藥物性肝損害new(共58張)課件

1、 藥物性肝損傷診治進展 第1頁，共58頁。干擾素誘發(fā)重度慢性肝炎一起由“烏發(fā)丸”引發(fā)的醫(yī)療糾紛“龍膽泄肝丸”中毒事件引發(fā)的思考一片思諾斯(唑吡坦）導致ALT升高超過1000U第2頁，共58頁。對藥物性肝損害認識上存在的誤區(qū)藥物性肝損害一定出現(xiàn)在用藥后不久藥物的毒性作用是可以預測的藥物可以損害肝臟，但并不嚴重有毒的藥物才會損害肝臟中、草藥沒有毒性作用第3頁，共58頁。主要內(nèi)容 口服吸收率極高，約l2h血藥濃度達到高峰 藥物性肝損傷的發(fā)生機制 引起藥物性肝損傷的常見藥物 藥物性肝損傷的診斷及進展 藥物性肝損傷的流行病學 藥物性肝損傷的治療第4頁，共58頁。藥物性肝損害的流行病學第5頁，共58頁。定

2、義 藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（ TCM）、天然藥（ NM）、保健品（ HP）、膳食補充劑（ DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI 是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。第6頁，共58頁。藥物性肝病的發(fā)生率老年人黃疸中，20%由藥物引起。在爆發(fā)性肝衰竭患者中，25%由于藥物所致占住院肝病患者的1%-5%占急性肝炎患者10%占爆發(fā)性肝炎患者12.2%全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損害的總發(fā)生率達到10-15%美國中國第7頁，共

3、58頁。我國藥物性肝損傷的發(fā)生率急性藥物肝損傷：1541例重癥藥物性肝損傷80例死亡17例抗結(jié)核藥物21.9%抗生素13.5%中藥制劑20.6%極可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能無關(guān)3.8%，無關(guān)1.3%全國13個地區(qū)16個中心回顧性調(diào)查，2000年-2005年6月成年住院病例第8頁，共58頁。藥源性肝損 國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應病例的1015%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱第9頁，共58頁。其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10的肝炎為藥物性肝損害老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害第10頁，共58頁。50% 死亡藥物性25美國15%-25%的暴發(fā)性肝功能

4、衰竭由藥物不良反應引起，病死率高達50第11頁，共58頁。因素影響舉例年齡60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應交叉過敏反應異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病的易患因素 第12頁，共58頁。因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預后差

5、對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病的易患因素 第13頁，共58頁。藥物性肝損害的發(fā)生機制第14頁，共58頁。I相反應 （轉(zhuǎn)化） CYP450氧化，還原，水解反應，藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II 相反應（結(jié)合） 結(jié)合反應酶 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶藥物與葡萄

6、糖醛酸、甲基，硫基結(jié)合 形成極性更強的物質(zhì)，通過膽汁和尿液排出體外藥物的代謝轉(zhuǎn)化第15頁，共58頁。谷胱甘肽不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化反應發(fā)生機制造成膜的損害,鈣-ATP的自穩(wěn)性受到破壞,使線粒體損傷,肝細胞壞死.但過量服用或遺傳性藥物代謝異常時,親電子基,自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成,耗竭了肝內(nèi)的GSH 正常情況藥物經(jīng)過CYP代謝產(chǎn)生的親電子基,自由基等活性代謝產(chǎn)物,通常與谷胱甘肽(GSH)結(jié)合而解毒,并不產(chǎn)生肝損傷肝損害發(fā)生機制藥物及其中間代謝物產(chǎn)物對肝臟的直接毒性作用:第16頁，共58頁。機體對藥物的特異質(zhì)反應藥物或其代謝產(chǎn)物作為半抗原,與內(nèi)源性蛋白質(zhì)結(jié)合形成具有免疫原性自身抗體,可誘導肝細

