兒童肺炎鏈球菌感染所致疾病的預(yù)防

1、兒童肺炎鏈球菌疾病的預(yù)防概 述肺炎鏈球菌（肺鏈）為G+雙球菌，兼厭氧菌，1881 年由Sternberg 和Pasteur 分離出來，曾被稱為巴斯微球菌、肺炎球菌、肺炎雙球菌，直到1974 年才被正式命名為肺炎鏈球菌肺鏈常定植于人體呼吸道，尤以鼻咽部最常見，健康兒童可暫時(shí)性攜帶肺鏈而不致病概 述當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)，肺鏈播散到鼻竇、中耳或吸入下呼吸道可導(dǎo)致鼻竇炎、中耳炎、肺炎等非侵襲性疾病而細(xì)菌侵入血液循環(huán)，或侵入腦脊液、心包、胸膜、腹膜、關(guān)節(jié)腔等無菌場(chǎng)所，則可引起菌血癥、敗血癥、腦膜炎、心包炎、膿胸、腹膜炎和化膿性關(guān)節(jié)炎等侵襲性肺炎鏈球菌?。↖PD）單一細(xì)菌造成多種侵襲性和非侵襲性疾病Boga

2、ert D，et al. Lancet Infect Dis 2004; 4: 14454空氣飛沫鼻咽部攜帶肺炎吸氣肺泡膿胸胸膜心包炎心包菌血癥中耳炎鼻竇炎局部播散血液腹膜炎關(guān)節(jié)炎/骨髓炎腦膜炎腦膜關(guān)節(jié)腹膜4扁桃體炎咽炎肺炎鏈球菌感染的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在已經(jīng)清楚，引起IPD 的肺鏈的主要致病物質(zhì)為莢膜多糖和溶血素溶血素是一種細(xì)胞毒素，可以與宿主細(xì)胞膜上的膽固醇結(jié)合使其形成空洞，進(jìn)而殺傷細(xì)胞莢膜多糖具有抗吞噬作用，在致病過程中極為重要。根據(jù)莢膜多糖的抗原性，將肺鏈分為90 個(gè)血清型，其中最為致病的是其中的7 種血清型肺炎鏈球菌感染的發(fā)病機(jī)制莢膜多糖為胸腺非依賴性抗原（TI-Ag），表面含多個(gè)重復(fù)B細(xì)胞

3、表位，但僅能刺激成熟B-2細(xì)胞，主要產(chǎn)生IgM,且無免疫記憶，機(jī)體通過自然感染或人為接種獲得的抗莢膜多糖抗體可以對(duì)肺鏈感染產(chǎn)生保護(hù)作用宿主對(duì)肺鏈的細(xì)胞免疫應(yīng)答通過激活肺泡巨噬細(xì)胞，使其釋放TNF、IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子等，這些炎性介質(zhì)一方面可直接作用于鄰近的肺泡上皮細(xì)胞，引起急性肺損傷；也可進(jìn)入全身循環(huán)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起微血栓形成，或微血管通透性增加，從而造成遠(yuǎn)隔器官損害肺炎鏈球菌感染的發(fā)病機(jī)制T 淋巴細(xì)胞對(duì)消滅肺泡中病原體也發(fā)揮著重要作用。樹突狀細(xì)胞將抗原呈遞給T淋巴細(xì)胞，在協(xié)同刺激分子作用下，T 細(xì)胞活化增殖，并進(jìn)一步分化成為效應(yīng)細(xì)胞，擴(kuò)大CD4+

4、T 細(xì)胞反應(yīng)，尤其是Th1表型Th1細(xì)胞通過誘生IFN-、IL-3、粒細(xì)胞集落刺激因子、TNF等巨噬細(xì)胞活化因子，誘生、募集并激活巨噬細(xì)胞，后者可分泌IL-12，促進(jìn)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，進(jìn)一步擴(kuò)大Th1細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)。而Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子，可促進(jìn)Th1細(xì)胞、細(xì)胞毒性T 細(xì)胞等增殖，從而放大免疫效應(yīng)，其產(chǎn)生的淋巴毒素和TNF，則可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體肺炎鏈球菌感染的發(fā)病機(jī)制另外，補(bǔ)體的調(diào)理作用可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，對(duì)肺炎鏈球菌清除也發(fā)揮著重要作用總之，肺炎鏈球菌的清除是通過無數(shù)免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、體液抗體等共同參與完成肺鏈?zhǔn)羌?xì)菌性上呼吸道感染最常

