APL治療方法指南變遷與臨床解讀課件

1、急性早幼粒細(xì)胞白血病指南變遷及臨床研究上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院血液科 沈志祥2015年07月21日第1頁，共38頁。實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué))血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17) 分子學(xué)檢測：PML-RAR(或少見的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stsb5RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突變APL診斷實(shí)驗(yàn)室檢查第2頁，共38頁。典型APL具有與眾不同的特點(diǎn)占成人AML 10-15%85%患者白細(xì)胞明顯減少凝血異常T(15,17)染色體異位PML-RAR融合基因（典型）對蒽環(huán)類藥物非常敏感全反式維甲酸誘導(dǎo)分

2、化砷劑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡不良預(yù)后因素：WBC10,000/uL多數(shù)患者可以治愈第3頁，共38頁。NCCN 2006 治療指南06年特點(diǎn)：1、誘導(dǎo)治療：ATRA+善唯達(dá)/柔紅 （1類推薦）2、鞏固治療：推薦2次以上以蒽環(huán)類藥物（善唯達(dá)/柔紅）為基礎(chǔ)的化療， 沒有和ATRA聯(lián)用 （1類推薦）3、ATO僅推薦在誘導(dǎo)治療失敗時使用第4頁，共38頁。NCCN 2007 治療指南07年變遷：1、誘導(dǎo)治療：ATRA+善唯達(dá)/柔紅 依然是1類推薦；但對不能耐受蒽環(huán)類化療的患者推薦ATRA+ATO2、鞏固治療：化療依然是1類推薦；但建議根據(jù)患者危險度分級，可以聯(lián)用ATRA。Ara-C或ATO能改善無復(fù)發(fā)生存，特別是

3、Ara-C對高?；颊?。第5頁，共38頁。NCCN 2008 治療指南08年變遷：1、誘導(dǎo)治療：與07年指南相比，沒有更改2、鞏固治療： a、建議在每一個化療周期聯(lián)用12周的ARTA，ATRA+IDA/DNR成為1類推薦，來自 LPA99研究） b、明確提出1g/m2的Ara-c能明顯讓高?；颊叩纳娅@益第6頁，共38頁。NCCN 2009 治療指南09年維持治療變遷：09年繼續(xù)沿用了08年指南的誘導(dǎo)和鞏固方案將12年ATRA維持治療由1類推薦更改為 2A類推薦。原因是AIDA系列研究發(fā)現(xiàn)：對鞏固治療后PML-RARa轉(zhuǎn)陰的患者沒有從ATRA維持治療中獲益第7頁，共38頁。NCCN 2010 治

4、療指南2010年指南重大變化：1、首次提出根據(jù)初始WBC計數(shù)進(jìn)行分層治療2、明確標(biāo)識了每一種方案的用法用量第8頁，共38頁。NCCN 2011 治療指南2011 NCCN治療指南：1、高中低危組分層明確，詳細(xì)標(biāo)明治療方案2、根據(jù)國際臨床研究結(jié)果，各組誘導(dǎo)和鞏固方案沒有交叉3、中高危組治療策略：ATRA、IDA、砷劑、中大劑量Ara-C第9頁，共38頁。NCCN 2012 治療指南延續(xù)2011年指南分層治療方案，未進(jìn)行大的調(diào)整。對高危組患者提示誘導(dǎo)治療之后需考慮腰穿第10頁，共38頁。歷年NCCN變遷小結(jié)誘導(dǎo)治療：ATRA聯(lián)合蒽環(huán)類藥物一直是1類推薦分層治療：自2010年起，分層治療成為國際指南

5、標(biāo)準(zhǔn) -為什么？鞏固治療：自08年起，ATRA、 Ara-C成為1類推薦 -為什么？ 維持治療：09年NCCN下調(diào)了維持治療的推薦等級，目前還存在哪些爭議？ -為什么？ 砷劑：從誘導(dǎo)失敗的二線用藥，到目前誘導(dǎo)、鞏固和維持治療的一線藥物 -為什么？ 第11頁，共38頁。為什么要按危險度分層治療初始高白的APL患者，累積復(fù)發(fā)率高APL93研究中位隨訪10年發(fā)現(xiàn)-初始WBC5109/ L的患者：10年CIR達(dá)37.9% OS 63.1%Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696第12頁，共38頁。低危中危高危WBC（109/L）101010PLT（109/L）40 4

6、0 不定Joint Study of PETHEMA and GIMEMA Sanz MA,et al.Blood 2000;96:1247依據(jù)什么標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層治療第13頁，共38頁。LPA 96 不分層與LPA 99 分層治療的比較LPA96和LPA99誘導(dǎo)治療均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96沒有根據(jù)危險度進(jìn)行分層鞏固治療LPA99根據(jù)患者危險度分層，中高危患者加用ATRA；并加大了善唯達(dá)用藥劑量62.5%MTZ （米托蒽醌）在鞏固中僅有1個療程，且在LPA99中未加量。Blood.2004;103:1237 LPA99 3年隨訪Blood.2008;112:3130 LPA