7、胞死亡或破壞個體藥物代謝酶遺傳多態(tài)性,出現(xiàn)對藥物代謝能力降低,使藥物原型或中間代謝產(chǎn)物蓄積,產(chǎn)生對肝細胞的毒性第17頁，共58頁。2012 美國2014 中國LiverTox 網(wǎng)站HepaTox網(wǎng)站LiverTox 和 HepaTox 網(wǎng)站分別記錄了近 700 種和 400 余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風險和收益提供了重要依據(jù)。第18頁，共58頁。 第19頁，共58頁。 肝損傷藥物非甾體抗炎藥 抗結(jié)核藥 抗腫瘤藥代謝性疾病用藥TCM-NM-HP-DS 引起肝損傷的常見藥物第20頁，共58頁。R第21頁，共58頁。中國歐美國家相關(guān)藥物涉及 TCM的DI

8、LI有逐年上升的趨勢對乙酰氨基酚（ APAP）是引起 ALF 最主要的原因美國 DILIN數(shù)據(jù)顯示 HDS 占 DILI 病因的 20%以上。NSAIDS抗感染藥膳食補充劑第22頁，共58頁。在傳統(tǒng)的觀念中，中草藥無毒、無副作用。但近年來發(fā)現(xiàn)中草藥引起肝臟損傷已不可忽視，占臨床藥物性肝損傷的4.8%-32.6%。藥物性肝損傷病例中，服用治療皮膚病、骨關(guān)節(jié)病及養(yǎng)發(fā)烏發(fā)中藥的患者多見。 第23頁，共58頁。TCM濕疹痤瘡銀屑病關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松白癜風第24頁，共58頁。雷公藤，五倍子何首烏，青黛黃藥子，防已蒼耳子，大黃土三七. 白及已有報道導致肝損害的單味中藥有：第25頁，共58頁。 主要表現(xiàn) 不良反

9、應的報道大量增加主要用于抗衰老 、黑發(fā)養(yǎng)顏 ,其主要成分為蒽醌衍生物引起肝損害的表現(xiàn)主要是輕度或中度的黃疸生首烏可致急性肝損傷生何首烏制何首烏中成藥保健品何首烏第26頁，共58頁。報道1例 Shou Wu Pian 導致肝損害英國發(fā)布何首烏肝損害警告信息，報道了 ShouWuPian導致肝損害7例美國國家醫(yī)學圖書館發(fā)布的 LiverTox 數(shù)據(jù)庫中收錄700余種具有肝毒性的西藥和中草藥，其中何首烏作為一個專題被收錄何首烏 香港1996 英國2006 美國2012第27頁，共58頁。 雷公藤 清熱解毒、祛風除濕、通經(jīng)活絡、消腫止痛。具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、免疫抑制功能。多用于治療各種免疫性疾病如

10、風濕關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征腎小球腎炎等。引起肝損害的表現(xiàn)主要轉(zhuǎn)氨酶升高，少數(shù)發(fā)生黃疸。第28頁，共58頁。 黃藥子 味苦性寒 , 具有涼血降火 ,解毒的作用。常用來治療各種原因所致的甲狀腺腫大。主要癥狀表現(xiàn)為:納差、乏力、上腹部飽脹、惡心及肝脾腫大和黃疽。 第29頁，共58頁。濕毒清青黛丸防風通圣丸除風丸麻杏石甘湯大黃牡丹皮湯防風通圣散十味拜毒湯龍蛇追風膠囊小柴胡湯疏風定痛丸葛根湯復方 、 中成藥所致肝損害 第30頁，共58頁。對乙酰氨基酚（APAP）第31頁，共58頁。治療劑量的APAP療效確切用藥安全但濫用或使用不當導致的APAP可產(chǎn)生嚴重的不良反應當最大日劑量超過4g時可致肝損害大于10-1

11、5g可致急性肝衰竭甚至死亡第32頁，共58頁。誤以為較大劑量可以緩解疼痛不了解感冒藥中含有APAP，同時服用含APAP的2-3種感冒藥急性肝衰竭病例中，APAP誘導的急性肝衰竭比例很高（2003年51%） 克感敏、感康、泰諾、白加黑、快克、速效傷風膠囊、999感冒靈、維C銀翹片、感冒清膠囊等美國無意識的濫用是引起APAP肝損傷的主要原因之一含有APAP的感冒藥第33頁，共58頁。APAP的肝損傷機制氧化損傷理論氧自由基和H2O 反應生成過氧化氫，在催化劑作用下，過氧化氫產(chǎn)生活潑的氫氧自由基，從而激發(fā)自由基鏈反應，加快細胞脂質(zhì)過氧化水平超氧陰離子（O2-）與NO 反應生成具有更強氧化作用的過氧亞

