糖尿病腎病和糖尿病腎臟病變干預(yù)重在早起

1、糖尿病腎?。―N）和糖尿病腎臟病變干預(yù)（DKD）重在早起糖尿病之所以成為全球矚目的焦點，主要是因為長期的高血糖可能導(dǎo)致全身多種慢性并發(fā)癥 的發(fā)生。而糖尿病腎病作為糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，以其較高的致殘率和致死率嚴(yán) 重危害著廣大糖尿病患者的生活質(zhì)量和生命健康。糖尿病腎?。―N）偏重病理診斷，糖尿病腎臟病變（DKD）偏重臨床診斷在討論糖尿病腎病的診療之前，我想先明確下糖尿病腎病的概念。我們注意到，在我 國一直都是采用糖尿病腎?。―N）這一概念，而在2007年美國腎臟病基金會（NKF）制 定的糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南中提出了糖尿病腎臟病變（DKD）的概念，并 且在2008年第41屆美國腎

2、臟病協(xié)會（ASN）年會上正式應(yīng)用DKD取代了 DN。DKD和DN在概念上有什么區(qū)別？哪個說法更確切？隨著糖尿病患病率的急劇增加，作為糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥一糖尿病腎病一 直是我們臨床醫(yī)生關(guān)心的熱點話題。談到糖尿病腎病的概念，DN和DKD兩者概念有所不 同，談不上哪個更確切，都有各自的道理。DN是我們一直采用的傳統(tǒng)概念，是指糖尿病所 合并的腎臟腎小球硬化，即我們所指糖尿病腎病，偏重病理診斷。糖尿病腎病腎小球硬化病 理表現(xiàn)為典型的系膜區(qū)增生、基底膜增厚，甚至包括一些滲出性改變。長期以來國內(nèi)外一直把病理診斷的DN簡單地用作臨床診斷，凡是糖尿病患者出現(xiàn)的 腎臟問題很多臨床醫(yī)生就簡單歸結(jié)為糖尿病腎

3、病。這種臨床診斷和病理診斷的簡單對等造成 了混亂，各個地區(qū)和醫(yī)院在糖尿病腎病的診斷上也不一致，這在很大程度上限制了我們的交 流。具體來說，很多1型糖尿病腎病患者在5到10年病程后出現(xiàn)的腎臟損害很大比例是糖 尿病腎病也就是糖尿病腎小球硬化，符合DN的病理改變。即便如此，這部分患者經(jīng)過病理 診斷后，仍有相當(dāng)大比例的患者并不是我們所說的糖尿病腎病腎小球硬化癥的病理改變。這 種臨床診斷和病理診斷的不一致性在2型糖尿病腎病顯得尤為突出，這種長時間的混亂限 制了我們對糖尿病腎病的交流和科研。因此在這個大背景下，美國腎臟病基金會（NKF）制定的糖尿病及慢性腎臟病臨床實踐指南在2007年提出，建議用DKD取代

4、DN的概念，DKD相對于DN來說更偏重臨 床診斷。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：2型糖尿病患者如果出現(xiàn)大量蛋白尿，即可診斷為DKD；如果出 現(xiàn)微量白蛋白尿，同時合并糖尿病視網(wǎng)膜病變的患者也可診斷為DKD ；對于I型糖尿病患 者如果沒有視網(wǎng)膜病變，病程在十年以上，出現(xiàn)微量白蛋白尿也可診斷為DKD?？傮w來說，DN偏重病理診斷，是確診的糖尿病腎小球硬化；DKD更偏重臨床診斷， DKD只是臨床上診斷為糖尿病腎臟病變，但不一定就是DN，兩者不能簡單地劃等號。如 果有條件或有需要，經(jīng)過腎穿刺活檢做病理，對典型的腎小球病變，我們稱為糖尿病腎小球 病變，大體上相當(dāng)于DN的概念。當(dāng)然也有一部分患者是非糖尿病腎病，也就是并不是腎