5、見細(xì)菌扁桃體炎咽炎鼻竇炎中耳炎流感繼發(fā)肺炎鏈球菌感染病例數(shù)巨大，整體危害與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不亞于肺炎與腦膜炎，甚至更大針對(duì)因社區(qū)獲得性肺炎住院的1-5歲兒童的研究顯示，肺炎鏈球菌占所有病原的近20%，占細(xì)菌性病原的53%Zhang Q，et al. Pediatr Infect Dis J 2011;30 (online publishedOstapchuk M，et al. American Family Physician. 2004; 70: 899-908肺鏈?zhǔn)?歲以下兒童社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的首要病原菌19.6%13.6%11.1%8.4%53%美國(guó)家庭醫(yī)師協(xié)會(huì)在嬰兒和兒童CAP指出：

6、肺鏈?zhǔn)切律鷥簳r(shí)期后CAP最常見的細(xì)菌性病原0.8%肺炎鏈球菌28%1.CDC. MMWR 2006;55(18):511-5152.WHO. Weekly Epidemiol Rec 2007;82:93-1043.UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children，2006 Sep!全球疫苗可預(yù)防疾病中，肺炎鏈球菌性疾病（PDs）是導(dǎo)致全球5歲以下兒童死亡的首要病因（2002）全球：每年70-100萬（約每分鐘2名）5歲以下兒童死于PDs2亞太地區(qū)：每小時(shí)約有 49名兒童死于肺炎鏈球菌性肺炎3高死亡率：肺鏈腦膜炎的高死亡率和嚴(yán)重后遺

7、癥風(fēng)險(xiǎn)Edmond K，et al. Lancet Infect Dis. 2010;10:317-28Baraff LJ，et al.Pediatr Infect Dis J .1993;12:389-394肺炎球菌Hib腦膜炎雙球菌*細(xì)菌性腦膜炎的嚴(yán)重后遺癥包括：認(rèn)知障礙、雙側(cè)聽力喪失、運(yùn)動(dòng)障礙、抽搐 發(fā)作、視力受損、腦積水等存活率(%)流感病毒組肺炎鏈球菌組流感病毒+肺炎鏈球菌組第二次攻擊后的天數(shù)肺炎鏈球菌和流感病毒存在協(xié)同致死作用44 Peltola VT，et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23:87-97繼發(fā)細(xì)菌感染在流感大流行中的角色1918年-19

8、19年西班牙流感（H1N1）細(xì)菌性肺炎是導(dǎo)致死亡的重要因素12009年甲流（H1N1）177個(gè)國(guó)家總共報(bào)告了超過182，000例病例和1，800例死亡。尸檢：29%肺組織中檢測(cè)到細(xì)菌感染，其中肺炎鏈球菌占主要構(gòu)成2。29% 合并細(xì)菌感染病例肺炎鏈球菌（10例，38%）化膿性鏈球菌（6例）金黃色葡萄球菌（7例）草綠色鏈球菌（2例）流感嗜血桿菌（1例） 1. Morens et al. JID 2008 : 198 ( 1 October) 967-9702.CDC. Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases

9、of 2009 pandemic influenza A (H1N1)United States，MayAugust 2009. MMWR. 2009，58: 1071-1074. 兒童肺炎鏈球菌性疾?。≒Ds），無論在全球，還是在中國(guó)，都造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)，應(yīng)當(dāng)引起高度重視兒童肺炎鏈球菌性疾病防治指南加強(qiáng)兒科醫(yī)生對(duì)疾病預(yù)防的重視提高預(yù)防醫(yī)生對(duì)疾病危害的認(rèn)知對(duì)合理使用抗生素和規(guī)范化使用疫苗提出建議建立防治一體的疾病控制體系降低我國(guó)5歲以下兒童的發(fā)病率和死亡率由臨床、預(yù)防和微生物專家共同制定中華醫(yī)學(xué)會(huì)和中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)共同發(fā)布引領(lǐng)合作權(quán)威指導(dǎo)規(guī)范使用指南的撰稿人來自多學(xué)科、多領(lǐng)域陳慧中、蔡紀(jì)明、

