臨床藥理學教學臨床藥理學第五章聯(lián)合用藥與藥物相互作用課件

1、第一節(jié) 聯(lián)合用藥 案例5-1 男，56歲，在醫(yī)院診斷為穩(wěn)定性心絞痛，經(jīng)一個時期的硝酸甘油治療，效果欠佳并出現(xiàn)心跳加快，聯(lián)合應用美托洛爾后，病情明顯改善，心跳恢復正常。第1頁，共66頁。 案例5-2 女，58歲，患原發(fā)性高血壓，應用拉西地平后，血壓雖有降低，但出現(xiàn)水腫，加用氫氯噻嗪后，血壓進一步降低，且水腫消失。第2頁，共66頁。 案例5-3 女，65歲，患有柏金森病，一直以苯海索治療。此次因憂郁癥入院，用丙米嗪治療1個月，進來頭痛、視物模糊、復視、眼壓高，診斷為藥源性青光眼。第3頁，共66頁。4提高藥物的療效；減少藥物的某些副作用；延緩機體耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生。聯(lián)合用藥的意義第4頁，共6

2、6頁。5藥物相互作用協(xié)同作用：聯(lián)合應用藥后原有作用或毒性增加。包括相加、增強、增敏作用。拮抗作用：聯(lián)合用藥后原有作用或毒性減弱。第5頁，共66頁。6協(xié)同作用（synergism）相加作用合用后藥物作用等于個藥單獨應用時所產(chǎn)生的作用的總和。如果用相同藥理作用的兩種藥物，其結果可能相加，藥物主要作用和副作用均可相加。見表1。第6頁，共66頁。7 總和作用將兩種作用相似但作用部位或作用機制不同的藥物合用，所產(chǎn)生作用等于各藥單用的總和。例：氫氯噻嗪作為基礎降壓藥和各類降壓藥合用 治療 各期高血壓病，即可增強療效，減少給藥劑量又可對抗其他降壓藥引起的水、鈉潴留的副作用。第7頁，共66頁。8增強作用藥物合

3、用后藥理作用大于個藥單獨應用時所產(chǎn)生的作用的總和。例：雙異丙吡胺與受體拮抗藥均有負性肌力、減慢心率作用，合用作用增強，可導致竇性心動過緩，傳導阻滯，甚至導致心跳驟停。第8頁，共66頁。9 A藥 B藥 相互作用后果抗膽堿藥吩噻嗪類、抗帕金森藥物、三環(huán)類抗抑郁藥抗膽堿作用增強、麻痹性腸梗阻降血壓藥抗心絞痛藥、血管擴張藥降壓作用增強中樞神經(jīng)抑制藥乙醇、鎮(zhèn)吐藥、抗組胺藥呼吸抑制、昏迷甲氨蝶呤復方新諾明骨髓巨幼紅細胞癥腎毒性藥氨基糖苷類抗生素增強腎毒性N-M拮抗藥氨基糖苷類抗生素增強N-M阻滯、延長窒息時間補鉀劑保鉀利尿藥高鉀血癥表1 聯(lián)合用藥的相加或協(xié)同作用第9頁，共66頁。10 指兩藥聯(lián)合所產(chǎn)生的效

4、應小于單獨應用其中一種藥物的效應。 分類： 拮抗作用（antagonism）第10頁，共66頁。11 生理性拮抗這種作用基于兩藥有相反作用，因此合并用藥后可以相互抵消作用。 例： 嗎啡中毒時所導致呼吸嚴重抑制，可被呼吸中樞興奮藥尼可剎米所對抗；美托洛爾的減慢心率的作用可抵消硝酸甘油引起的反射性心率加快。第11頁，共66頁。12 藥理性拮抗 主要指受體的阻斷作用 例： 氯丙嗪與腎上腺素合用，氯丙嗪具有受體阻斷作用，可以逆轉腎上腺素的升壓作用。第12頁，共66頁。13 生化性拮抗 甲藥對乙藥的藥動學的影響，使之血漿蛋白結合率降低、生物轉化加快或減慢、或排泄加速；使之作用減弱。 例：苯巴比妥是肝藥酶