5、小 球硬化。還有一部分患者是不典型的腎小球硬化。這個概念提出后得到很多臨床醫(yī)生的認(rèn)可，但是國際腎臟病聯(lián)盟還沒有采用DKD來取 代DN，我國仍沿用DN概念，DKD概念的出現(xiàn)提醒我們臨床醫(yī)生在臨床上見到糖尿病患者 出現(xiàn)的腎臟問題時不應(yīng)該簡單認(rèn)為就是糖尿病腎?。―N）。糖尿病腎病在我國呈現(xiàn)“三高兩低”的流行病學(xué)特點糖尿病腎病在我國的流行病學(xué)特點可概括為“三高兩低”。首先介紹下“三高”。第一，患 病率高。從全球范圍內(nèi)進行的有關(guān)2型糖尿病合并微量蛋白尿的患病率的研究調(diào)查結(jié)果來 看，目前2型糖尿病患者有50%左右合并蛋白尿，這50%的患者中微量蛋白尿的患病率大 概是40%，該研究中國有幸參與其中，結(jié)論是，

6、中國患病率和全球患病率基本相當(dāng)。第二，致殘致死率高。在剛才所述的研究中，50%的微量蛋白尿糖尿病患者，最終有 10%到20%會進一步發(fā)展和惡化，進展到終末期腎衰，即尿毒癥，致殘致死率高。第三，治療費用高?；颊咭坏┑搅私K末期腎衰，尿毒癥階段，往往需要血液透析治療。 目前在北方地區(qū)透析的費用大約每個患者每年需要710萬。而“兩低”則包括“知曉率低”和“有效治療率低”。很多患者不知道自己有糖尿病，即使知 道自己有糖尿病在很長一段時間內(nèi)，由于沒有規(guī)范的早期篩查和早期診斷，不知道自己已經(jīng) 患上糖尿病腎病。另外，目前對于糖尿病腎病即使是早期的微量白蛋白尿期治療手段也非常 有限。微量白蛋白尿是糖尿病腎病的最

7、早臨床診斷依據(jù)目前，糖尿病腎病確切的發(fā)病機制還不清楚，導(dǎo)致該病缺乏行之有效的治療手段，所 以，糖尿病腎病的早期防治仍是臨床工作的重點。早期糖尿病腎病的診斷要點有哪些？我們現(xiàn)在所說的糖尿病腎病主要指糖尿病腎小球硬化（DN），目前多采用臨床診斷標(biāo) 準(zhǔn)。這種臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參照了1型糖尿病腎病病理生理的發(fā)生和發(fā)展過程。所以目前對于2 型糖尿病腎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)大致可以參考以下幾點：第一，病程大約在510年以上，特別是對1型糖尿病。而對于2型糖尿病，由于我們 無法確切知道患者的發(fā)病時間，只能借助臨床資料推斷發(fā)病時間。第二，對于病程在510年以上的患者，蛋白尿是非常重要的診斷依據(jù)。早期表現(xiàn)為微 量蛋白尿的升

8、高，進一步發(fā)展會出現(xiàn)大量蛋白尿。第三，如果患者同時合并不同程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變，更有助于糖尿病腎病的診斷。第四，目前對于糖尿病腎病的診斷是“除外診斷”，要除外臨床上可能造成患者腎臟損害 的其他可能繼發(fā)性疾病。比如某個患者有其他的自身免疫性疾病，可能會造成腎臟的損害， 這種情況下我們就不能簡單地診斷為糖尿病腎病。如果患者的臨床資料沒有提示有其他可能損害腎臟的疾病，我們才可以做出糖尿病腎病的臨床診斷。微量白蛋白尿是糖尿病腎病的最早臨床診斷依據(jù)，但實際上糖尿病患者到了微量白蛋 白尿期時，也就是微量蛋白尿超過30mg/24h，有很大一部分患者已經(jīng)很難完全恢復(fù)到正常。 換句話說，患者往往在診斷之初就已

9、經(jīng)失去了可逆的機會。因此我們應(yīng)該借助更多的其他臨 床證據(jù)，尋找更早期的糖尿病腎病診斷依據(jù)。如果我們把出現(xiàn)微量白蛋白尿的升高作為臨床糖尿病腎病的診斷依據(jù)，那在微量白蛋 白尿出現(xiàn)前，我們可以通過借助其他現(xiàn)象或證據(jù)做出更早的診斷，也就是亞臨床階段。在臨 床上發(fā)現(xiàn)潛在的、可能會發(fā)展為糖尿病腎病的亞臨床期患者，將會帶給患者更大、可逆的治 療機會。那么，哪些證據(jù)會幫助我們發(fā)現(xiàn)、識別亞臨床期的糖尿病腎病患者呢?第一，腎小球長時間處于高濾過的糖尿病患者；第二，患者早期出現(xiàn)不同程度的血壓 變化，特別是血壓節(jié)律的變化；第三，患者出現(xiàn)不同程度的視網(wǎng)膜病變；第四，患者出現(xiàn)陣 發(fā)性運動性蛋白尿。以上跡象如果在同一個患者

