抗心絞痛藥(AntianginalDrugs)教學(xué)課件

1、抗心絞痛藥(Antianginal Drugs )1概述常用抗心絞痛藥物心絞痛的聯(lián)合用藥其他抗心絞痛藥物主 要 內(nèi) 容2概 述3冠脈解剖特征4冠脈有輸送血管（大）、阻力血管（小）之分，呈單枝楔狀供應(yīng)心肌。左、右冠脈存在側(cè)支循環(huán)，但建立起來較慢。冠脈在心臟的走向是由心外膜移行然后垂直穿插心肌間隙供應(yīng)心內(nèi)膜，心舒張期壓力小，流速增加,冠脈灌注在心舒張期。The right and left coronary arteries,the first branchesof the aorta, carry blood to most of the myocardium. 5心絞痛（angina pect

2、oris）是因冠狀動(dòng)脈供血不足引起的心肌急劇的、暫時(shí)的缺血與缺氧綜合征，表現(xiàn)為陣發(fā)性的胸骨后壓榨性疼痛并向左上肢放射心絞痛持續(xù)發(fā)作如不及時(shí)治療則可能發(fā)展為心肌梗死6心肌缺血缺氧是引起心絞痛發(fā)作的直接原因供氧耗氧心絞痛 心肌需氧與供氧的平衡失調(diào)，致心肌暫時(shí)性缺血缺氧，代謝產(chǎn)物聚積心肌組織，刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛 7表1 影響心肌耗氧量及供氧量的因素影響心肌耗氧量 影響心肌供氧量 的因素 的因素 心率 冠脈血流量 心肌收縮力 主動(dòng)脈壓力 心室壁張力 心動(dòng)周期 前負(fù)荷 冠狀血管阻力 后負(fù)荷 動(dòng)脈血氧含量 心肌順應(yīng)性 心肌攝氧率 代謝因素臨床上將影響耗氧量的主要因素簡化為:三項(xiàng)乘積: 收

3、縮壓心率左心室射血時(shí)間或二項(xiàng)乘積: 收縮壓心率作為粗略估計(jì)心肌耗氧量的指標(biāo)8引起冠狀動(dòng)脈供血不足的最常見的病因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或痙攣所造成的血管狹窄。9血管狹窄10穩(wěn)定的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽(平滑肌細(xì)胞和基質(zhì))脂核外膜內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞(修復(fù)型)中層平滑肌細(xì)胞(收縮型)外膜11外膜lipid core 脂核血栓不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊外膜斑塊破裂、血栓形成并擴(kuò)展進(jìn)入管腔12動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（實(shí)體）13冠脈造影血管狹窄14心絞痛的臨床分型依據(jù)WHO“ 缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)”勞累性心絞痛穩(wěn)定型(慢性冠狀動(dòng)脈疾病）、初發(fā)型、惡化型自發(fā)性心絞痛臥位型、變異型、急性冠脈功能不全和梗死后心

4、絞痛混合性心絞痛“不穩(wěn)定型心絞痛(急性冠狀動(dòng)脈綜合癥）”是除穩(wěn)定型勞累性心絞痛外的所有類型的心絞痛15心絞痛綜合癥的病理生理改變16不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機(jī)制17手術(shù)治療（有創(chuàng)）冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)（介入治療） 球囊擴(kuò)張、冠脈支架藥物治療（無創(chuàng)）心絞痛的治療方法18急性心肌梗死，右冠近段閉塞急性心肌梗死，術(shù)后右冠恢復(fù)三級(jí)血流置入支架 病例 患者姚某某，女，79歲，以“陣發(fā)性胸痛10天，再發(fā)加重3小時(shí)”為主訴入院。既往“高血壓”病史20余年，最高血壓180/110mmHg，口服“硝苯地平緩釋片”降壓，未規(guī)律監(jiān)測血壓；無藥物及食物過敏史。入院診斷：1.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 急性下壁、

