB（藥物數(shù)據(jù)庫(kù)）：該庫(kù)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中不斷加入新的和正在研制中的藥物，以每月23次的速度不斷更新。 單擊Databases on the WWW，進(jìn)

8、入藥學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)頁(yè)面。 單擊Pharmaceutical Information AssociatesPharmaInfoNet，進(jìn)入PharmaInfoNet主頁(yè)面。 單擊Drug Information下的DrugDB，進(jìn)入藥物數(shù)據(jù)庫(kù)。 該數(shù)據(jù)庫(kù)分普通藥物名稱數(shù)據(jù)庫(kù)和商品名稱數(shù)據(jù)庫(kù)兩部分，按首字母索引，從每個(gè)入口均可得到如下信息：Generic Name；Trade Name；Manufacturer；Therapeutic Class；Indication（s）；Links to articles and archives on PharmaInfoNet。 2）Journals（期刊）：

9、Virtual Library提供了近 50種藥學(xué)電子期刊。具有出版速度快，可進(jìn)行檢索查詢及建立多種連接的優(yōu)點(diǎn)。它還提供出版社的各類信息，用戶還可直接向編輯部投稿；部分雜志提供原文及參考文獻(xiàn)，并可鏈接至各篇參考文獻(xiàn)，直接獲取信息。 單擊Virtual LibraryPharmacy主頁(yè)中的Journals and Books項(xiàng)，進(jìn)入藥學(xué)期刊書籍頁(yè)面。 單擊Journal of Pharmacy and Pharmacology進(jìn)入該出版社主頁(yè)面。 單擊紅封面的1998期。 單擊頁(yè)面中左下框的 MarchRational Drug Design，在右下框中即出現(xiàn)其內(nèi)容。單擊第一篇文獻(xiàn)Ration

10、al drug Design，即出現(xiàn)該文章及參考文獻(xiàn)、還可繼續(xù)鏈接至參考文獻(xiàn)。2.3.4 期刊網(wǎng)： HYPERLINK 2.3.5 萬(wàn)方數(shù)據(jù)期刊網(wǎng)： HYPERLINK /periodical /periodical 2.3.6 超星數(shù)字圖書館： HYPERLINK 3 分析方法研究建立一個(gè)簡(jiǎn)單、靈敏、專屬性強(qiáng)的分析方法，用得較多的方法有紫外光譜法、熒光分析法和高效液相色譜法、薄層色譜法。3.1 UV光譜法 如果藥物分子結(jié)構(gòu)中含有雙鍵，一定有紫外吸收?？芍苽淙芤?，于190390nm波長(zhǎng)范圍進(jìn)行掃描，得光譜圖。一般可用甲醇作溶劑，甲醇在UV區(qū)透明，同時(shí)能溶解大多數(shù)極性和非極性藥物，而且由于甲醇無(wú)

11、水，還可阻止藥物的水解。3.2 熒光分析法靈敏度比紫外法高。芳香族及具有芳香結(jié)構(gòu)的化合物，因有共軛體系容易吸收光能，在紫外光照射下大多能發(fā)生熒光，都可采用熒光法作初步鑒別及含量測(cè)定。3.3 高效液相色譜法低沸點(diǎn)、高沸點(diǎn)的、各種極性的、對(duì)熱穩(wěn)定與不穩(wěn)定的、分子量大小不同的有機(jī)化合物都可用高效液相色譜法（HPLC）測(cè)定，操作又較簡(jiǎn)便，對(duì)ng水平以上的絕大多數(shù)有機(jī)物都能達(dá)到分離檢測(cè)目的，HPLC法已作為首選的專屬性的及準(zhǔn)確的定量方法。3.4 薄層色譜法應(yīng)用最廣的方法之一，具有操作簡(jiǎn)便、儀器簡(jiǎn)單、分離速度快、分離能力強(qiáng)、靈敏度高、顯色方便等優(yōu)點(diǎn)，適用于微量樣品的分離鑒定，特別適用于藥物降解產(chǎn)物的分離鑒