7、99 5年隨訪第14頁，共38頁。LPA 96、LPA 99的DFS與CIR的比較LPA99中3年累計復(fù)發(fā)率（CIR）和無病生存率（DFS）分別為9%和88%。這一結(jié)果優(yōu)于LPA 96研究的結(jié)果（P 值分別為0 .02及 0.03）Blood.2004;103:1237 LPA99 3年隨訪Blood.2008;112:3130 LPA99 5年隨訪第15頁，共38頁。鞏固治療階段：增加ATRA和加大IDA劑量后，3年累積復(fù)發(fā)率降低50%Blood.2004;103:1237 LPA99 3年隨訪Blood.2008;112:3130 LPA99 5年隨訪鞏固治療階段通過加用ATRA并增加善唯

8、達(dá)劑量：無論是3年或5年的CIR和DFS，無論是全體患者和中高?；颊?，都顯著獲益第16頁，共38頁。但高?；颊?，LPA 99研究中5年復(fù)發(fā)率仍高！不同危險度患者的復(fù)發(fā)率。5年低、中、高?；颊撸塾嫃?fù)發(fā)率（CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P5 109/L）的病人上更顯著。維持治療方案如下： MTX 15mg/m2/w 2年 6-MP 50mg/m2/d 2年 ATRA 45mg/m2/d 15d/3m2年Blood.2010;115:1690-1696第24頁，共38頁。維 持 治 療AIDA0493 研究 Blood. 2011;117(18):4716-4725歐洲GIMEMA, A

9、IEOP, 和 EORTC 協(xié)作組807名新診斷的APL患者，中位隨訪12年第25頁，共38頁。各研究亞組長期生存無顯著差異 Blood. 2011;117(18):4716-4725第26頁，共38頁。French APL93研究（蒽環(huán)類藥物為DNR， 2個鞏固治療療程）10年隨訪研究顯示：間斷ATRA+持續(xù)6mp+MTX的方案療效佳，降低早期復(fù)發(fā)，而不增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。AIDA0493研究（蒽環(huán)類藥物為IDA，3個鞏固治療療程）12年隨訪研究顯示：對于鞏固治療后PML-RARA陰性的患者，維持治療沒有體現(xiàn)任何遠(yuǎn)期優(yōu)勢。這些不一致的結(jié)論提示：維持治療的療效有賴于先前誘導(dǎo)和鞏固方案所使用藥物和療程

10、數(shù)的不同。是否要進(jìn)行維持治療存在爭議！第27頁，共38頁。砷劑：APL一線治療推薦理由：- 臨床依據(jù) 復(fù)發(fā)患者中有效性：緩解率高，長期生存初治患者治療緩解率高，長期生存- 實(shí)驗(yàn)研究依據(jù) 降解PML-RAR 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和分化 抑制白血病干細(xì)胞獲白血病啟動細(xì)胞(leukemia stem cell or leukemia initiate cells)第28頁，共38頁。ARTA+ATO用于一線誘導(dǎo)治療2004年上海瑞金醫(yī)院沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分別作為單藥或結(jié)合誘導(dǎo)初發(fā)APL病人，結(jié)果CR在三組均超過90%,且PML-RAR在ATRA+ATO組顯著降低。Proc Natl Acad

11、 Sci USA 2004;101(15):5328-35.對誘導(dǎo)治療中不能耐受蒽環(huán)類藥物患者，2011NCCN指南引用此文獻(xiàn)作為重要支持文獻(xiàn)ATRA+ATO組更快獲得CRATRA+ATO組PML-RAR 降幅更大第29頁，共38頁。 2010年北美協(xié)作組的研究（ C9710）N=481例No As2O3組=237例，其中低中危=179例，高危=58例As2O3組=244例，其中中低危=189例，高危=55例ATO用于鞏固治療的研究Blood.2010;116:3751 C9710第30頁，共38頁。ATO組EFS、DFS顯著獲益Blood.2010;116:3751 C9710第31頁，共38頁。ATO組OS有獲益的趨勢Blood.2010;116:3751 C9710第32頁，共38頁。APL的目前的標(biāo)準(zhǔn)治療國際標(biāo)準(zhǔn)方案： ATRA+IDA/DNR國內(nèi)“上海方案”： ATRA+IDA+ ATO第33頁，共38頁。2011版柔紅霉素心臟毒性的限量規(guī)定新版說明書-首次明確規(guī)定：柔紅霉素心臟毒性最大累積劑量為550mg/m2 兩次明確提醒：柔紅霉素累積劑量應(yīng)不超過400mg/m2第34頁，共38頁。總 結(jié)雖然APL是可獲臨床治愈的疾病，但中高?；颊叩膹?fù)發(fā)依然是臨床所面對的挑戰(zhàn)近10年來系列臨床研究是分層治療成為國際治療共識，