5、后壁ST段抬高型心肌梗死 心功能I級(jí)（KILLIP分級(jí)）2.高血壓病3級(jí) 很高危。19從心絞痛的病理生理基礎(chǔ)可見降低心肌耗氧量擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈改善冠脈供血 是緩解心絞痛的主要治療對(duì)策。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變化、血小板聚集和血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛的重要因素抗血小板藥、抗血栓藥和ACEI類藥 也有助于心絞痛的防治。 藥物治療策略20抗心絞痛藥作用機(jī)制舒張血管、心率、左室舒張末壓耗氧。舒張冠脈，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)/血流重分布冠脈供血供氧。促進(jìn)脂代謝轉(zhuǎn)化為糖代謝而改善心肌代謝。21第一節(jié) 常用抗心絞痛藥物硝酸酯類硝酸甘油、硝酸異山梨酯受體阻斷藥普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。鈣拮抗藥維拉帕米、地爾硫卓、硝

6、苯地平等22CH2O-NO2CHO-NO2CH2O-NO2 硝酸甘油 硝酸異山梨酯（消心痛） 單硝酸異山梨酯 nitroglycerin Isosorbide Dinitrate Isosorbide Momonitrate 一、硝酸酯類 23 1896年，就在諾貝爾去世前不到兩個(gè)月的一天和同事開玩笑說：“醫(yī)生給我開的藥竟是硝酸甘油，難道這不是對(duì)我一生巨大的諷刺嗎？” 硝 酸 甘 油Alfred Bernhard Nobel（1833.10.211896.12.10） 24Robert Furchgott Louis Ignarro Ferid Murad1998年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者N

7、O激活GC細(xì)胞內(nèi)cGMP降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度血管平滑肌松弛舒張血管。這一發(fā)現(xiàn)同時(shí)成為壯陽藥萬艾可(Viagra，俗稱“偉哥”)產(chǎn)生的重要前提252005年10月13日諾貝爾獎(jiǎng)得主、一氧化氮之父弗里德穆拉德教授接受鄭大聘書26【藥理作用】改變血流動(dòng)力學(xué)，減少心肌耗氧量小劑量擴(kuò)張靜脈(容量血管)-回心血量- 前負(fù)荷-心室容積-室壁張力-心肌耗氧量大劑量舒張動(dòng)脈(阻力血管)-外周阻力-后負(fù)荷、心臟作功-心肌耗氧量27改變心肌血流分布，增加缺血區(qū)供血增加心內(nèi)膜下血供選擇性擴(kuò)張心外膜較大輸送血管開放側(cè)支循環(huán)輸送血管阻力血管28 心肌局部缺血時(shí)主動(dòng)脈 BA輸送血管阻力血管缺血區(qū)非缺血區(qū) 給硝酸甘油后BA29

8、非缺血區(qū)缺血區(qū)對(duì) 照硝酸酯類的效應(yīng)非缺血區(qū)缺血區(qū)輸送血管阻力血管30硝酸酯類非缺血區(qū)缺血區(qū) 非缺血區(qū)缺血區(qū)對(duì) 照輸送血管阻力血管 非缺血區(qū)缺血區(qū)雙嘧達(dá)莫“竊血”現(xiàn)象31硝酸酯類與雙嘧達(dá)莫對(duì)心肌缺血區(qū)血流量的影響“竊血”現(xiàn)象32保護(hù)心肌細(xì)胞、減輕缺血性損傷NO-內(nèi)源性PGI2、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)的生成和釋放-心肌保護(hù)作用(早期保護(hù)）誘導(dǎo)藥理性預(yù)適應(yīng)（延遲心肌保護(hù)）-防止心肌遭受嚴(yán)重?fù)p害抑制血小板聚集NO(+)血小板中鳥苷酸環(huán)化酶-cGMP-抑制血小板聚集抗血栓形成33進(jìn)入SMC細(xì)胞釋出NO2- 加H+還原NO與巰基(-SH)反應(yīng)亞硝基硫醇類，與Fe2+結(jié)合鳥苷酸環(huán)化酶活化cGMP生成