12、定。4 處方前工作中的藥物理化性質(zhì)的測(cè)定對(duì)新藥的理化性質(zhì)研究主要包括pKa、溶解度、熔點(diǎn)、多晶理、分配系數(shù)、表面特性以及吸濕性等的測(cè)定。4.1 溶解度和pKa解離常數(shù)對(duì)藥物的溶解特性和吸收特性很重要，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物是有機(jī)的弱酸和弱堿，其在不同pH值介質(zhì)中的溶解度不同，藥物溶解后存在的形式也不同，即主要以解離型或非解離型存在，對(duì)藥物的吸收可能會(huì)有很大影響。一般，解離型藥物不能很好地通過(guò)生物膜被吸收，而非解離型的藥物往往可有效地通過(guò)類脂性的生物膜。4.2 分配系數(shù)Hansch等發(fā)現(xiàn)巴比妥同系列化合物的相對(duì)催眠活性與其辛醇水的分配系數(shù)密切相關(guān)。4.2.1 概念： 分配系數(shù)（Partition coe

13、fficient，P）代表藥物分配在油相與水相中的比例。4.2.2 測(cè)定分配系數(shù)的用處：預(yù)測(cè)同系列藥物的體內(nèi)吸收有助于藥物從樣品中特別是生物樣品（血、尿）中的提取。有助于選擇HPLC的色譜柱、TLC薄層板和流動(dòng)相等。4.2.3 測(cè)定分配系數(shù)的方法：是用V2ml有機(jī)溶劑提取V1ml的藥物飽和水溶液，測(cè)得平衡時(shí)V2中的濃度為C2，水相中的剩余藥量，則分配系數(shù)可用下式求得： 如果藥物在二相中都是以單體存在，則分配系數(shù)變成藥物在二相中的溶解度之比，只要測(cè)定二個(gè)溶劑中藥物的溶解度即可求得分配系數(shù)。4.2.4 測(cè)定油水分配系數(shù)可用的有機(jī)溶劑（表22）：n辛醇用得最多。其主要原因是由于極性和溶解性好。4.3

14、 熔點(diǎn)和多晶型4.3.1 多晶型（polymorphism）：藥物常存在有一種以上的晶型，稱為多晶型。1. 化學(xué)成分相同，晶格結(jié)構(gòu)不同，某些物理性質(zhì)，如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速度等不同。2. 如一個(gè)化合物具有多晶型，其中只有一種晶型是穩(wěn)定的，其它的晶型都不太穩(wěn)定，為亞穩(wěn)型或不穩(wěn)定型，它們最終都會(huì)轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定型，這種轉(zhuǎn)變可能需要幾分鐘到幾年的時(shí)間。亞穩(wěn)型實(shí)際上可以說(shuō)是藥物存在的一種高能狀態(tài)，通常熔點(diǎn)低，溶解度大，溶出速度亦大，因此，。藥物的晶型往往可以決定其吸收速度和臨床藥效。其制劑學(xué)重要性取決于轉(zhuǎn)變到穩(wěn)定型的快慢及轉(zhuǎn)變后的物理性質(zhì)。如無(wú)定形的新生霉素吸收很好，但是它在混懸液中會(huì)轉(zhuǎn)變成吸收很差的

15、晶型，說(shuō)明，如果忽視多晶型現(xiàn)象可能引起麻煩。因此，處方前工作要研究藥物是否存在多晶型，包括存在多少種晶型，亞穩(wěn)型的穩(wěn)定性如何，能否穩(wěn)定，有否無(wú)定型存在，每一種晶型的溶解度等。研究多晶型藥物最廣泛使用的方法有：1溶出速度法： 亞穩(wěn)態(tài)晶型具有較快的溶出速度，因此可以檢測(cè)出來(lái)。2.X射線衍射法：由于每一種晶型代表不同的晶格排列，因此，可以從X射線譜觀察到不同晶型的差異。3. 紅外分析法： 不同的晶格排列將影響分子中鍵的能量而改變紅外光譜。4. 差示掃描量熱法和差示熱分析法： 從一種多晶型物轉(zhuǎn)變到另一種多晶型物涉及到能量的改變，因此，能用這些量熱儀器檢測(cè)出來(lái)。5. 熱臺(tái)顯微鏡： 當(dāng)加熱到相轉(zhuǎn)變點(diǎn)時(shí)，晶