10、身上出現(xiàn)，我們就該高度警惕這些患者可能 就是潛在的亞臨床糖尿病腎病患者。糖尿病腎病鑒別診斷需考慮腎前性、腎后性和腎性疾病鑒別診斷從大的分類上可分成3個部分，也就是我們常說的：腎前性腎損害、腎后性 腎損害和腎性腎損害。第一大類，腎前性腎損害對于糖尿病患者更多見的是缺血性因素，患者出現(xiàn)不同程度 的動脈粥樣硬化，也包括內(nèi)臟血管硬化、腎動脈硬化。實際上這種缺血性腎病在糖尿病腎病 患者中，尤其是老年糖尿病患者中并不少見。因此對于臨床中我們所見的不伴蛋白尿的、僅 有腎小球濾過率下降或者血肌酐升高的患者，我們就要考慮有可能是腎前性的缺血性腎病。第二大類，需和腎后性腎損害相鑒別。糖尿病患者會不同程度地合并神經(jīng)

11、性膀胱，一 些年齡大的老年患者會合并無力性膀胱等，這些因素都會導(dǎo)致不同程度的尿潴留，久而久之， 會導(dǎo)致不同程度的梗阻性腎病。這類患者以腎小球濾過率下降為主要表現(xiàn)，不伴蛋白尿或者 是蛋白尿輕微升高。第三大類，需與腎實質(zhì)性的腎損害相鑒別。腎實質(zhì)損害的疾病除了糖尿病腎病外，還 有高血壓腎病、慢性腎炎、腎病綜合征，以及其他繼發(fā)性腎病，如狼瘡腎病、紫瘢腎等，這 些都是我們臨床上需要鑒別的常見疾病。嚴(yán)格把握腎活檢適應(yīng)癥，鑒別診斷非糖尿病性腎病腎活檢作為目前腎臟患者常見的檢查手段，安全性可以放心。對于糖尿病患者這類特 殊人群，腎活檢對健康也沒有太大威脅，只是相對于其他腎病患者出血的風(fēng)險相對較大一些， 但是嚴(yán)

12、格把握適應(yīng)癥后安全性也沒有問題。對于糖尿病腎病活檢的目的是為了診斷非糖尿病 腎病，如果患者臨床上已經(jīng)非常符合糖尿病腎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或臨床特點，并不需要做腎 穿刺來確診。只有當(dāng)臨床高度懷疑這個患者的腎損害是非糖尿病腎病導(dǎo)致的時候才有必要借 助包括腎活檢在內(nèi)的其他輔助檢查手段來診斷出這種非糖尿病腎病，診斷也是為了指導(dǎo)患者 后期的治療。哪些情況下需要我們做進一步的鑒別診斷呢？比如：第一，患者有腎臟損害但是眼底 病變非常輕，或沒有視網(wǎng)膜病變；第二，某些患者的血肌酐在短時間內(nèi)快速升高，如常見的 急進性腎炎；第三，以血尿為主要表現(xiàn)的患者；第四，以大量蛋白尿為主要表現(xiàn)，特別是腎 病綜合征的糖尿病患者，是我

13、們內(nèi)分泌科醫(yī)生見得最多的需要做腎穿刺的情況。如果這個患 者是腎病綜合征的典型表現(xiàn)，治療效果不佳，這種情況有相當(dāng)大比例的患者是非糖尿病腎病。還有一些少見的情況，一些患者用了某些降壓藥后血肌酐在短時間內(nèi)快速升高，超過 25%以上，這時要高度懷疑非糖尿病腎病，我們要提高警惕做進一步的鑒別診斷。當(dāng)然并不 是所有的鑒別診斷都需要做腎穿刺，比如我們懷疑一個患者是腎前性的病變，我們可以借助 影像學(xué)的檢查CT、MRI，必要的時候可以做造影來診斷。正如剛才提到的，對以血尿為主要表現(xiàn)，或是腎病綜合征合并大量蛋白尿，治療效果 不佳的患者，相當(dāng)大比例是非糖尿病腎病，應(yīng)該盡早做腎穿刺檢查。糖尿病腎病一般治療、對癥治療和