9、激活cGMP依賴性蛋白激酶細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度, MLC去磷酸化 抑制收縮蛋白血管擴(kuò)張。【硝酸酯類舒張血管作用機(jī)制】34松弛血管機(jī)制Ca2+ MLCK- MLCKP血管平滑肌舒張NOcGMP依賴的PKSMC or EC中鳥苷酸環(huán)化酶（GC） cGMP 硝酸酯類藥物MLCK：肌球蛋白輕鏈激酶35鳥苷酸環(huán)化酶（+）GPTcGMPCa2+松弛cGMP依賴蛋白激酶收縮蛋白（+）松弛（-）NONO多種激動(dòng)劑Ach、5-HT、緩激肽等 內(nèi)皮細(xì)胞NO合酶NO瓜氨酸L-精氨酸（+）(EDRF)有機(jī)硝酸酯硝酸鈉平滑肌細(xì)胞NO2-H+組織巰基硝基硫醇類R.SNOR-SH硝酸酯類藥物本身即是NO的供體，無需借助于有功能

10、的血管內(nèi)皮細(xì)胞即可產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，故對(duì)病變血管仍可產(chǎn)生擴(kuò)張作用36【體內(nèi)過程】舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80% (口服8%),可避免“首過效應(yīng)”1-2min起效，持續(xù)30min,t1/2 2-4min經(jīng)皮膚吸收：2%軟膏或貼膜劑睡前涂抹37【臨床應(yīng)用】防治各類心絞痛：首選速效類: 用以即時(shí)解除或緩解急性發(fā)作; 坐位含服(臥位回心血量; 站位體位性低血壓)長效類: 預(yù)防發(fā)作。急性心肌梗死：靜脈給藥充血性心力衰竭急性靜脈給藥慢性長效制劑+強(qiáng)心藥急性呼吸衰竭及肺動(dòng)脈高壓 38局 部全 身面、頸皮膚潮紅BP反射性心悸 加重心絞痛頭暈、搏動(dòng)性頭痛顱內(nèi)壓眼內(nèi)壓（？）體位性BP暈厥1、血管舒張所致：【

11、不良反應(yīng)】392.高鐵血紅蛋白血癥(長期大劑量)CH2ONO2CHONO2CH2ONO2硝酸甘油氧化亞鐵生成三價(jià)鐵失去攜氧功能。靜注亞甲藍(lán)(美藍(lán))解救高鐵血紅蛋白還原為血紅蛋白+403.耐受性(Tolerance)NOCH2ONO2CHONO2CH2ONO2Fe2+NNNNGCGTPcGMP-SH耐受機(jī)制：-SH耗竭對(duì)策：Ca2+ 舒張血管采用間歇療法：間歇期1012 h/d補(bǔ)充SH供體：如N-乙酰半胱氨酸/蛋氨酸/巰甲丙脯氨酸研發(fā)新型NO供體藥物硝基硫醇類41降低心肌耗氧量阻斷-R心率、收縮力耗氧（缺點(diǎn)：收縮力射血時(shí)間相對(duì)心室容積耗氧）總耗氧 改善缺血區(qū)血供阻斷-R非缺血區(qū)血管阻力，缺血區(qū)血

12、管舒張血流流向缺血區(qū)缺血區(qū)血供；心率、舒張期延長，利于冠脈灌注和流向內(nèi)膜缺血區(qū)；缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)，血供改善心肌代謝：FFA，糖代謝，耗氧增加組織供氧：促進(jìn)氧合血紅蛋白解離抑制血小板聚集二、 受體阻斷藥42穩(wěn)定性心絞痛：尤對(duì)硝酸酯類不敏感或療效差的患者不穩(wěn)定型心絞痛：慎用變異型心絞痛：忌用，因-R阻斷-R相對(duì)占優(yōu)勢易致冠脈痙攣，加重心肌缺血癥狀心肌梗塞：亦有效，但心肌收縮力，慎用。注意：有效量個(gè)體差異較大，應(yīng)從小量開始；久用停藥時(shí)，會(huì)加劇心絞痛的發(fā)作或心梗，應(yīng)逐漸減量。禁用：心動(dòng)過緩、低血壓、心功能不全者、哮喘/慢阻肺、和血脂異常的患者【臨床應(yīng)用及注意事項(xiàng)】43降低心肌耗氧量擴(kuò)張血管外周阻力后負(fù)荷