5、誘導劑，增加其他藥物的代謝，使之作用減弱。第13頁，共66頁。14 化學性拮抗 兩種藥物通過化學反應而相互抵消作用。 例：肝素帶高度負電荷，魚精蛋白帶有正電荷，能中和肝素的負電荷，從而對抗其抗凝作用。第14頁，共66頁。第二節(jié) 藥物相互作用的類型在體外的相互作用藥代動力學方面的相互作用藥效學方面藥物相互作用第15頁，共66頁。16一、在體外的相互作用 是指藥物進入機體前，藥物相互間發(fā)生化學或物理性相互作用，使藥性或藥效發(fā)生變化，即物理化學性相互作用。可分為配伍禁忌、藥物與容器相互作用、賦形劑影響藥物 第16頁，共66頁。17本類反應多發(fā)生于液體制劑，如在靜脈輸液中或注射器內(nèi)。靜脈輸液中加入一種

6、或多種藥物，藥物之間或藥物與輸注液體發(fā)生反應，可產(chǎn)生的沉淀、變色和渾濁，也可發(fā)生一種藥物使另一種藥物失效，這種現(xiàn)象通常稱為配伍禁忌。第17頁，共66頁。配伍禁忌理化禁忌 ：指不同藥物放在同一介質中，發(fā)生了不利的理化反應，此情況不反對分開使用藥物。 藥理禁忌：指藥物進入機體后發(fā)生拮抗的作用。藥理禁忌不管分開還是合起來都不能應用。 第18頁，共66頁。19 酸性藥液與堿性藥液合用時，可發(fā)生沉淀反應 例1：酸性藥物鹽酸氯丙嗪注射液同堿性藥物異戊巴比妥鈉注射液混合，可造成兩者或兩者之一的沉淀； 例2：肝素與阿米卡星、胺碘酮、紅霉素、嗎啡、異丙嗪在注射器內(nèi)混合時，510min內(nèi)可出現(xiàn)沉淀。 沉淀第19頁

7、，共66頁。如氫化可的松注射劑是50%乙醇溶液，與其他的水溶性注射劑混合時，發(fā)生沉淀 有些藥物的溶解度小，制成注射劑時需加特殊的增溶劑，這些藥物的注射劑加到任何一種靜脈輸注液體中時，可因增溶劑被稀釋而析出藥物結晶，第20頁，共66頁。21維生素C注射液在pH值6以上易被氧化，故不宜與堿性的氨茶堿、谷氨酸鈉等注射液合用；氨基糖苷類抗生素與羧芐西林混合于靜脈滴注液中，可因氨基糖苷類抗生素的氨基與羧芐西林的-內(nèi)酰胺環(huán)之間發(fā)生化學性相互作用而滅活。 氧化、分解失效第21頁，共66頁。二、藥代動力學方面藥物相互作用案例5-4 男，29歲，過敏性鼻炎，服用特非那丁1年以上，1日2次。飲用2杯葡萄柚汁后死亡

8、。死因為特非那丁所致的心律失常案例5-5 女，76歲，右股骨骨折住院。因CDPO長期服用氨茶堿緩釋片0.6g/d，術后出現(xiàn)感染而并用喹諾酮類藥物，4天后死亡。死因是氨茶堿中毒。第22頁，共66頁。23 藥代動力學方面藥物相互作用是指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動力學的改變，從而使后一種藥物的血漿濃度發(fā)生改變。第23頁，共66頁。24ADME過程第24頁，共66頁。25Drug ADrug BDrug APh、胃排空、腸運動、復合物形成吸收增加或減少/加速或減慢第25頁，共66頁。26第26頁，共66頁。 胃腸道pH的影響 胃腸道pH的影響改變，可影響藥物的解離度和吸收率。 例：應用抗酸藥

9、后，提高了胃腸道的pH，此時如果同服弱酸性的藥物，由于弱酸性藥物在堿性環(huán)境中解離部分增多，故吸收減少。第27頁，共66頁。 離子作用的影響藥物合用在胃腸內(nèi)可相互作用，形成絡合物或復合物，從而影響藥物的吸收。例：鈣鹽可與四環(huán)素類形成難吸收的絡合物；鐵劑可降低四環(huán)素及青霉胺的吸收；氫氧化鋁凝膠影響乙胺丁醇、地高辛的吸收。第28頁，共66頁。29胃腸運動的影響改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。例：抗膽堿藥物（阿托品）可使胃排空延緩，使有些藥物的峰濃度降低，達峰時間變慢；也可使腸蠕動減慢，消化液分泌減少，從而使其他藥物如抗凝藥吸收減