14、病因治療糖尿病腎病缺乏有效的治療手段，所以目前還是強調(diào)早期預(yù)防、早期診斷、早期治療。 大體上可將糖尿病腎病治療分為三個方面：第一，危險因素的干預(yù)。糖尿病腎病的危險因素 非常多，目前已經(jīng)公認(rèn)的危險因素包括糖尿病的病程、遺傳因素、代謝紊亂的指標(biāo)（如高血 糖、高血壓、高血脂）、異常的血流動力學(xué)、不良的生活方式（如吸煙等）。在這些獨立的 危險因素中有些是可逆的，有些是不可干預(yù)的，如病程、遺傳因素等我們無法干預(yù)，所以對 于這些有腎病家族史的患者隨著糖尿病病程的延長，我們更應(yīng)該及早積極干預(yù)可以改變的因 素，比如對于血糖、血壓、血脂的控制，對異常的血液流變學(xué)、高血粘度的控制等。對于這些一般的獨立危險因素的早

15、期干預(yù)和控制方面，很多研究都證實了早期的血糖 控制能夠在很大程度上減少糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。當(dāng)然這更多地強調(diào)早期”，通過這些 積極有效的措施讓糖尿病患者少得或晚得糖尿病腎病。這是一般的治療。第二，對癥治療。對癥治療臨床上更多見的是對蛋白尿和血壓升高的對癥治療，此外 有些患者晚期會出現(xiàn)血肌酐的異常，腎小球濾過率的下降。所以我們所說的對癥主要是針對 尿蛋白、血壓、血肌酐升高的控制，維持腎小球濾過率。其中重中之重是對尿蛋白的控制。患者一旦出現(xiàn)血肌酐的升高就可能會轉(zhuǎn)入腎病科或 者進行更?？频闹委?。在臨床內(nèi)分泌科醫(yī)生接觸的大多數(shù)是早期伴有不同程度蛋白尿的患者， 因此我們的任務(wù)之一就是幫助患者控制蛋白尿

16、，避免蛋白尿進一步的增加。對于蛋白尿的治療也是目前臨床醫(yī)生非常頭疼的難題之一，有很多藥物理論上對尿蛋 白有很好的防治作用，但在臨床應(yīng)用過程中特別是對大量蛋白尿期的作用卻大打折扣，很難 找到特別有效的藥物。像現(xiàn)在公認(rèn)的RAS阻斷劑，包括ACEI、ARB，理論上做了很多研 究，對蛋白尿有很好的治療作用，但實際上尤其是對大量蛋白尿的作用并沒有像臨床試驗中 說的那么有效。因此這些藥物的應(yīng)用有幾個原則：早期、大量、長期應(yīng)用。早期應(yīng)用很難做 到，由于藥物價格的問題長期應(yīng)用也很難堅持，受到費用的限制且藥物療效比較溫和，大量 使用也很困難，所以這三個基本原則很多患者不能堅持，限制了這些藥物對糖尿病腎病的治 療

17、效果。除了 RAS阻斷劑外，我們還有其他針對糖尿病腎病病理生理變化的藥物治療，比如改 變異常的血流動力學(xué)，通過應(yīng)用擴血管的藥物如前列地爾和活血化瘀的中藥，理論上對改變 腎臟的異常血流動力學(xué)是有益的，對蛋白尿能夠達(dá)到不同程度的治療作用，但是對于大部分 患者效果并不肯定。當(dāng)然還包括其他類型的藥物，比如作用于激肽的藥物如胰激肽原酶，還有其他具有抗 凝作用，穩(wěn)定電荷屏障的藥物如舒洛地特等，理論上對蛋白尿的治療都是有效的，但是對于 大量蛋白尿的很多患者療效還是大打折扣的。所以最近幾年，包括我們醫(yī)院在內(nèi)很多腎科醫(yī) 生都在摸索，應(yīng)用副作用較小的免疫抑制劑如雷公藤多苷、雷公藤多甙等藥物，對糖尿病患 者并發(fā)蛋白