13、耗氧;減慢心率、抑制心肌收縮力耗氧;拮抗交感神經(jīng)活性，耗氧 舒張冠狀血管，增加缺血區(qū)血供擴(kuò)張冠脈中較大的輸送血管及小阻力血管，側(cè)支循環(huán)增加和改善缺血區(qū)血供保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。抑制Ca2+內(nèi)流減輕心肌細(xì)胞內(nèi)“Ca2+超載”保護(hù)作用。抑制血小板聚集三、 鈣通道阻滯藥44鈣拮抗藥心臟抑制心率下降，收縮力降低心肌耗氧量心肌細(xì)胞抑鈣超負(fù)保護(hù)心肌細(xì)胞血管外周血管冠脈血管后負(fù)荷室壁張力供血供氧鈣拮抗藥抗心絞痛的機(jī)制45對(duì)冠脈痙攣所致變異型心絞痛最有效，也用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。對(duì)伴有哮喘和阻塞性肺疾患者更合適硝苯地平：變異性心絞痛最有效，伴有高血壓者尤為適用維拉帕米：伴心率失常的不穩(wěn)定/穩(wěn)定心絞痛地爾硫卓

14、：冠脈痙攣所致變異型心絞痛【臨床應(yīng)用】46表2 三種抗心絞痛藥作用機(jī)制的比較硝酸酯類-受體阻斷藥Ca2+拮抗藥擴(kuò)張全身血管阻斷-受體阻斷Ca2+通道回心血量回心血量回心血量室壁張力室壁張力室壁張力擴(kuò)冠脈，阻力冠脈阻力擴(kuò)張冠脈心率心率心率心肌耗氧量心肌耗氧量心肌耗氧量47表3 三種抗心絞痛藥對(duì)決定心肌耗氧因素的影響 前負(fù)荷 - 后負(fù)荷 - 心率 反射性 反射性 收縮力 反射性 反射性 鈣通道阻滯藥心肌耗氧因素硝苯地平 維拉帕米硝酸酯類-受體阻斷藥48第二節(jié) 心絞痛的聯(lián)合用藥普萘洛爾+硝酸異山梨酯兩藥能協(xié)同降低耗氧量；同時(shí)受體阻斷藥可取消硝酸酯類所致反射性心率，而硝酸酯類可縮小受體阻斷藥所致心室容

15、積擴(kuò)大和心室射血時(shí)間延長，互相取長補(bǔ)短；合用時(shí)各自用量減少，副作用也減少（一） 受體拮抗藥和硝酸酯類合用49表4 硝酸酯類與受體阻斷藥合用治療心絞痛的效應(yīng)作用硝酸酯類受體阻斷藥硝酸酯+受體阻斷藥 動(dòng)脈壓 心率 （反射性） 心肌收縮力 （反射性） 抑制/不變 射血時(shí)間 縮短 延長 不變 舒張期灌流時(shí)間 縮短 延長 延長 左室舒張末壓 不變/降低 心臟容積 不變/縮小50硝酸酯類+氨氯地平擴(kuò)血管作用增加，硝酸酯類主要作用于V，CCB主要擴(kuò)張小A，且又有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用。（二）硝酸酯類和鈣拮抗藥合用51硝苯地平+普萘洛爾二者對(duì)降低心肌耗氧量起協(xié)同作用，受體阻斷藥可消除CCB引起的反射性心動(dòng)過速，后者可對(duì)抗前者收縮血管作用，臨床證明