12、硝基陰離子（ ONOO- ），ONOO-氧化或硝化細胞內(nèi)重要功能性蛋白的氨基酸殘基 這兩方面作用均可引起線粒體膜電位消失和膜流動性降低，肝細胞供能不足，最終導致細胞內(nèi)鈣紊亂、線粒體功能障礙伴隨ATP 耗竭、DNA 損傷和胞內(nèi)蛋白修飾等細胞毒性反應第34頁，共58頁。影響APAP毒性和代謝相關(guān)因素 年齡 -兒童肝損傷易感性更高 基因缺陷 -Gilbert 綜合征（先天性非溶血性黃疸） 藥物相互作用 -降低或抑制UGT活性藥物 （苯巴比妥、苯妥英） 第35頁，共58頁。APAP過量治療停用可疑藥物特異解毒劑NAC常規(guī)支持治療一項循證醫(yī)學回顧顯示除乙酰半胱氨酸外，APAP中毒絕大部分干預措施療效微乎

13、其微，活性中間代謝產(chǎn)物毒性的解除仍是最有效和被接受的療法NAC對于中毒急性早期有效而對急性后期的效果并不理想前瞻性研究不支持在過量服用APAP24h后使用NAC第36頁，共58頁。藥物治療ThemeGallery is a Design Digital Content & Contents mall developed by Guild Design Inc.FDANAC 可清除多種自由基 ，臨床越早應用效果越好。TIME成人一般用法： 50150 mg/（kgd），總療程不低于 3 d。DOSENAC 是 2004 年被美國 FDA 批準用來治療 APAP 引起的DILI 的唯一解毒藥物。第

14、37頁，共58頁。異煙肼和利福平肝毒性第38頁，共58頁。異煙肼的體內(nèi)代謝異煙肼乙酰異煙肼N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶異煙酸乙酰肼水解肼水解二乙酰肼乙?；钚灾虚g體CYP肝內(nèi)大分子肝細胞毒性水解水解肝損傷乙酰化解毒過程第39頁，共58頁。因果關(guān)系評估法RUCAM老年人黃疸中，20%由藥物引起。具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、免疫抑制功能。DILI 是最常見和最嚴重的藥物不良反應（ ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ ALF）甚至死亡。常用來治療各種原因所致的甲狀腺腫大。診斷DILI 前已使用肝毒性藥物時間超過6個月的患者，有可能導致遷延不愈或不可逆的肝損傷。誤以為較大劑量可以緩解疼痛藥物的毒性作用是可以預測的主要

15、癥狀表現(xiàn)為:納差、乏力、上腹部飽脹、惡心及肝脾腫大和黃疽。腺苷蛋氨酸（ SAMe）6%，一旦出現(xiàn)ALF應盡早開始人工肝治療，失敗者應進行肝移植，否則死亡率高達90%以上。有毒的藥物才會損害肝臟口服吸收率極高，約l2h血藥濃度達到高峰但過量服用或遺傳性藥物代謝異常時,親電子基,自由基等活性代謝產(chǎn)物大量生成,耗竭了肝內(nèi)的GSHNAC 可清除多種自由基 ，臨床越早應用效果越好。異煙肼毒性代謝產(chǎn)物主要通過共價鍵結(jié)合肝細胞大分子物質(zhì)引起肝細胞壞死和脂肪變性導致DILI。肼做為異煙肼毒性代謝物之一，可以引起肝細胞脂肪變性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于門靜脈周圍和小葉中心區(qū)。 第40頁，共58頁。利福平

16、肝毒性利福平主要經(jīng)膽汁排泄，在肝細胞中干擾膽紅素和葡萄糖醛酸的結(jié)合，并競爭性抑制膽紅素的排泄，使血中膽紅素水平升高，進而引起肝小葉中心壞死和膽汁郁積相混合的肝炎，表現(xiàn)為局限或彌漫肝細胞壞死與程度不等的膽汁淤積并存。第41頁，共58頁。異煙肼和利福平合用肝毒性增強利福平在肝中去乙?；?，為異煙肼的乙酰化提供乙?；铀佼悷熾碌拇x利福平誘發(fā)肝藥酶活性，使乙酰肼代謝的活性中間體和肼的生成量明顯增加美國一項多中心的前瞻性研究顯示，感染引起的炎癥反應可增加患者對DILI的易感性，單用異煙肼或其他抗結(jié)核藥聯(lián)用導致DILI易感性增加的發(fā)生率最高第42頁，共58頁。對藥物性肝損害認識上存在的誤區(qū)確診：3 且 1

