抗帕金森氏病藥new試講教學課件

1、抗帕金森氏病藥 章常華 江西中醫(yī)學院藥學院藥理教研室1【目的要求】1、掌握內(nèi)容： 抗帕金森病藥物分類, 左旋多巴與外周多巴脫羧酶抑制藥聯(lián)合用藥及特點, 司來吉蘭抗帕金森病特點。2、熟悉內(nèi)容： 左旋多巴藥動學特點及不良反應。3、了解內(nèi)容： 抗膽堿藥苯海索特點及應用。2帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱震顫麻痹（paralysis agitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。3 原發(fā)性（帕金森病）：病因尚未闡明。 繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致。4主要癥狀： 靜止性

2、震顫 肌緊張強直和運動障礙（呈特殊面容、 姿勢與步態(tài)）。 嚴重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活 不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說： 多巴胺（DA）學說（公認） 興奮性神經(jīng)毒性學說 氧自由基學說 線粒體功能障礙學說5黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運動神經(jīng)元 尾核 膽堿 能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運動神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對 帕金森病運動障礙(-)6機理：多巴胺神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對增強張力增高 DA Ach DA Ach 生 理 病 理 7根據(jù)以上發(fā)病機制，提出PD治療思路 增強中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體 除此以外，應用抗組胺藥或補充5-HT的前體5

3、-羥色氨酸對本病也有幫助。治療帕金森病8研究進展 1、外因：近年來認為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有關(guān)，該物質(zhì)是有機合成中一種常用的化學原料。 2、內(nèi)因變化：正常時，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過氧化氫（H2O2），需通過過氧化氫酶和過氧化物酶來清除，隨著年齡的增長（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由基，導致DA神經(jīng)細胞膜脂質(zhì)過氧化變性壞死。 3、醫(yī)源性：PD病人長期大量應用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復制靈長類

4、動物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH 加重震顫麻痹癥狀MAO-B9新的治療思路 以上氧化應激自由基學說，導致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-I和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護神經(jīng)細胞，延緩PD病變進程。這是PD治療上一次較大的進展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。10第一節(jié) 擬多巴胺類藥 左旋多巴卡比多巴金剛烷胺溴隱亭 11一、左旋多巴 (levodopa,L-dopa) L-多巴，L-dopa，多巴胺的前體物質(zhì)。 左旋 酪氨酸 左旋 多巴 多 巴 酪氨酸 羥化酶 多巴 脫羧酶 胺 12口服吸收，T1/2 13小時。 肝、腸、心

5、、腎中被脫羧生成多巴胺。 多巴胺不易通過血腦屏障，左旋多巴1%進入中樞。 左旋多巴不良反應的原因。黑色素。COMT 3甲氧基多巴。蛋氨酸甲基源。13注意事項： 1、用外周多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴、芐絲肼），更多的左旋多巴通過BBB進入腦內(nèi)生成DA；2、不宜與利血平合用；3、禁用維生素B6，是多巴脫羧酶的一種輔基，外周DA生成增多，副作用增強；14（二）作用與用途 作用：補充紋狀體內(nèi)DA的不足。 15用途 （1）1、帕金森氏病（1）癥狀輕癥狀重，年輕年老；（2）肌肉僵直、運動困難療效好，肌肉震顫效差；（3）起效慢，2-3周才會出現(xiàn)體征改變，1-6月才能獲得最大療效，但作用持久；（4）對于吩噻嗪

6、引起的錐體外系反應無效阻斷DA受體； 16用途 （2）2、治療肝昏迷： 肝昏迷：偽遞質(zhì)(苯乙胺和酪胺）生成增多； L-多巴DANA拮抗偽遞質(zhì)的作用正常功能恢復蘇醒不能改善肝功能暫時使用。 17（三）不良反應1、胃腸道反應：80%出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振興奮延腦CTZ； 嚴重者出現(xiàn)出血、穿孔消化性潰瘍慎用；2、心血管反應：體位性低血壓原因不明心動過速、心律失常激動受體嚴重心血管疾病慎用；183、不自主異常運動：（1）多表現(xiàn)于面部肌群張口、伸舌、咬牙、皺眉、頭頸扭動（2）開關(guān)現(xiàn)象：開（多動不安）關(guān)（肌強直運動不能）妨礙正常活動減少用量；4、精神障礙：失眠、焦慮、惡夢、狂躁興奮大腦邊緣葉精神病患者慎

7、用。19二、卡比多巴（cabidopa,-甲基多巴肼）1、單獨應用基本上無藥理作用；2、抑制外周多巴脫羧酶，且不易通過BBB左旋多巴在外周生成DA減少，進入腦內(nèi)濃度升高療效增加，副作用減少；3、臨床上和左旋多巴配合應用。20聯(lián)合用藥主要優(yōu)點 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（7080%）21三、司來吉蘭 早期應用MAOI，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應激過程中OH自由基的形式，保護DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為

8、早期PD首選藥。 22四、硝替卡朋硝替卡朋是兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制藥。該藥不易穿透血腦屏障，主要抑制外周COMT，增加左旋多巴的生物利用度，進而使紋狀體左旋多巴和多巴胺含量增加，從而發(fā)揮抗帕金森病作用。23五、金剛烷胺(amantadine) 1、促進多巴胺能神經(jīng)功能（1）促進紋狀體內(nèi)殘存的完整的多巴胺能神經(jīng)元釋放DA；（2）抑制多巴胺的再攝??；（3）直接激動多巴胺受體；2、較弱的抗膽堿作用；3、起效快、維持時間短；4、與左旋多巴合用有協(xié)同作用；(它還是一種抗病毒藥)24六、溴隱亭(bromacriptine)：麥角生物堿1、大劑量對黑質(zhì)-紋狀體多巴受體有較強的激動作用帕金森氏病

9、；2、小劑量興奮結(jié)節(jié)-漏斗部的多巴胺受體抑制催乳素和生長激素的釋放哺乳期婦女慎用回乳或肢端肥大癥。25第二節(jié) 膽堿受體阻斷藥 阻斷中樞膽堿受體，使膽堿能神經(jīng)通路中的乙酰膽堿作用減弱，本類藥物有苯海索、卡馬特靈。26苯海索（安坦,artane）1、阻斷中樞膽堿受體，減弱紋狀體乙酰膽堿作用，外周抗膽堿作用弱；2、療效低于左旋多巴；3、臨床上用于帕金森氏?。?）輕癥患者；（2）不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴者；（3）抗精神病藥引起的帕金森氏綜合征有效；4、外周副作用小，窄角型青光眼、前列腺肥大慎用。27帕金森病藥物治療臨床評價 目前尚無預防或根治此病的公認的辦法。 長期應用左旋多巴類藥，腦內(nèi)DA升高，在MAO催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導致本品久用后療效漸減的促成因素之一。 抗氧化治療雖然提出了保護神經(jīng)細胞，延緩疾病進展的目的，但經(jīng)驗尚待總結(jié)確認。醫(yī)生必須根據(jù)病人病情選擇藥物，并隨時調(diào)整。28小結(jié)帕金森病患者由于紋狀體多巴胺的缺失，多巴胺能神經(jīng)元功能下降，使膽堿能神經(jīng)元功能亢進，導致運動功能失調(diào)，從而出現(xiàn)帕金森病癥狀。提高腦內(nèi)多巴胺含量或阻斷腦內(nèi)乙酰膽堿的作用均可改善帕金森病的癥狀。常用抗帕金森病藥物主要包括：擬多巴胺藥；中樞膽堿受體阻斷