PMASMA12000037從指南演變看耐藥預(yù)防策略724最終版-r

1、從指南演變看慢乙肝抗病毒耐藥預(yù)防策略1權(quán)威指南演變：從挽救治療到預(yù)防耐藥ETV強(qiáng)效、低耐藥，是核苷（酸）類藥物預(yù)防耐藥的一線選擇慢乙肝抗病毒治療發(fā)生耐藥的危害慢乙肝抗病毒治療發(fā)生耐藥的危害22耐藥是影響慢乙肝長(zhǎng)期治療目標(biāo)的障礙預(yù)防疾病進(jìn)展延長(zhǎng)生存時(shí)間HBV DNA低至不可測(cè)定HBsAg血清轉(zhuǎn)化HBeAg(+)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)化ALT正?；L(zhǎng)期管理耐藥1.Anna S. F. Lok,Brian J. McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36. 2.Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al.Hepato

2、l Int;2012.5.17;on line. 3.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2012; In Press. 4.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16.國內(nèi)外指南一致認(rèn)為乙肝治療的目標(biāo)是： 通過阻止疾病進(jìn)展到肝硬化、終末期肝病、肝癌及死亡的進(jìn)展，從而改善患者的生活及生存情況耐藥是影響慢乙肝長(zhǎng)期治療目標(biāo)的障礙強(qiáng)效且持久的病毒抑制3耐藥的危害4耐藥導(dǎo)致慢乙肝疾病進(jìn)展Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531.Liaw Y-F,

3、et al. Semin Liver Dis. 2005;25(Suppl 1):40-75 既往ADV治療失敗患者轉(zhuǎn)換為TDF單藥治療達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答（400拷貝/ml）的概率遠(yuǎn)低于未發(fā)生ADV耐藥的患者既往ADV耐藥降低TDF治療敏感性 van Bmmel F et al. Hepatology 2010;51:7380.0612182430月HBV DNA 400 copies/mL概率0.00.20.40.60.81.0p0.0001p107 基線耐藥HBV DNA 107ADV耐藥ADV經(jīng)治，未發(fā)生ADV耐藥6LAM耐藥患者較NA初治患者HCC發(fā)生率增加；即使應(yīng)用挽救治療且達(dá)到病毒

4、學(xué)應(yīng)答，HCC發(fā)生率與挽救治療失敗者無顯著差異耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356.p0.01p = 0.4667即使不計(jì)算藥物費(fèi)用，管理耐藥仍很昂貴；發(fā)生耐藥后第1年的直接醫(yī)療成本如下圖所示耐藥增加額外醫(yī)療費(fèi)用Cheng J, et al. Hepatol Int 2008; 2:S73(Abstract OL-095), and oral presentation at the HK-Shanghai ILC 2008. $329$572$580$709$0

5、$100$200$300$400$500$600$700$800泰國臺(tái)灣地區(qū)中國大陸韓國每位患者的年成本 (USD)耐藥發(fā)現(xiàn)后首年內(nèi)的直接醫(yī)療成本，主要包括門診與住院服務(wù)，如實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)及消耗品的使用等 (不計(jì)算藥物成本)89權(quán)威指南演變：從挽救治療到預(yù)防耐藥ETV強(qiáng)效、低耐藥，是核苷（酸）類藥物預(yù)防耐藥的一線選擇慢乙肝抗病毒治療發(fā)生耐藥的危害權(quán)威指南演變：從挽救治療到預(yù)防耐藥9慢乙肝臨床實(shí)踐指南的發(fā)展 1.ANNA S. F. LOK,BRIAN J. MCMAHON.HEPATOLOGY.2001;34(6):1225-1241. 2.Lok AS & McMahon BJ. Hepatol

6、ogy 2004;39:857-61. 3.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-539. 4.Anna S. F. Lok,Brian J. McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36. 5.APASL working party. J Gastroenterol Hepatol. 2000;15(8):825-41. 6.Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89. 7.Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89. 8.Liaw YF,

7、 et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83. 9.Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al. Hepatology International。. 10.The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25. 11.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 50 (2009), 227-242. 12. EASL Clinical Practice Guid

