氨基酸和腫瘤免疫治療

1、關(guān)于氨基酸與腫瘤免疫治療第一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 機(jī)體在致瘤因子刺激下局部組織的細(xì)胞發(fā)生基因調(diào)控異常導(dǎo)致異常增生而形成的新生物。 背景知識(shí)：腫瘤概況什么是腫瘤？為什么會(huì)發(fā)生腫瘤？第二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月內(nèi)在的遺傳因素外部的誘變因子機(jī)體的免疫狀態(tài)腫瘤發(fā)生的原因內(nèi)因第三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月手術(shù)治療腫瘤的治療（綜合治療）腫瘤細(xì)胞放射治療免疫治療化學(xué)藥物治療第四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月有研究表明，腫瘤病人免疫功能往往受抑制。腫瘤術(shù)后病人處于高度的應(yīng)激狀態(tài)和高分解狀態(tài)，必需氨基酸減少，嚴(yán)重影響了免疫細(xì)胞的能量供給，使其生成減少，

2、數(shù)量下降。當(dāng)出現(xiàn)免疫缺陷時(shí)，CD3 值下降。循環(huán)中輔助性淋巴細(xì)胞亞群 CD4 減少，抑制性淋巴細(xì)胞亞群 CD8 相對(duì)增加，CD4 /CD8 比例 下 降，自 然 殺 傷 ( NK) 細(xì) 胞 活 性 下降。第五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤與免疫相關(guān)的證據(jù)腫瘤內(nèi)有淋巴細(xì)胞浸潤的病人預(yù)后較好；腫瘤病人體內(nèi)可檢測到相關(guān)的抗體或T細(xì)胞；免疫缺陷或長期使用免疫抑制劑者其腫瘤的發(fā)生率明顯增高；有的腫瘤能自行消退；幼兒期、老年期腫瘤發(fā)生率較高第六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月營養(yǎng)與免疫營養(yǎng)不良損害患者的免疫功能，損害機(jī)體的防御功能，特別是細(xì)胞免疫功能。 一系列的相關(guān)研究表明，某些營養(yǎng)

3、物質(zhì)不僅能防治營養(yǎng)缺乏，而且能以特定的方式刺激免疫細(xì)胞，增強(qiáng)應(yīng)答功能。維持正常、適度的免疫反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放，減輕有害的或過度的炎癥反應(yīng)，維持腸屏障功能。第七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月營養(yǎng)與免疫能影響免疫功能的因素除蛋白質(zhì)熱量不足外，某些必需營養(yǎng)素缺乏，例如氨基酸、脂肪酸、維生素（A、D、E、B6、C等）和無機(jī)鹽（鋅、銅、鐵等）缺乏，以及某些食品，如大蒜、海藻、生姜、枸杞中的一些化學(xué)成分，如核酸、類黃酮、多糖等。 第八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫營養(yǎng)物質(zhì)精氨酸谷氨酰胺支鏈氨基酸核苷酸-3脂肪酸等第九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月免疫營養(yǎng)支持的

4、概念免疫營養(yǎng)支持是指在標(biāo)準(zhǔn)的營養(yǎng)支持配方基礎(chǔ)上添加諸如谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)及-3脂肪酸等免疫物質(zhì)。對(duì)患者進(jìn)行營養(yǎng)支持的同時(shí), 改善其免疫功能, 調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥反應(yīng)的營養(yǎng)支持方法。第十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月瑞能具有高能量密度、高脂肪、高蛋白、低糖類的特點(diǎn)。其熱量分布蛋白質(zhì)為 18% ，脂肪為 50% ，糖類為 32% ，符合腫瘤病人代謝需求。瑞能配方中富含免疫增強(qiáng)劑-3 PUFA和抗氧化維生素 A、C、E 等營養(yǎng)物質(zhì)。第十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月80 多年前，著名生化學(xué)家 Otto Warburg 發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞的能量代謝具有葡萄糖依賴性，腫瘤細(xì)