10、叢黎明、刁連東、鄧瑛、方剛、林錦炎、梁曉峰、秦炯、申昆玲、孫美平、王擷秀、汪華、王鳴、徐愛強(qiáng)、楊維中、楊永弘、袁政安、曾光陸權(quán)教授上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院王輝教授中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院余宏杰教授中國(guó)疾病預(yù)防控制中心 執(zhí)筆人參與審定人員（以漢語拼音為序）指南的內(nèi)容結(jié)構(gòu)嬰幼兒肺炎鏈球菌微生物學(xué)診斷困難肺鏈離開人體后很易死亡，痰培養(yǎng)分離率很低1嬰幼兒不能自行咳痰，傳統(tǒng)方法采集的痰標(biāo)本合格率低2 ，而嬰幼兒氣道狹小，粘膜柔嫩，侵入性檢查易加重缺氧和呼吸困難2門診就診肺炎患兒使用抗生素者達(dá)100% 3，影響肺鏈微生物學(xué)診斷的準(zhǔn)確性1 何權(quán)瀛. 中國(guó)醫(yī)刊 2000;35(1):5-62 張海榮等. 護(hù)理實(shí)踐與研究

11、 2007;4(9):763 陸權(quán)等. 中華兒科雜志 2007;45(2):81-824 UNICEF/WHO. Pneumonia: The forgotten killer of children，2006 Sep 中國(guó)缺乏系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)研，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)可能低估了兒童肺炎鏈球菌性疾病在國(guó)內(nèi)的發(fā)病率指南的內(nèi)容結(jié)構(gòu)指南的內(nèi)容結(jié)構(gòu)肺炎鏈球菌性疾病的預(yù)防 及早進(jìn)行預(yù)防接種是預(yù)防肺鏈感染的最佳措施WHO疫苗可預(yù)防疾病分級(jí)入選評(píng)級(jí)范圍的疾病分為3級(jí)極高度優(yōu)先高度優(yōu)先中度優(yōu)先肺炎球菌疾病瘧疾人乳頭瘤病毒感染霍亂登革熱乙型腦炎流行性腦脊髓膜炎（A、C、W135、Y）狂犬病輪狀病毒感染季節(jié)性流行性感冒傷寒黃

12、熱病甲型肝炎戊型肝炎流行性腦脊髓膜炎（B）腮腺炎風(fēng)疹水痘注：一些疾?。ㄈ鏗ib），考慮到其疾病負(fù)擔(dān)等因素，并沒有被選入評(píng)級(jí)范圍肺炎鏈球菌性疾病的預(yù)防目前，我國(guó)已經(jīng)上市的有兩種疫苗，23 價(jià)肺炎鏈球菌疫苗（PPV23）和7 價(jià)肺炎鏈球菌疫苗（PCV7）盡管PPV23 能夠覆蓋85%以上的侵襲性感染，但由于其只含莢膜多糖抗原，不含蛋白載體，而肺鏈莢膜多糖為T 細(xì)胞非依賴性抗原（TI-Ag），僅能刺激B-2細(xì)胞產(chǎn)生抗體，而2歲以下的嬰幼兒B-2細(xì)胞發(fā)育不成熟，對(duì)于莢膜多糖抗原不應(yīng)答或低應(yīng)答，并且不能誘導(dǎo)T 細(xì)胞的記憶應(yīng)答。因此，PPV23 對(duì)2歲以下的嬰幼兒并不能提供良好的保護(hù)肺炎鏈球菌性疾病的預(yù)防

13、PCV7 由7 種常見致病血清型的多糖抗原與白喉內(nèi)毒素載體蛋白結(jié)合構(gòu)成，為T 細(xì)胞依賴性抗原，能夠有效刺激小兒的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生足夠的保護(hù)性抗體，并具有免疫記憶。適用于5 歲以下的嬰幼兒，尤其是2 歲以下的嬰幼兒接種兒科學(xué)本科教材第七版(人衛(wèi)版高校經(jīng)典教材)(458頁(yè)完整版)小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育特點(diǎn)PCV7與PPV23的區(qū)別肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗 PCV（7價(jià)）肺炎鏈球菌多糖疫苗 PPV（23價(jià)）抗原成分肺炎鏈球菌莢膜多糖、白喉變異蛋白肺炎鏈球菌莢膜多糖免疫原性莢膜多糖 誘導(dǎo) B細(xì)胞免疫白喉變異蛋白 誘導(dǎo) T細(xì)胞免疫(完全抗原)莢膜多糖 誘導(dǎo) B細(xì)胞免疫（半抗原）免疫特點(diǎn)可誘導(dǎo)形成T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)對(duì)