10、少。第29頁，共66頁。30 腸吸收功能的影響 一些藥物損害腸粘膜的吸收功能，減少合用藥物的吸收。例：新霉素減少地高辛的吸收，氨基水楊酸鈉減少利福平的吸收。有些藥物影響腸粘膜的酶系統(tǒng)，影響其他藥物的吸收。例：葡萄汁抑制腸上皮CYP3A4，特非那丁吸收增加， 第30頁，共66頁。31 間接作用第31頁，共66頁。32競爭蛋白結合部位 當同時應用多種藥物時，它們有可能在蛋白結合部位發(fā)生競爭，使某一藥被置換出來變成游離型，加大了游離型的比例，可能加大了該藥的毒性。 改變組織分布量 第32頁，共66頁。33主要表現(xiàn)在藥物與血漿蛋白結合的競爭 第33頁，共66頁。34兩個藥物可逆地與血漿蛋白的同一結合點

11、發(fā)生競爭性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起后果，取決于兩個條件： 蛋白結合率大于90%； 被置換出的藥物的分布容積小于0.15L/kg。第34頁，共66頁。35例：保泰松、乙酰水楊酸、苯妥英鈉等都是強力置換劑，合用時可將雙香豆素從蛋白結合部位置換出來，由于游離型增加而可能引起出血。臨床上常見相互作用如表2所示。 第35頁，共66頁。36強力結合藥 被置換藥 結果 長效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類低血糖保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強速效磺胺類、水楊酸類 甲氨喋呤 甲氨喋呤毒性增強 表2 臨床上常見藥物相互作用第36頁，共66頁。37酶誘導

12、 一些藥物能增加肝微粒體酶合成，加速另一種藥的代謝而干擾該藥的作用。（苯巴比妥、苯妥英鈉 ) 酶抑制 肝微粒體酶的活性能被某些藥物抑制，使另一藥物的代謝減少，作用加強或延長。（氯霉素 、雷尼替丁 ) 第37頁，共66頁。38有些藥物可誘導肝微粒體酶的活性增加 從而使許多其他藥物或誘導劑本身的代謝大大加速，導致藥效減弱，見表3。反之，有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性 從而使許多其他藥物的代謝大大減慢，導致藥效增強，并有可能引起中毒，見表4。第38頁，共66頁。酶促藥物 使代謝增快，作用減弱的藥物 巴比妥類香豆素類、糖皮質激素、洋地黃毒甙、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮，灰黃霉素、糖皮質激素、維生素D、香豆

13、素類、口服避孕藥苯妥英鈉苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林乙醇香豆素類灰黃霉素、水合氯醛利福平氫化可的松、氨基比林 口服避孕藥表3 酶促作用引起的藥物相互作用 第39頁，共66頁。40表4 酶抑作用引起的藥物相互作用 酶抑藥 使代謝降低，作用增強的藥物 氯霉素苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗血藥西咪替丁華法林、苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），茶堿。酚噻嗪衍生物三環(huán)類抗抑郁藥紅霉素茶堿利他林雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類異煙肼苯妥英鈉（慢乙酰化型者）對氨水楊酸異煙肼、苯妥英鈉香豆素類苯妥英鈉、甲苯磺丁脲 第40頁，共66頁。41腎小球濾過 結合型藥物不能通過腎

14、小球濾過膜，游離型藥物，分子大小適當者可經(jīng)腎小球濾過膜進入原尿。腎小管分泌 有酸性藥物載體和堿性藥物載體，當兩種相同載體的藥物并用，可出現(xiàn)競爭抑制。腎小管重吸收 影響因素有藥物的脂溶性、解離型與不解離型比例以及腎小管濾液的pH值。第41頁，共66頁。42表5 腎小管分泌有相互作用的藥物 抑制腎小管分泌藥 使分泌減少的藥物 丙磺舒青霉素類、吲哚美辛（消炎痛）水楊酸類丙磺舒、保泰松、吲哚美辛雙香豆素類氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環(huán)乙脲羥基保泰松 青霉素 第42頁，共66頁。43表6 尿液酸堿性對藥物排泄的影響 尿液性質 使排泄增多的藥物 堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水