5、胞以葡萄糖為唯一的能量底物，在有氧條件下大量攝取并酵解產(chǎn)生乳酸，即“Warburg 效應(yīng)”，為腫瘤營養(yǎng)提供了理論基礎(chǔ)。因此，腫瘤病人營養(yǎng)支持應(yīng)給予低糖高脂配方。第十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月精氨酸生化特性傳統(tǒng)分類把精氨酸定義為非必需氨基酸，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在生長發(fā)育過程中如果飲食中缺少精氨酸，則達(dá)不到最佳的生長速度，此時(shí)仍靠體內(nèi)合成的精氨酸不能滿足機(jī)體生長發(fā)育的需要；其次，在應(yīng)激狀態(tài)下，體內(nèi)合成的精氨酸也不能滿足生理代謝的需要。因此有人提出應(yīng)該稱其為條件性必需氨基酸。第十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 精氨酸精氨酸作為一種抗肝昏迷的藥物,已知其通過參與鳥氨酸循環(huán),促

6、進(jìn)尿素生成而使血氨下降。但其作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，通過增強(qiáng) T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫來提高機(jī)體的抵抗力，卻是近十余年才逐漸被認(rèn)識(shí)。第十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月精氨酸在蛋白質(zhì)的合成代謝，多胺和 NO的合成中都起著重要作用，這些產(chǎn)物與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。因此，精氨酸的應(yīng)用在免疫營養(yǎng)學(xué)的研究中得到了廣泛的關(guān)注。第十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 精氨酸代謝途徑精氨酸代謝具有平衡免疫反應(yīng)的作用，對(duì)巨噬細(xì)胞和 T細(xì)胞尤其重要。精氨酸通過兩種機(jī)制參與全身炎癥反應(yīng)：（1）通過誘導(dǎo)途徑產(chǎn)生 NO，誘導(dǎo)型 NO 合酶（iNOS）的表達(dá)在巨噬細(xì)胞中占主導(dǎo)。（2）通過精氨酸酶途徑。第十六張，P

7、PT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月NO途徑生成瓜氨酸和 NO，NO在體內(nèi)普遍存在，在維持血管緊張性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，減少胃腸道黏膜的損害中起重要作用。第十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月精氨酸也是多胺合成的起始物。多胺是重要的生物學(xué)調(diào)控物質(zhì)，尤其與DNA、RNA以及蛋白質(zhì)的生物代謝有關(guān)，在細(xì)胞分化，細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，多胺參與分裂素誘導(dǎo)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)，并且在調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵性的作用。 精氨酸的免疫功能第十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月作為免疫營養(yǎng)劑在臨床上的應(yīng)用由于精氨酸的這些增強(qiáng)細(xì)胞防御功能的作用，時(shí)下的觀念認(rèn)為腸道補(bǔ)充精氨

8、酸從而提高免疫反應(yīng)的這種模式可以用來降低感染的發(fā)病率以及危重疾病和免疫缺陷患者的病死率。第十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月富含精氨酸的營養(yǎng)液可能對(duì)血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定以及多器官功能衰竭的患者有一定的副作用。當(dāng)體內(nèi)iNOS過度表達(dá)時(shí)，大量的精氨酸會(huì)對(duì)機(jī)體造成損害。NO可以引起血管擴(kuò)張，盡管擴(kuò)張作用局限于局部的微循環(huán)，對(duì)免疫防御有正相調(diào)節(jié)作用，但大量釋放會(huì)引起全身血管擴(kuò)張。Attention第二十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月因此，在復(fù)雜的免疫病理下，額外補(bǔ)充的高濃度精氨酸必須在細(xì)致的可以控制的條件下進(jìn)行。第二十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月對(duì)Gln的認(rèn)識(shí)Gln藥理學(xué)

9、作用非必需氨基酸。條件必需氨基酸。谷氨酰胺是血液和體內(nèi)游離氨基酸池中含量最豐富的氨基酸。谷氨酰胺是蛋白質(zhì)代謝的重要因子。是淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸黏膜細(xì)胞主要的能量來源之一。谷氨酰胺所含的酰胺氮為所有細(xì)胞基質(zhì)合成所必需。細(xì)胞利用谷氨酰胺可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其它氨基酸。第二十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 最初的研究認(rèn)為，谷氨酰胺參與免疫是作為一種營養(yǎng)物質(zhì)來修復(fù)腸上皮，維持腸黏膜屏障功能，防治腸道細(xì)菌和毒素進(jìn)入體內(nèi)，減少腸源性感染。近來研究表明，谷氨酰胺可被不同的免疫組織利用。第二十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月它 既 是 核 苷 酸 合 成 的 重 要前體物 質(zhì) ，