16、體出現(xiàn)雙折射現(xiàn)象和（或）外表的變化。當(dāng)發(fā)現(xiàn)一個(gè)藥物有幾種多晶型物存在時(shí)，必需仔細(xì)研究生成每一種晶型的條件。這樣，批與批之間都能保持一定的結(jié)晶條件，以保證原料藥物具有均勻一致的晶型。重結(jié)晶用溶劑、結(jié)晶速率或其它因素的改變可能導(dǎo)致一種晶型占優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象（圖26）。這時(shí)，可采用X射線衍射法與紅外線光譜法有效地研究由于結(jié)晶條件的改變而生成的多晶型物。（l）在混懸液中與霜?jiǎng)┲薪Y(jié)晶的生成，使產(chǎn)品的均勻度、外觀和（或）生物利用度降低。例如，制備注射用醋酸可的松混懸劑，如果用錯(cuò)了多晶型物，就會(huì)結(jié)塊。（2）不易溶解的多晶型物從液體劑型中沉淀出來(lái)。（3）由于不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，例如植入大白鼠體內(nèi)的穩(wěn)

17、定態(tài)氟氫潑尼松植入劑比亞穩(wěn)態(tài)的吸收率低。（4）由于研磨或濕法制粒而引起的晶型轉(zhuǎn)變，使劑型的物理性質(zhì)與生物學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化。（5）化學(xué)穩(wěn)定性差，例如，無(wú)定形青霉素G的穩(wěn)定性比其結(jié)晶性鹽低。4.4 吸濕性能從周圍環(huán)境空氣中吸收水分的藥物具有吸濕性（hygroscoPicity），一般，吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對(duì)濕度（RH）的大小。隨著天氣和溫度的不同，周圍環(huán)境中的RH可有很大變化，從而可能導(dǎo)致露置于空氣中的藥物和輔料的含水量始終不斷地在變化。絕大多數(shù)吸濕性藥物，在RH 3045（室溫）時(shí)與周圍大氣中的水分達(dá)平衡狀態(tài)，在此條件下貯存的物質(zhì)最穩(wěn)定，其水分含量不變，因此，藥物最好置于RH 50以下的條件

18、。泡騰制劑對(duì)水分特別敏感，應(yīng)在RH低于40的條件下制備和貯存。對(duì)于制劑產(chǎn)品，如片劑、膠囊劑，既要求其具有親水性，以有利于潤(rùn)濕、崩解和溶解，對(duì)其吸濕性又有一定限制，以保證制劑在各種氣候條件下的穩(wěn)定性。此外，采用合適的包裝也可在一定程度上防止水分的影響。因此，處方前對(duì)藥物和各種輔料吸濕性的研究，可以為優(yōu)良、穩(wěn)定的處方設(shè)計(jì)和輔料的選擇提供依據(jù)。不同藥物和輔料具有不同程度的吸濕性。常用稀釋劑中，除了微晶纖維素（MCC）稍有吸濕性外，磷酸鈣、乳糖等都不吸濕。片劑崩解劑如淀粉、羧甲基淀粉鈉和水溶性粘合劑如HPMC、PVP都具有一定的吸濕性，但由于它們各自所具有的促進(jìn)顆粒分散和藥物溶出的作用，且一般在片劑中