17、和2中任意1項 ，可排除 DILI但近年來發(fā)現(xiàn)中草藥引起肝臟損傷已不可忽視，占臨床藥物性肝損傷的4.當最大日劑量超過4g時可致肝損害味苦性寒 , 具有涼血降火 ,解毒的作用。老年人群中40的肝炎為藥物性肝損害利福平在肝中去乙酰化，為異煙肼的乙酰化提供乙?；铀佼悷熾碌拇x腺苷蛋氨酸（ SAMe）藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（ TCM）、天然藥（ NM）、保健品（ HP）、膳食補充劑（ DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。肼做為異煙肼毒性代謝物之一，可以引起肝細胞脂肪變性、空泡形成和谷胱

18、甘肽的消耗，多位于門靜脈周圍和小葉中心區(qū)。藥物性肝損害的流行病學藥物性肝損傷診治進展生物標志物為臨床早期發(fā)現(xiàn)和確診藥物肝損害提供了重要的客觀指標DILI分類肝細胞損傷型膽汁淤積型混合型肝血管損傷型ALT 3 ULN，且 R5ALP 2 ULN，且 R2ALT3 ULN， ALP2 ULN，且 2R5若 ALT 和 ALP 達不到上述標準，則稱為“肝臟生化學檢查異常”。DILI 相對少見，發(fā)病機制尚不清楚R（ ALT 實測值/ALT ULN） /（ ALP 實測值/ALP ULN） 第43頁，共58頁。診斷及進展DILI發(fā)病時間差異很大，與用藥的關(guān)聯(lián)常較隱蔽，缺乏特異性診斷標志物。因此全面細致地

19、追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因，對于建立 DILI 診斷至關(guān)重要。完整的 DILI 診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、 RUCAM 評分結(jié)果、嚴重程度分級。 第44頁，共58頁。 確診：1+2+3 或 前三項中任意2項 ，加上第4項診斷第45頁，共58頁。排他診斷確診：3 且 1和2中任意1項 ，可排除 DILI第46頁，共58頁。病程和生化指標變化的關(guān)系危險因素：酒精、懷孕、年齡伴隨用藥除外肝炎、病毒感染、膽道梗阻、酗酒、急性低血壓或休克尤其是嚴重心臟病。服藥至發(fā)病時間的關(guān)系藥物既往肝損的報告再用藥反應因果關(guān)系評估法RUCAM第47頁，共58頁。RUCAM 量表因果相關(guān)性分為 5

20、級0 分12 分35 分68 分8 分極可能 很可能可排除不太可能 可能第48頁，共58頁。進展藥源性肝損害(DILI) 的診斷一直是困擾臨床醫(yī)生和檢驗人員的難題，目前尚無特異性診斷標志物，其診斷模式仍主要依 靠“排除法” UCAM 評分法的準確性和特異性較低，且由于多年來標準改進不大嚴重影響了該方法的診斷準確率 第49頁，共58頁。目的發(fā)現(xiàn)藥物臨床毒副作用預測生物標志物 組學技術(shù)glutamate dehydrogenaseapolipoprotein Epentraxin- 3生物標志物為臨床早期發(fā)現(xiàn)和確診藥物肝損害提供了重要的客觀指標方法已發(fā)現(xiàn)發(fā)展趨勢轉(zhuǎn)化毒理學研究第50頁，共58頁。治療DILI 的基本治療原則是： 及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物 應充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險 根據(jù) DILI 的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?ALF/SALF 等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植第51頁，共58頁。 肝細胞損傷型和混合型：炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑炎癥較輕者可試用水飛薊素保肝膽汁淤積型：熊去氧膽酸（ UDCA）腺苷蛋氨酸（ SAM