14、2歲以內(nèi)嬰幼兒誘導(dǎo)有效的免疫應(yīng)答可誘導(dǎo)免疫記憶*： 可產(chǎn)生增強(qiáng)的抗體反應(yīng)無法誘導(dǎo)T細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)對(duì)2歲以內(nèi)嬰幼兒無有效的免疫應(yīng)答不會(huì)產(chǎn)生免疫記憶適用范圍2歲以下兒童，未接種過該疫苗的2-5歲兒童2歲以上的高危人群和65歲以上老人循證證據(jù)在兒童中的有效性已被充分證實(shí)有效性仍有爭(zhēng)議，在兒童中有效性研究匱乏群體免疫顯著未觀察到粘膜免疫可激發(fā)粘膜免疫，減少鼻咽部帶菌無抗體活性較大較少 肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗的必要性：滿足了2歲以下兒童預(yù)防接種的需要7價(jià)肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗（PCV7）沛兒血清型覆蓋率有效性群體免疫性（間接免疫）安全性接種程序國(guó)外研究顯示，在沛兒上市前，其所包含的7種血清型所導(dǎo)致的侵襲性肺

15、炎鏈球菌疾病（IPD）約占所有IPD的80%左右11. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-1212. Yao KH，et al. Vaccine 2011;doi:10.1016;Online02040608010012014016018020019F23F6B1449V18C19A6A5317F15B10A11A33F其他分離株數(shù)76.3%血清型中國(guó)5歲以下住院肺炎兒童分離的致病肺炎鏈球菌中，沛兒的血清型覆蓋率約為76.3% 25060708090100累積 %沛兒血清型覆蓋率高疫苗覆蓋率PCV 7: 76.3%PCV13: 9

16、2.3%臨床試驗(yàn)中PCV7預(yù)防疫苗血清型IPD的有效性美國(guó)，1995年10月1999年4月隨機(jī)，雙盲，對(duì)照，多中心臨床試驗(yàn) 結(jié)果：預(yù)防2歲以下兒童疫苗血清型侵襲性疾?。↖PD）的有效性為 97.4%Black S. et al. Pediatr Infect Dis J. 2000，19:187-195有效性：97.4%接種沛兒降低5歲以下兒童疫苗血清型IPD發(fā)病率近100%，連續(xù)7年觀察到顯著效果16. Pilishvili T，et al. J Infect Dis 2010;201:32-41沛兒預(yù)防肺炎鏈球菌疾病有效性顯著92%中國(guó)受試兒童在完成3針基礎(chǔ)免疫后，達(dá)到有效保護(hù)性抗體水平9

17、8%中國(guó)受試兒童在完成3+1接種程序后，達(dá)到有效保護(hù)性抗體水平14. RC Li，et al. Vaccine. 2008，26: 2260-6915. 李榮成等. 中國(guó)疫苗和免疫 2009;15:196-200完成3針基礎(chǔ)免疫沛兒預(yù)防肺炎鏈球菌疾病有效性顯著美國(guó)將PCV7納入NIP之后的效果兒童IPDIPD發(fā)病率：病例數(shù)/100，000人全部IPD疫苗血清型IPD下降77%下降98%1. CDC. MMWR. 2005，54: 893-897.2. CDC. MMWR. 2008，57: 144-148. 接種PCV7對(duì)2歲以下兒童肺炎住院率的影響Grijalva CG et al. Lan

18、cet 2007; 369: 1179-86下降39%下降65%全因肺炎肺炎鏈球菌肺炎肺炎住院次數(shù)/100，000次住院意味著每年避免了2歲以下兒童中41，000例肺炎住院美國(guó)，7歲兒童分組：PCV7組：468例 對(duì)照組 ：281例接種PCV7可使兒童肺炎鏈球菌鼻咽部攜帶率下降（P=0.01）接種PCV7使兒童鼻咽部疫苗血清型肺炎鏈球菌攜帶率顯著下降05101520對(duì)照組PCV7組鼻咽部攜帶率(%)10.26%17.08%Millar EV，et al. CID 2006;43:8-15美國(guó)將PCV7納入NIP之后的效果對(duì)非接種人群的效果Catherine A. Lexauet al. JAM