19、用量很小（25），對(duì)片劑質(zhì)量影響不大，因此仍用作片劑的輔料。對(duì)于膠囊制劑，由于囊殼具有吸濕性，情況比片劑復(fù)雜，文獻(xiàn)報(bào)道硬膠囊殼在RH為100時(shí)，吸水37 5；RH為80時(shí)，吸水20；RH為45時(shí)，吸水10。濕度大時(shí)，囊殼易變軟，而空氣干燥時(shí)，囊殼會(huì)變脆。對(duì)于膠囊劑，使內(nèi)容物處方組成的吸濕性和膠殼的吸濕性相接近很重要，囊殼和其內(nèi)容物的相對(duì)吸濕性決定了水分轉(zhuǎn)移的方向，如內(nèi)容物吸濕性大，則容易吸收囊殼中的水分增加藥物的水解不穩(wěn)定性，同時(shí)使囊殼變脆，反之則囊殼吸收內(nèi)容物的水分而變軟等等。在外界RH高時(shí)，囊殼對(duì)具有吸濕性的內(nèi)容物也無(wú)保護(hù)作用，在24C、RH為100時(shí)，水分通過(guò)明膠囊殼擴(kuò)散的時(shí)滯只有4小時(shí)

20、。由于制劑的吸濕性近似于其所含成分吸濕性之和，所以，了解處方組成中每一成分的吸濕性，可以預(yù)測(cè)制劑的吸濕行為。理想的情況應(yīng)該是處方的吸濕行為和囊殼一致。由于制劑輔料的選擇很有限，因此，藥物的吸濕性往往決定不同RH時(shí)，制劑的水份含量?？蓪⑺幬镏糜谝阎鄬?duì)濕度的環(huán)境中（貯于具有飽和鹽溶液的干燥器中）進(jìn)行吸濕性實(shí)驗(yàn)。不同的飽和鹽溶液具有一定的相對(duì)濕度，以一定的時(shí)間間隔稱重，測(cè)定吸水量（增重）。4.5 粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)主要包括粒子形狀、大小、粒度分布、粉體密度、附著性、流動(dòng)性、潤(rùn)濕性和吸濕性等。無(wú)疑，它們對(duì)藥物制劑的處方設(shè)計(jì)、制劑工藝和制劑特性產(chǎn)生極大的影響。如流動(dòng)性、含量、均勻度、穩(wěn)定性、顏

21、色、味道、溶出速度和吸收速度等無(wú)不受藥物粉體學(xué)性質(zhì)的影響。即使是用于固體制劑的輔料如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等也需要測(cè)知它們的粒度及其大小分布，因?yàn)檩o料與藥物之間的配伍可能與它們的表面接觸程度有關(guān)。 新藥開(kāi)發(fā)研究時(shí)，對(duì)于新合成藥物的結(jié)晶粒度大小和形狀變化應(yīng)有記錄，包括顯微觀測(cè)圖，以便在制劑處方設(shè)計(jì)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中出現(xiàn)制劑的性質(zhì)前后不一致時(shí)，這些記錄可能有助于解決問(wèn)題。 5 穩(wěn)定性研究 處方設(shè)計(jì)前工作的一個(gè)重要內(nèi)容是對(duì)新藥的物理化學(xué)穩(wěn)定性和影響藥物穩(wěn)定性的因素進(jìn)行測(cè)定。熱、光、氧氣、水分、pH及輔料等對(duì)藥物的穩(wěn)定性都可能產(chǎn)生重大影響。任何一個(gè)藥物制劑產(chǎn)品都應(yīng)至少達(dá)到2年的有效期，在所要求的貯藏條件

22、下，藥物含量或效價(jià)都應(yīng)保持在標(biāo)準(zhǔn)要求的限度以上。通過(guò)對(duì)藥物本身穩(wěn)定性的研究，可對(duì)處方組成、制劑工藝、輔料和穩(wěn)定性附加劑的選用和合適的包裝設(shè)計(jì)起重要指導(dǎo)作用，這樣才能保證研制出優(yōu)質(zhì)的制劑產(chǎn)品，才能保證臨床用藥的安全性、有效性。 大多數(shù)藥物屬于下列四種類型之一：在大多數(shù)條件下都是穩(wěn)定的；如處理正確是穩(wěn)定的；即使作特殊處理也表現(xiàn)出中等程度的不穩(wěn)定性；很不穩(wěn)定?？梢愿鶕?jù)不同的穩(wěn)定性，采取不同措施解決。6 藥物配伍研究 藥物與輔料相互作用的配伍研究有助于處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇合適的輔料，使藥物具有恒定的釋放速率和生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性。 （一）固體制劑的配伍研究 （二）液體制劑藥配伍研究1. pH反應(yīng)速度圖