18、尿特別是大量蛋白尿的效果還是不錯的，而且經(jīng)過臨床長時間的觀察未見明顯副 作用。但是這里強調(diào)小劑量應(yīng)用，比治療慢性腎炎、腎病綜合征所需要的劑量相對要小。在 患者的應(yīng)用過程中應(yīng)該強調(diào)安全性：第一，對肝臟的損害。對于肝功能有問題的患者，我們在應(yīng)用時需要慎重。第二，對性腺的損害。如果是年輕患者，藥物會影響到性腺激素的水平，必須跟患者交代清楚。個別患者尤其是男性患者使用之后會出現(xiàn)乳房脹感，女性會出現(xiàn)月經(jīng)紊亂等的副 作用，雖然很少見，但是對于年輕患者必須提前交代清楚。第三，骨髓抑制。突出表現(xiàn)為血小板減低，因此我們在使用的時候需要從小劑量開始， 逐漸加量，同時在使用過程中注意復(fù)查患者血常規(guī)。以上是對蛋白尿的

19、治療。其次，糖尿病腎病患者常見的另一個伴隨癥狀是血壓的升高，如果說降糖治療對于糖 尿病患者能夠有效預(yù)防糖尿病腎病發(fā)生的話，那么血壓治療的作用更加重要。有很多證據(jù)都 支持對血壓的嚴(yán)格控制不僅有助于預(yù)防糖尿病腎病的發(fā)生，還能夠明顯減緩糖尿病腎病的發(fā) 展。因此一旦到了糖尿病腎病期尤其是到了血壓升高的階段，對于血壓控制的重要性在很大 程度上超過了對血糖的控制。在控制血壓的藥物選擇上，我們優(yōu)先選擇RAS阻斷劑，此外對腎性高血壓單靠RAS 阻斷劑的降壓效果達(dá)不到對血壓有效控制的要求，往往需聯(lián)合使用CCB （鈣離子通道阻斷 劑），包括聯(lián)合使用其他小劑量的利尿劑、8受體阻斷劑，甚至a受體阻斷劑等，要求把這 些

20、患者的血壓控制在相對穩(wěn)定的范圍之內(nèi)。一般如果尿蛋白在1g以內(nèi)我們要求將血壓控制 在130/80mmhg左右，如果尿蛋白超過1g，我們希望將平均血壓水平進一步下降，大約維 持在125/75mmhg左右。當(dāng)然在降壓的過程中我們還要強調(diào)平穩(wěn)降壓，不能在短時間內(nèi)將 血壓下降得過快，否則會導(dǎo)致相對性的腎臟灌注不足，反而會造成腎前性的損傷。最后的對癥治療是改善腎功能，維持腎小球濾過率，或者是延緩腎小球濾過率的下降。 臨床醫(yī)生更多的判斷依據(jù)是維持血肌酐不要過快升高，這是相對于控制尿蛋白更加棘手的一 個問題。對血肌酐的控制大致是掌握以下幾個原則：首先，盡可能減少腎毒性藥物的使用。對于出現(xiàn)血肌酐升高，腎小球濾過

21、率下降的患 者，在降糖藥的選擇上我們建議以胰島素為主。當(dāng)然如果是輕度的腎功能下降，還可以選擇 經(jīng)腎排泄較少的藥物。除了降糖藥的選擇使用，還包括其他對癥治療藥物的選擇，比如非甾 體類藥物的使用都應(yīng)受到限制。除了限制腎毒性藥物的使用外，我們還可以結(jié)合使用一些中藥，這時中醫(yī)中藥在糖尿 病腎病的對癥治療過程中的地位是西醫(yī)西藥不可替代的。比如一些中成藥，具有瀉下作用的 大黃制劑、尿毒清，有吸附作用等的藥物，甚至包括一些湯劑，對很多患者都是很好的選擇。 但需要注意的是不能過度強調(diào)西醫(yī)或是過分強調(diào)中醫(yī)的作用，在這個階段應(yīng)該把中西醫(yī)的優(yōu) 勢很好地結(jié)合起來，這樣才能相輔相成，使腎病在長時間內(nèi)維持在相對穩(wěn)定的狀態(tài)。以上是 對癥治療的原則。第三個治療原則是：病因治療，也是讓大家興奮的治療原則。實際上對任何一個疾病 都強調(diào)病因治療，但是對于糖尿病及其并發(fā)癥，包括糖尿病腎病，目前我們還不知