15、楊酸類、萘啶酸、鏈霉素酸性嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林 第43頁，共66頁。44 藥物效應動力學方面的相互作用 藥物效應的協(xié)同作用 藥理效應相同或相似的藥物，如合用可發(fā)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥的效果等于或大于單用效果之和。 藥物效應的拮抗作用 藥物效應相反，或發(fā)生競爭性或生理性拮抗作用的藥物合用，表現(xiàn)為聯(lián)合用藥時的效果小于單用效果之和。 第44頁，共66頁。45阿托品拮抗M膽堿受體激動劑。普萘洛爾拮抗-腎上腺素受體激動劑。酚妥拉明拮抗-腎上腺素受體激動劑。鈉絡酮拮抗嗎啡等。第45頁，共66頁。46 一種藥物可使組織或受體對另一種藥物的敏感性增強，即為敏感化現(xiàn)象。

16、例：排鉀利尿藥可使血鉀減少，從而使心臟對強心苷敏感化，容易發(fā)生心律失常。第46頁，共66頁。47單胺氧化酶抑制劑與麻黃素、間羥胺等藥物合用，可使去甲上腺素從貯存部位大量釋放而引起血壓升高，甚至高血壓危象；單胺氧化酶抑制劑與三環(huán)類抗抑郁藥、左旋多巴合用亦能引起高血壓危象。第47頁，共66頁。48藥理效應相同的兩藥合用時，它們的效應可以協(xié)同，如不減量使用，有可能中毒。 例：阿托品與氯丙嗪合用時，可引起膽堿能神經(jīng)功能過度低下的中毒癥狀；氨基糖苷類抗生素與硫酸鎂合用，可加強硫酸鎂引起的呼吸麻痹；氨基糖苷類抗生素互相配伍，抗菌作用相加，但耳、腎霉性亦增加。第48頁，共66頁。第三節(jié) 藥物相互作用引起的

17、嚴重不良反應第49頁，共66頁。50高血壓危象 嚴重低血壓反應心律失常 出血 呼吸抑制 低血糖反應 嚴重骨髓抑制 聽力障礙 第50頁，共66頁。51單胺氧化酶抑制劑與擬腎上腺素藥；去甲腎上腺素合成前體物；三環(huán)類抗抑郁癥藥；胍乙啶及其同類抗高血壓藥； 合用會引起去甲腎上腺素的大量堆積；出現(xiàn)高血壓危象。第51頁，共66頁。52氯丙嗪與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸合用，引起嚴重的低血壓。普萘洛爾與氯丙嗪或哌唑嗪合用，降壓效果明顯增強。第52頁，共66頁。53強心苷 與排鉀利尿藥、糖皮質激素或利血平合用，易誘發(fā)異位節(jié)律?？岫∨c氯丙嗪合用，可致室性心動過速。維拉帕米與受體阻斷藥合用，易引起心動過緩、低血

18、壓、房室傳導阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。第53頁，共66頁。54香豆素類與消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥合用，可引起出血。 肝素與阿司匹林、雙嘧達莫合用，有出血的危險。肝素與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。第54頁，共66頁。55氨基糖苷類抗生素 與全身麻醉藥、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，可引起呼吸麻痹。利多卡因與琥珀膽堿合用，可引起呼吸麻痹。環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶的活性，與琥珀膽堿合用，有可能導致呼吸麻痹。第55頁，共66頁。56口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，這些藥物可將其置換，降血糖作用增強，引起低血糖反應。氯霉素、保泰松能抑

19、制肝藥酶對甲苯磺丁脲的代謝，增強其降血糖作用明顯，引起低血糖反應。降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，因其可加重低血糖反應外，并掩蓋低血糖先兆癥象。 第56頁，共66頁。57甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可置換甲氨蝶呤，使其對骨髓的抑制明顯增強，引起全血細胞減少。別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶，不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用。如需合用，必須減量。第57頁，共66頁。58依他尼酸、呋塞米與氨基糖苷類抗生素合用，在聽神經(jīng)損害方面有相加作用，耳聾的發(fā)生率明顯增加。氨基糖苷類抗生素與抗組胺藥合用，因抗組胺藥可掩蓋這類抗生素的聽神經(jīng)毒性癥狀，不易及時發(fā)覺，后果嚴重。第58頁，共66頁。第四節(jié) 藥物相互作用引起 不良反應的預防第59頁，共66頁。60下列病人易發(fā)生不良藥物相互作用老年病人；服用多種藥物的病人；有肝腎疾病的病人；患有急性疾病，如貧血、哮喘、心力衰竭、肺炎等；第60頁，共66頁。61有不穩(wěn)定性疾病，如心律失常、糖