23、對(duì)液體進(jìn)行配伍研究最重要的是建立 pH反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時(shí)，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。 對(duì)藥物溶液和混懸液，應(yīng)研究其在酸性、堿性、高氧、高氮環(huán)境以及加入螫合劑和穩(wěn)定劑時(shí)，不同溫度條件下的穩(wěn)定性。 2液體制劑對(duì)注射劑的配伍，一般是將藥物置于含有附加劑的溶液中進(jìn)行研究，通常是含重金屬（同時(shí)含有或不含螫合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，目的是了解藥物和輔料對(duì)氧化、暴光和接觸重金屬時(shí)的穩(wěn)定性，為注射劑處方的初步設(shè)計(jì)提供依據(jù)。對(duì)口服液體制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。通過(guò)這類研究可測(cè)得溶液中主藥降解反應(yīng)的活化能，作出藥物降解反應(yīng)的

24、阿累尼烏斯圖。7 藥物的生物藥劑學(xué)特征與處方前工作生物藥劑學(xué)主要研究藥物的理化性質(zhì)、劑型因素、用藥對(duì)象的生物因素與藥效之間的關(guān)系，探討制劑服用后，從釋藥、吸收進(jìn)入體內(nèi)、分布、代謝直至排出體外整個(gè)過(guò)程的規(guī)律，指導(dǎo)劑型的選擇和處方設(shè)計(jì)，確定合適的給藥方法和生產(chǎn)工藝，使藥物制劑不僅在體外有好的質(zhì)量，而且應(yīng)用于人體后安全、有效，因此處方設(shè)計(jì)前的工作包括了解、研究藥物的生物藥劑學(xué)特性，即它的吸收、分布、代謝、排泄的特性及其影響因素。（一）藥物的吸收、分布與消除（二）藥物的生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù) 生物利用度主要指制劑中藥物吸收的速度和程度。藥物制劑的劑型因素可大大地影響藥物的吸收，從而影響到藥效。同一

25、藥物、同一劑量、同一種劑型，藥效可完全不一樣。至70年代，藥物制劑存在有生物利用度的問(wèn)題已被普遍承認(rèn)，因此在新劑型、新制劑的設(shè)計(jì)過(guò)程中，都必須進(jìn)行生物利用度和體內(nèi)動(dòng)力學(xué)的研究，以保證用藥的安全性和有效性。 生物利用度的研究所涉及到的主要參數(shù)為吸收速度常數(shù)（ka）、達(dá)峰時(shí)間（Tm）、峰濃（Cm），血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC）和吸收百分?jǐn)?shù)。其中前面三個(gè)參數(shù)主要涉及吸收的速度，后面三個(gè)參數(shù)則表明吸收的程度。 了解和研究影響藥物生物利用度的主要因素，包括用藥對(duì)象的生理因素和藥物的劑型因素。生物因素主要包括種族、體重、性別、年齡、遺傳性差異以及生理、病理?xiàng)l件等，劑型因素則不僅是指注射劑、片劑、軟膏劑