8、elines. J Hepatol .2012;57(1):167-185.13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357. 14.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16.APASL5APASL6APASL7APASL8APASL9EASL10EASL11EASL12AASLD1AASLD2AASLD3AASLD4中國慢乙肝防治指南13中國慢乙肝防治指南14近年來，慢乙肝治療指南發(fā)展迅速1010APASL指南強(qiáng)調(diào)預(yù)防耐藥1.Liaw YF, et al. Liver

9、Int. 2005;25:472-89. 2.Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-89. 3.Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2(3):263-83. 4.Yun-Fan Liaw，Jia-Horng Kao，Teerha Piratvisuth，et al.Hepatol Int;2012.5.17;on line. 2003200520082012未提及耐藥1LAM耐藥時(shí)，可轉(zhuǎn)換為ADV挽救治療2一旦發(fā)生耐藥，應(yīng)盡早挽救治療3初始選擇強(qiáng)效、低耐藥的核苷（酸）類藥物4考慮到慢乙肝需要長(zhǎng)期治療，抗病毒藥物的耐藥性是一

10、個(gè)關(guān)鍵因素4在選擇直接抗病毒藥物作為起始治療時(shí)，需要考慮到抗病毒的療效、耐藥模式和價(jià)格等因素41111耐藥風(fēng)險(xiǎn)與基線時(shí)HBV DNA高水平、治療期間HBV DNA下降緩慢以及選擇非一線的抗病毒藥物治療等有關(guān)3在發(fā)生生化學(xué)突破前，應(yīng)監(jiān)測(cè)HBV DNA水平以盡早發(fā)現(xiàn)耐藥3最好檢測(cè)耐藥模式以及早改變治療策略3EASL指南推薦耐藥發(fā)生率低的藥物預(yù)防耐藥1.The EASL Jury. J Hepatol. 2003;39:S3-25. 2.EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 5

11、0 (2009), 227-242. 3.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol .2012;57(1):167-185.200320092012監(jiān)測(cè)HBV DNA水平以盡早發(fā)現(xiàn)耐藥；治療1年仍未達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的患者，需評(píng)估耐藥風(fēng)險(xiǎn)及藥物的毒性等，判斷是否繼續(xù)治療1維持HBV DNA水平不可測(cè)，有助于減少耐藥的發(fā)生2ETV或TDF具有高耐藥基因屏障，因此可作為預(yù)防耐藥的一線選擇31212如有可能，應(yīng)盡量選用最強(qiáng)效且基因型耐藥率最低的核苷（酸）類藥物，并加強(qiáng)患者的依從性4AASLD從挽救治療演變?yōu)轭A(yù)防耐藥1.ANNA S. F. LOK,BRIA

12、N J. MCMAHON.HEPATOLOGY.2001;34(6):1225-1241. 2.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857-61. 3.Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-539. 4.Anna S. F. Lok,Brian J. McMahon.HEPATOLOGY,2009;50(3):1-36. 2001200420072009耐藥后挽救治療1耐藥后挽救治療2選擇耐藥屏障高的藥物3應(yīng)盡量選用最強(qiáng)效且基因型耐藥率最低的核苷（酸）類藥物41313如條件允許，開始治療時(shí)宜選用抗病毒

13、作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物2對(duì)合并HIV感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物 2中國指南推薦使用強(qiáng)效低耐藥的藥物以預(yù)防耐藥1.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348357. 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 臨床肝膽病雜志 2011 , 27 (1)：1-16.20052010一旦出現(xiàn)耐藥，需加用其他核苷（酸）類藥物挽救治療1開始治療時(shí)最好選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物以預(yù)防耐藥21414耐藥臨床管理時(shí)間前移至治療起點(diǎn)王宇，侯金林，賈繼東。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版) 解讀：耐藥預(yù)防和處