10、又 是 淋 巴 細(xì) 胞 的重 要 能 源物 質(zhì) ， 可 促 進(jìn)淋 巴 細(xì) 胞 、 巨 噬細(xì) 胞 的 有 絲 分 裂 和 分 化增 殖 ， 增加腫 瘤 壞 死 因 子 、 白 細(xì) 胞 介 素 等 細(xì) 胞 因 子 的 產(chǎn) 生和 磷脂 mRNA 的 合成 ， 調(diào)節(jié) 細(xì) 胞 內(nèi) 酶代 謝 ， 促 進(jìn)熱休 克 蛋 白 表 達(dá) ， 對(duì) 淋 巴 細(xì) 胞 分泌 、 增 殖及其 功能 維 持起 重要 作 用 ， 可 明 顯 增 加 危重 癥 患 者 的淋 巴 細(xì) 胞 總 數(shù) ， 增 強(qiáng) 機(jī)體 免疫 功 能 。第二十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月是巨 噬 細(xì) 胞 的 重 要 能 源 物 質(zhì) ， 巨 噬

11、 細(xì) 胞 是高 代謝細(xì)胞 ， 能 源 底 物 的 提 供 是 維 持 其 代 謝 的 基本條 件 。因 此 ， 谷 氨酰 胺 的 高 利 用 率對(duì) 維 持和 調(diào) 節(jié) 巨 噬細(xì)胞 的 免疫功 能 十 分必要 。第二十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月谷 氨 酰胺 在 提 高 機(jī) 體對(duì) 腫 瘤 放 化 療 的 耐受方面 起 著 重要 的 作用 。當(dāng)谷氨酰胺濃度為正常，或更高水平時(shí)，免疫功能更完善；當(dāng)谷氨酰胺濃度減少，或更低水平時(shí)，免疫功能易受損傷。因此，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充外源性谷氨酰胺以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，提高營養(yǎng)支持的療效。第二十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Kang K等對(duì) 涉及103

12、4名患者的13個(gè)RCT 研 究 進(jìn)行meta分析 ， 結(jié) 果表 明 ，富 含 谷 氨酰胺 的 營 養(yǎng) 支 持 治 療 ， 可 以 更有 效 的 升高 血 清 白 蛋 白 、 前 白 蛋 白 和轉(zhuǎn) 鐵 蛋 白 水平 ， 提 高血IgG、 IgM 、 IgA 及 CD 濃 度 和 CD /CD 比率，有效 降 低感染 發(fā)生率 、 縮短 住 院 時(shí) 間。 第二十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月谷氨酰胺也是腫瘤細(xì)胞生物合成的，特別 在乏 氧 條件下 ， 谷 氨酰胺 和醋 酸鹽會(huì)代替 葡萄糖成 為 三羧酸 循環(huán) （ ） 的 能 量來 源 。 谷 氨 酰 胺 還 作為 脯氨酸 的前體 物 質(zhì)促

13、進(jìn)腫 瘤 細(xì) 胞 中 脯 氨酸合 成 。Attention第二十八張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月 如何在抑制腫瘤生長和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力之間尋找平衡，仍是未來谷氨酰胺應(yīng)用研究的重要方 向 。第二十九張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月支鏈氨基酸支鏈氨基酸(BCAA)(亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸)是腫瘤生長必需的一類氨基酸。其中纈氨酸(L-Val)的高攝取是腫瘤氨基酸代謝的特點(diǎn)之一。第三十張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月體 外研 究 發(fā) 現(xiàn) ， 降 低 培養(yǎng) 介 質(zhì) 中 纈 氨 酸濃 度 會(huì) 明 顯 抑制 腫 瘤 擴(kuò)增 及 蛋 白合 成 。Nshihira T等 對(duì) 缺 乏