26、等狹義的劑型概念，而是廣義地包括與劑型有關(guān)的藥物理化因素、輔料與附加劑等的性質(zhì)及用量、制劑的工藝過(guò)程、操作條件及貯存條件等。藥物的理化性質(zhì)包括粒徑、晶型、溶解度、溶出速度、化學(xué)穩(wěn)定性、藥物的配伍及相互作用等。 作為處方前工作，主要是涉及到藥物本身的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性和參數(shù)的測(cè)定，以便以后針對(duì)藥物本身體內(nèi)分布、消除特性，結(jié)合其物理化學(xué)性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的給藥途徑和劑型。 藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)特性可以大大地影響藥物的有效性，肝臟對(duì)藥物的代謝作用，可能使某些藥物因口服后在肝臟大量代謝而降低藥效甚至失效，許多生理因素如生物膜、體液的pH和酶都能使藥物降解而降低有效性，通過(guò)處方前的研究，獲得這方面的信息，可以采取

27、各種措施和設(shè)計(jì)合理的劑型加以克服。（三）藥物與制劑的溶出 固體藥物口服后，必須先溶解，才能被機(jī)體吸收，因此，片劑、膠囊劑等固體制劑服用后，制劑中的藥物只有在釋放、溶解轉(zhuǎn)入胃腸液中以后，才能吸收，產(chǎn)生藥效?？梢?jiàn)，固體制劑中藥物的吸收包括一系列過(guò)程，即首先崩解成小粒子，溶解，最后透過(guò)生物膜，吸收進(jìn)入血液循環(huán)。整個(gè)過(guò)程的速度取決于其中速度最慢的過(guò)程。除了緩釋、控釋制劑，一般固體制劑的崩解比溶出和吸收快得多。對(duì)于水溶性差的藥物，其溶出過(guò)程往往最慢，成為吸收過(guò)程中的限速過(guò)程，影響藥物的吸收。為此，研究、了解藥物的溶出特性是處方前工作的一個(gè)很重要的環(huán)節(jié)。1. 體外溶出試驗(yàn) 2. 半體內(nèi)試驗(yàn) 半體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)康?/p>

28、是進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，檢查一下生物吸收特性。通常是通過(guò)囊反轉(zhuǎn)技術(shù)進(jìn)行，將一段大鼠小腸反轉(zhuǎn)，囊內(nèi)填入不含藥物的生理鹽水，二端扎緊，然后放入含藥的緩沖液中，于37保溫，并恒定供氧氣。于一定時(shí)間間隔測(cè)定囊內(nèi)藥量。也可用另一方法，即先麻醉大鼠，然后在其回腸和十二指腸插管作取樣和加入液體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。 3. 體內(nèi)試驗(yàn)作為處方前工作，可在新藥報(bào)批臨床前研究階段用大鼠、狗或其他動(dòng)物進(jìn)行一些生物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，對(duì)一系列血藥濃度曲線進(jìn)行分析。如試驗(yàn)?zāi)骋凰幬锵嗤瑒┝康撵o脈注射劑（I），口服溶液（）和口服片劑（）得三條不同的血藥濃度時(shí)間曲線， 第二節(jié) 藥物制劑的優(yōu)化設(shè)計(jì) 一、概述 優(yōu)化技術(shù)對(duì)處方和工藝因素可以提供深入的了解

29、，并確定其最佳范圍。一般，先通過(guò)適當(dāng)預(yù)試驗(yàn)的方法選擇一定的輔料和制備工藝，然后采用優(yōu)化技術(shù)對(duì)處方和工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)。 設(shè)計(jì)一個(gè)處方，常常要求制劑的各種特性符合規(guī)定的控制限度，使制劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性、生物利用度、成本等都能達(dá)到最佳設(shè)計(jì)要求。描述制劑特性的參數(shù)為應(yīng)變量，如片劑硬度、崩解度、溶出度等，決定制劑特性的因素為自變量。藥學(xué)工作者的任務(wù)常常涉及到確定一個(gè)或幾個(gè)自變量，使產(chǎn)品符合每一個(gè)制劑特性的限制條件和要求。 一般，優(yōu)化技術(shù)的進(jìn)行是從制劑處方和工藝開(kāi)始，通過(guò)改變某些因素觀察制劑特性的變化，根據(jù)實(shí)際數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模式，然后，應(yīng)用建立的數(shù)學(xué)模式所獲得的制劑特性變化進(jìn)行優(yōu)化，獲得各因素的最佳水平。