19、A 2005; 294: 2043-51 Average from 1998 to 19992003上市前（1998-1999）上市后（2002-2003）下降55% 50歲以上中老年人美國(guó)肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的耐藥率下降1979-1994: CDC 哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)網(wǎng)1995-2002: 動(dòng)態(tài)細(xì)菌核心監(jiān)測(cè) (ABCs) /傳染病計(jì)劃網(wǎng)絡(luò)沛兒Available at: http:/ncidod/dbmd/abcs中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)顯示：我國(guó)健康嬰兒應(yīng)用PCV-7安全性良好我國(guó)600多例健康嬰兒接種PCV-7后的不良反應(yīng)輕微：局部反應(yīng)：注射部位紅腫，硬結(jié)/腫脹，疼痛/觸痛全身反應(yīng)：發(fā)熱（低熱為主），睡眠中斷

20、、易激惹、食欲下降和腹瀉，大多數(shù)癥狀輕微接種后局部/全身反應(yīng)與其他計(jì)劃免疫疫苗類似與其他計(jì)劃免疫疫苗同時(shí)接種耐受性良好在中國(guó)健康嬰兒的研究顯示安全性與其他研究一致Rong Cheng Li，etal. Vaccine. 2008，26: 22602269發(fā)熱一般不高于38.5C，多休息，多飲開水，保暖，注意繼發(fā)其他疾??；若高于38.5C給與退熱藥，物理降溫等，一般1-2天熱退。如果持續(xù)高熱不退，或出現(xiàn)驚厥等表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)醫(yī)院就診注射部位紅腫、硬結(jié)/腫脹、疼痛/觸痛一般不需特殊處理，當(dāng)硬結(jié)/腫脹或紅斑直徑大于2.4 cm、疼痛/觸痛妨礙活動(dòng)時(shí)，用干凈的毛巾熱敷，每日數(shù)次，每次10-15分鐘，可助消

21、腫，減輕疼痛不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)方法食欲減退倦怠、睡眠不實(shí)易激惹一般不需特殊處理，經(jīng)過適當(dāng)休息，即可恢復(fù)腹瀉、嘔吐少見：皮疹、蕁麻疹或蕁麻疹樣皮疹建議及時(shí)至醫(yī)院就診可給予清淡易消化的食物，適當(dāng)休息，癥狀嚴(yán)重時(shí)及時(shí)至醫(yī)院就診不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)方法沛兒在全球擁有豐富的使用經(jīng)驗(yàn)沛兒全球接種超過3.6億針， 全球使用經(jīng)驗(yàn)超過10年沛兒已在全球100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)廣泛使用沛兒被其中68個(gè)國(guó)家和地區(qū)列入免疫規(guī)劃 ，包括香港和澳門此次相關(guān)信息更新至2011年3月沛兒的安全性獲得權(quán)威機(jī)構(gòu)確認(rèn)七價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗（沛兒）用于嬰幼兒主動(dòng)免疫接種，以預(yù)防由本疫苗包括的血清型（4、6B、9V、14、18C、19F和23F）的肺炎鏈

22、球菌引起的侵襲性疾病 接種對(duì)象：3月齡2歲嬰幼兒以及2-5歲未接種過本品的兒童接種程序：基礎(chǔ)免疫：3、4、5月齡加強(qiáng)免疫：12-15月齡禁忌：對(duì)本疫苗任何成分過敏，或?qū)Π缀眍惗舅剡^敏載體蛋白CRM19746B9V1418C19F23F0.5mg2g2g2g2g2g2g4g磷酸鋁佐劑預(yù)填充注射器每只0.5ml*本疫苗不能預(yù)防其他型別肺炎鏈球菌的感染，也不能預(yù)防其他微生物導(dǎo)致的侵襲性感染本疫苗可能不會(huì)對(duì)接種疫苗的所有個(gè)體都有保護(hù)作用在一類疫苗免疫程序中如何安排PCV7的常規(guī)免疫月齡周歲012345678912-15182346乙肝疫苗111卡介苗1-脊灰疫苗1111百白破疫苗1111PCV7*1111A群流腦疫苗11麻疹疫苗-1乙腦減毒活疫苗11乙腦滅活疫苗1，111甲肝減毒活疫苗1甲肝滅活疫苗11麻腮風(fēng)疫苗1A+C群流腦疫苗11白破疫苗1* 建議PCV7的接種與其他疫苗前后間隔2周時(shí)間各年齡段兒童PCV7常規(guī)免疫程序接種第1針時(shí)的月齡基礎(chǔ)免疫加強(qiáng)免疫3-6月齡3劑，每次至少間隔1個(gè)月1劑，12-15月齡（3+1）7-11月齡2劑，每次至少間隔1個(gè)月1劑，12月齡后，與第2次至少間隔2個(gè)月（2+1）