14、理原則。中國病毒病雜志。2011；1（5）：336-339.臨床耐藥（生化學(xué)突破）發(fā)生病毒學(xué)突破病毒學(xué)應(yīng)答不佳，可能發(fā)生耐藥治療起點(diǎn)預(yù)防耐藥慢乙肝耐藥預(yù)防和處理原則提出，慢乙肝抗病毒耐藥臨床管理時(shí)間應(yīng)前移至治療起點(diǎn)耐藥臨床管理時(shí)間1516權(quán)威指南演變：從挽救治療到預(yù)防耐藥ETV強(qiáng)效、低耐藥，是核苷（酸）類藥物預(yù)防耐藥的一線選擇慢乙肝抗病毒治療發(fā)生耐藥的危害ETV強(qiáng)效、低耐藥，是核苷（酸）類藥物預(yù)防耐藥的一線選擇16病毒抑制不徹底，耐藥發(fā)生的可能性增加Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:10131026Locarnini S, et al. Antiv

15、ir Ther 2004;9:679693.開始治療耐藥變異株藥物敏感病毒株自然發(fā)生的病毒變異株時(shí)間 HBV 復(fù)制1717強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制是低耐藥的基礎(chǔ)Fung SK & Lok ASF. Antivir Ther 2004; 9:10131026Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004;9:679693.藥物敏感病毒株自然發(fā)生的病毒變異株開始治療時(shí)間 HBV 復(fù)制最大程度抑制 病毒復(fù)制= 最小耐藥發(fā)生機(jī)會(huì)1818高耐藥基因屏障是低耐藥的保障 Locarnini S, et al. J Hepatology. 2006;44:422-31. rtM204V/I

16、 rtL180MrtT184 或 rtS202 或 rtM250ETV1,5ADV1,4rtN236T +/或 rtA181V野生型病毒ADV-耐藥病毒LAM-耐藥病毒LAM1,2rtM204V/I rtL180MLdT1,3 rtM204I LdT-耐藥病毒ETV耐藥需多個(gè)位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生突變19ETV治療6年耐藥發(fā)生率僅1.2%LAM1ETV4*LdT2,3ADV1TDF4第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年72 周1.2% 第72周時(shí)HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在

17、TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5, * 耐藥的累積概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 無法獲得。 恩替卡韋治療核苷初治患者6年，基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率為僅1.2%201. Locarnini S. Hepatology International 2008;2:147-151.2.Lai CL, et al. New England Journal of Medicine 2007;357:25762578. 3.Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486495.4

18、.EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol .2012;57(1):167-185.20臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)證實(shí)了博路定對(duì)核苷初治患者低耐藥性的結(jié)論1. Buti M et al. 61st AASLD 2010. Poster 409. Available at: Accessed Mar. 2011; 2. Zoutendijk et al. Hepatology 2011. May 11. doi: 10.1002/hep.24406.3. Lampertico P, et al. 60th AASLD 2009. Oral presentat

19、ion 220. Available at Accessed Mar. 2011.4. Seto WK, et al. 46th EASL 2011, Berlin, Germany. Poster 748. J Hepatol;54 (suppl 1): S1S594，治療1年未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥ORIENTE study1意大利隊(duì)列研究3治療144周未發(fā)現(xiàn)病毒出現(xiàn)耐藥突變VIRGIL (核苷初治患者)2治療2年未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥香港研究4治療4年耐藥發(fā)生率僅0.6%2121ETV022研究中HBeAg（+）患者接受ETV0.5mg治療，療程1年，部分患者納入ETV901研究，接受ETV1.0mg治療

20、ETV治療5年HBV DNA不可測(cè)率仍保持94%Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:1-9*納入022研究患者數(shù)量及在治療1年后獲得HBV DNA不可測(cè)患者比例*5例仍舊進(jìn)行治療的患者沒有進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)ETV-022ETV長(zhǎng)期隊(duì)列研究（ETV-022/-901）第1年第2年第3年第4年第5年第1年22ETV 0.5 mg治療5年累計(jì)*應(yīng)答情況ETV 0.5mg治療5年累計(jì)應(yīng)答率臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)(HK)Seto WK, et al. MSGEH Expert Meeting, Macau; Jan 2012.23ETV長(zhǎng)期治療大部分患者肝纖維化獲得改善Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893組織學(xué)改善*組織學(xué)改善定義： Knod