30、采用優(yōu)化技術(shù)有如下的優(yōu)點(diǎn)： 1 省時(shí)，降低成本以達(dá)到產(chǎn)品設(shè)計(jì)的要求。 2 提高最佳或近似最佳產(chǎn)品設(shè)計(jì)的可靠性。 3 提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。 二、優(yōu)化參數(shù) 優(yōu)化參數(shù)一般有二種類型，即限制性和非限制性參數(shù)，例如，對(duì)于一個(gè)片劑，可以說(shuō)制備盡可能硬的片劑，這是非限制性參數(shù)，但如果要求制成盡可能硬的片劑，但又必須在15分鐘內(nèi)崩解，這就成為限制性參數(shù)。 在制劑中，非限制性參數(shù)幾乎不存在，處方設(shè)計(jì)人員對(duì)制劑總是有一定的限制，而且這些限制性參數(shù)往往又是相互制約，例如，上面提到的非限制參數(shù)“盡可能硬的片劑”，此時(shí)，也可能是壓片壓力和推片力都最小，同時(shí)崩解和溶出也最快。但有時(shí)候，為了達(dá)到某一個(gè)制劑特性要求，可

31、能要放棄另一個(gè)特性，因此，優(yōu)化并不是絕對(duì)優(yōu)化，而是使每一個(gè)制劑 特性獲得預(yù)先確定的或要求的結(jié)果。藥物產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)常常是通過(guò)相互有制約特性的有效協(xié)調(diào)，既能獲得最佳處方設(shè)計(jì)要求又能在一定的限制條件下制成制劑。 此外，制劑處方常常不是一個(gè)簡(jiǎn)單的體系，而是包含許多組成分和變量，這些組成分和變量還可能相互間有作用，從而產(chǎn)生一些預(yù)料不到的結(jié)果，因此，處方和相應(yīng)工藝的研究過(guò)程常常涉及多個(gè)變量，從數(shù)學(xué)上講有自變量和應(yīng)變量，自變量是處方設(shè)計(jì)人員可直接控制的變量，如處方中某一成分的用量，或某一工藝過(guò)程的混合時(shí)間等。應(yīng)變量即是所得制劑的特性，對(duì)處方和工藝進(jìn)行任何變動(dòng)都會(huì)直接改變制劑特性。變量越多，優(yōu)化所涉及的工作

32、越復(fù)雜。 三、正交試驗(yàn)設(shè)計(jì) 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)（orthogonal experiment design ）是一種用正交表安排多因素多水平的試驗(yàn)，并用普通的統(tǒng)計(jì)分析方法分析試驗(yàn)結(jié)果，推斷各因素的最佳水平（最優(yōu)方案）的科學(xué)方法。用正交表安排多因素多水平的試驗(yàn)，因素間搭配均勻，不僅能把每個(gè)因素的作用分清，找出最優(yōu)水平搭配，而且還可考慮到因素的聯(lián)合作用，并可大大減少試驗(yàn)次數(shù)。 在應(yīng)用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法尋求最優(yōu)化方案時(shí)，還可利用已有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，求出因素與指標(biāo)之間的關(guān)系式，即回歸方程式（回歸正交試驗(yàn)），然后再根據(jù)所得回歸方程進(jìn)一步優(yōu)化（調(diào)優(yōu)正交試驗(yàn)）獲得最佳參數(shù)。 四、均勻設(shè)計(jì) 均勻設(shè)計(jì)法（ uniform de