14、不 同 單 個(gè) 必 需 氨 基酸 培 養(yǎng)基 的 腫 瘤 細(xì) 胞 進(jìn) 行 比 較 ， 結(jié) 果 顯 示 去 纈 氨酸培 養(yǎng)基抑 制 腫 瘤 細(xì) 胞 增 殖 的 作 用 最突 出 ， 腫瘤細(xì) 胞 的 蛋 白 質(zhì) 合成 下 降 最 明 顯 。第三十一張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月亮 氨 酸 也是 腫 瘤 生 長必需 的一類支鏈氨基酸，是調(diào) 節(jié) 機(jī) 體 蛋 白 合 成 、 促進(jìn) 正 氮平衡 的 主要 因 素。由 于亮 氨 酸 的 結(jié) 構(gòu) 與纈 氨 酸相 類 似 ， 使 得 亮 氨酸與 纈氨酸在 進(jìn) 入細(xì) 胞 時(shí) 存 在 競 爭 性 跨膜 轉(zhuǎn) 運(yùn) 和 胞內(nèi) 競 爭 性 代 謝 作用 ， 去 纈

15、氨 酸 及 增 量 亮 氨 酸 不 平衡支 鏈 氨 基 酸 溶 液 ， 有 抑 制 腫 瘤 增 殖 的 作 用 。 第三十二張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞 攝 入纈 氨 酸 與 細(xì) 胞 外 亮 氨 酸 的 濃 度 成反 比 ，且亮 氨 酸 能 增 強(qiáng) 減 量 纈 氨 酸 氨 基 酸 制 劑 對(duì) 腫 瘤 的 抑制 效應(yīng) 。增 加亮氨酸 ，則腫 瘤 細(xì) 胞對(duì)纈 氨 酸 的 攝 取和利用進(jìn)步減少，增強(qiáng) 了 細(xì) 胞 內(nèi) 的 纈 氨 酸 缺 乏 狀 態(tài)。 再 者 ，亮 氨 酸 可 以 改 善 宿 主 營 養(yǎng)狀 況 ， 提 高 機(jī) 體 對(duì) 各 種抗 瘤 治 療 的

16、耐 受 力 。 第三十三張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月支鏈氨基酸的營養(yǎng)支持雖然能夠改善機(jī)體負(fù)氮平衡,但也有促進(jìn)腫瘤生長的危險(xiǎn)。有報(bào)道顯示結(jié)腸癌組織中支鏈氨基酸濃度高于周圍正常組織,認(rèn)為癌組織利用這些氨基酸作為能源,在三羧酸循環(huán)中獲得更多能量。第三十四張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月如何恰 到 好處 地把 握綜 合 營 養(yǎng)支 持 與免疫 氨 基 酸 之 間 的 用 量 和 時(shí) 機(jī) ，針 對(duì)不同 腫 瘤 和 不 同 狀 態(tài)/ 時(shí) 期 的 氨 基 酸理 想 模式 ，使 機(jī)體 得到 營養(yǎng)改 善 和 支持 的 問 時(shí) ， 有 效 抑 制 腫 瘤 生長 、 有效 應(yīng)對(duì)腫 瘤本 身及 治療

17、 損傷 ，而還需進(jìn)一步的觀察和研究。 第三十五張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月Attention我們關(guān)注失衡氨基酸對(duì)腫瘤增殖的抑制作用 的同時(shí)，對(duì)某些氨基酸供給不足對(duì)患者自身 的營養(yǎng)狀況 、免疫功能的影響尤應(yīng)重視。 第三十六張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月建議免疫調(diào)節(jié)的腸內(nèi)營養(yǎng)配方(補(bǔ)充精氨酸、谷氨酰胺、核酸、-3脂肪酸及抗 氧化劑等物質(zhì))可應(yīng)用于適當(dāng)?shù)幕颊?大的擇期手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、頭頸部腫瘤及 機(jī)械通氣的危重患者)，慎用于嚴(yán)重膿毒癥患者(對(duì)外科ICU患者為A級(jí)。對(duì)內(nèi)科 ICU患者為B級(jí))。不符合免疫調(diào)節(jié)配方標(biāo)準(zhǔn)的ICU患者，應(yīng)該接受標(biāo)準(zhǔn)的腸內(nèi)營養(yǎng)配方。(B級(jí)) 2009年成年危重病患者營養(yǎng)支持治療與評(píng)估指南推薦方案 美國危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)和腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(huì)(ASPEN) 第三十七張，PPT共四十頁，創(chuàng)作于2022年6月總