33、sign ）也是一種多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，它具有比正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法試驗(yàn)次數(shù)更少的優(yōu)點(diǎn)。進(jìn)行均勻設(shè)計(jì)必須采用均勻設(shè)計(jì)表和均勻設(shè)計(jì)使用表。五、單純形優(yōu)化法 單純形優(yōu)化法（ simplex optimization method ）是近年來(lái)應(yīng)用較多的一種多因素優(yōu)化方法。它是一種動(dòng)態(tài)調(diào)優(yōu)的方法，方法易懂，計(jì)算簡(jiǎn)便，不需要建立數(shù)學(xué)模式，并且不受因素個(gè)數(shù)的限制?；驹硎牵喝粲衝個(gè)需要優(yōu)化試驗(yàn)的因素，單純形則由 n l 維空間多面體所構(gòu)成，空間多面體的各頂點(diǎn)就是試驗(yàn)點(diǎn)。比較各試驗(yàn)點(diǎn)的結(jié)果，去掉最壞的試驗(yàn)點(diǎn)，取其對(duì)稱點(diǎn)作為新的試驗(yàn)點(diǎn)，該點(diǎn)稱為“反射點(diǎn)”。新試驗(yàn)點(diǎn)與剩下的幾個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)又構(gòu)成新的單純形，新單純形向最佳

34、目標(biāo)點(diǎn)更靠近。如此不斷地向最優(yōu)方向調(diào)整，最后找出最佳目標(biāo)點(diǎn)。 六、拉氏優(yōu)化法 （）簡(jiǎn)介 拉氏優(yōu)化法（ Lagrangian ）是一種數(shù)學(xué)技術(shù)。前面已提到，對(duì)于有限制的優(yōu)化問(wèn)題，其函數(shù)關(guān)系必須在服從對(duì)自變量的約束條件下進(jìn)行優(yōu)化。此法是把約束不等式轉(zhuǎn)化為等式。 此法具有以下優(yōu)點(diǎn)：直接確定最佳值，不需要搜索不可行的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，只產(chǎn)生可行的可控變量值，能有效地處理等式或不等式表示的限制條件，可處理線性和非線性關(guān)系。 第三節(jié) 新藥制劑的研究與申報(bào)一、新藥的分類 1. 一類新藥一類新藥系指我國(guó)創(chuàng)制的原料藥品及其制劑，或國(guó)外未批準(zhǔn)生產(chǎn)僅有文獻(xiàn)報(bào)道的原料藥品及其制劑。 2. 二類新藥是國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未列入一國(guó)

35、藥典的原料藥品及其制劑。 3. 三類新藥是西藥復(fù)方制劑、中西藥復(fù)方制劑。 4. 四類新藥是天然藥物中已知有效單體用合成或半合成方法制取者；國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，并已列入一國(guó)藥典的原料藥品及其制劑；改變劑型或改變給藥途徑的藥品。 5. 五類新藥是增加適應(yīng)證的藥品。 二、申請(qǐng)新藥需上報(bào)的項(xiàng)目 每類新藥及其制劑要求上報(bào)審批材料的項(xiàng)目多寡不一。凡西藥申請(qǐng)進(jìn)行臨床研究，最多需上報(bào) 19 項(xiàng)材料，申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)需另外多上報(bào) 7 項(xiàng)材料。 三、申報(bào)新制劑的四個(gè)主要內(nèi)容 （一）處方工藝、輔料等 生物藥劑學(xué)已證實(shí)，同一原料制成不同劑型，其作用開(kāi)始時(shí)間、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間均有顯著差異；同一劑型，當(dāng)輔料成分、工藝方法改變時(shí)也會(huì)影響到作用強(qiáng)度與持續(xù)性。為此，制劑的處方、制備工藝和輔料規(guī)格、來(lái)源及其質(zhì)量對(duì)制劑的藥效影響很大，必需進(jìn)行深入細(xì)致的研究。只有確定了制劑這些條件后，其他試驗(yàn)項(xiàng)目才能進(jìn)行研究。 （二）穩(wěn)定性試驗(yàn) 原料藥物制成制劑后；穩(wěn)定性常不如原料藥好。因此對(duì)制劑必需進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。包括自然存放和化學(xué)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果。 化學(xué)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)是加速試驗(yàn)的理論依據(jù)。該試驗(yàn)是在較高的溫度條件下，用