醫(yī)學(xué)專題炎癥性腸病進(jìn)展的幻燈

1、炎癥性腸病及研究進(jìn)展北京大學(xué)第三醫(yī)院顧芳2021/7/20 星期二1 【定義】 炎癥性腸?。↖nflammatory Bowel Disease,IBD） l 是一組病因不十分清楚的慢性非特異性腸道炎性疾病 l 包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis,UC）和克隆?。–rohns Disease，CD）。二者在病因、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)有許多相似之處。2021/7/20 星期二2 【概況】 l 歐美多見，西方國家UC的發(fā)病率穩(wěn)定在10/100000，CD的發(fā)病率呈上升趨勢，目前為57/100000。我國少見，近年有發(fā)病有上升趨勢 l 年輕人多見，發(fā)病年齡多在1530歲。性別無差異

2、 l 終生復(fù)發(fā)傾向 l 近年IBD的研究報(bào)告日漸增多，在病因與發(fā)病機(jī)制、診斷與治療等方面均取得了一定進(jìn)展2021/7/20 星期二3 【病因與發(fā)病機(jī)制】一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)迄今未完全明確，多認(rèn)為是多因素相互作用所致，屬腸道免疫炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制假設(shè)：感染、飲食等因素作用于易感人群，使腸免疫反應(yīng)過度亢進(jìn)導(dǎo)致腸粘膜損傷2021/7/20 星期二4 一、微生物因素 l IBD與沙門氏菌、志賀氏菌、阿米巴等感染性腸炎相似；用轉(zhuǎn)基因方法造成免疫缺陷的動(dòng)物模型,在無菌狀態(tài)下不能誘發(fā)與IBD相似的腸道病變 l 細(xì)菌、病毒、真菌等中迄今未找到某一特異微生物病原與IBD有恒定關(guān)系 l 病原微生物可能是本病的促

3、發(fā)因素2021/7/20 星期二5二、環(huán)境和遺傳因素：IBD具有一定遺傳易感性，是涉及多基因的疾病l 家庭聚集現(xiàn)象： IBD患者的親屬發(fā)病率高于普通人群，CD高于30倍，UC約高15倍；單卵雙生子同患率高于雙卵雙生子l 種族和移民的發(fā)病率：不同種族及不同地理位置IBD的發(fā)病率和患病率有很大的差別；亞洲移民及其后代移居歐美后，其IBD的易感性增加2021/7/20 星期二6IBD與免疫遺傳性疾?。耗承㊣BD患者常伴發(fā)與遺傳基因相關(guān)的疾病IBD相關(guān)基因：HLA-類抗原基因：HLA-DR2、-DR9、DRB1*0103與UC呈正相關(guān)，-DR4與UC呈負(fù)相關(guān)；- DR7、DRB3*0301、- DQ4

4、與CD呈正相關(guān)，-DR2、 -DR3、-DR4與CD呈負(fù)相關(guān)2021/7/20 星期二7細(xì)胞因子基因：TNF-、IL-1、IL-1ra、IL-10、IL-4R、IL-6、細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1等基因與IBD有關(guān)IBD易感基因：CD的易感基因位于第16條染色體，UC的易感基因位于第2、6號染色體；尚有研究發(fā)現(xiàn)IBD的易感基因位于1p、3q、4q 、7、10、12、22號染色體。易感基因的進(jìn)一步確定及定位有待研究 2021/7/20 星期二8三、 免疫因素 l 損傷機(jī)理： 促發(fā)因素作用于易感者，激發(fā)腸粘膜 免疫炎癥反應(yīng)亢進(jìn)并釋放出抗體、細(xì)胞因子及炎癥 介質(zhì)組織破壞與炎性病變 l 致炎細(xì)胞因

5、子與抗炎細(xì)胞因子的平衡失調(diào)為IBD的 一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制。CD的T細(xì)胞常顯示效應(yīng)功能增 強(qiáng)，是一種TH1細(xì)胞優(yōu)勢應(yīng)答的疾病TH1型炎癥 ，UC的T細(xì)胞反應(yīng)趨于低下，傾向于TH2 型炎癥2021/7/20 星期二9l 促發(fā)免疫炎癥反應(yīng)的原因：觀點(diǎn)不同(1) 微生物病原:迄今未能完全證實(shí)(2) 結(jié)腸粘膜可能存在與遺傳有關(guān)的上皮細(xì)胞異常：正常結(jié)腸粘膜的通透性發(fā)生改變，使一般不易通過正常粘膜、對正常人無害的腸道共生菌及食物等抗原進(jìn)入腸粘膜，引發(fā)抗原特異性免疫反應(yīng) (3) 自身免疫性疾病：某些侵犯腸壁的病原體與結(jié)腸上皮細(xì)胞抗原簇間存在共同抗原性，患者經(jīng)病原體重復(fù)感染后可誘導(dǎo)機(jī)體對自身結(jié)腸上皮的交叉免疫反應(yīng)

6、。但迄今尚未發(fā)現(xiàn)自身免疫反應(yīng)致病的確切證據(jù) 2021/7/20 星期二10 在IBD患者血清中相繼發(fā)現(xiàn)了針對結(jié)腸上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、胰液蛋白、熱休克蛋白等一系列自身抗體，并發(fā)現(xiàn)了一些抗細(xì)菌、病毒抗原及抗食物抗原的抗體核旁型抗中性粒細(xì)胞抗體（perinuclear antineutraphil cytoplasmic antibodies, pANCA）：UC患者血清中的檢出率多在70-80%, 且存在于原發(fā)性硬化性膽管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎患者，CD及正常人多30；尚未發(fā)現(xiàn)pANCA致病的明確證據(jù)多認(rèn)為pANCA可能不參與致病，可能為腸炎的結(jié)果或遺傳易感性的標(biāo)志物，其真

7、正意義尚待闡明 2021/7/20 星期二11TNF-IL-1IL-8巨噬細(xì)胞潰瘍誘發(fā)物質(zhì)M細(xì)胞2021/7/20 星期二12 四、其他因素 包括飲食、精神心理因素、過量吸煙、口服避孕藥、菌群失調(diào)、長期服用NSAIDs及免疫功能紊亂等2021/7/20 星期二13 【臨床表現(xiàn)】起病多緩慢。病程呈慢性經(jīng)過，發(fā)作期與緩解期交替可因飲食失調(diào)、勞累、精神刺激、感染等誘發(fā)發(fā)作或加重臨床表現(xiàn)與病變范圍、病型及病期等有關(guān)臨床表現(xiàn)：（1）消化系統(tǒng)表現(xiàn)：主要包括腹痛、腹瀉、膿血便、腹部包塊、 瘺管形成、肛周病變等；（2）多種腸外表現(xiàn)；（3）全身表現(xiàn)：發(fā)熱及營養(yǎng)障礙等體征：腹部壓痛、包塊、肛周病變、營養(yǎng)不良及并發(fā)

8、癥的體征并發(fā)癥：主要包括中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、腸穿孔、腸梗阻、急性大出血、瘺管形成及肛周病變及癌變2021/7/20 星期二14 【輔助檢查】包括實(shí)驗(yàn)室檢查(血、糞便)、X線腹平片、結(jié)腸鏡檢查及X線鋇劑灌腸等糞便的病原學(xué)檢查目的是要排除感染性結(jié)腸炎，應(yīng)至少連續(xù)3次行大便常規(guī)與培養(yǎng)及有關(guān)寄生蟲檢查以排除痢疾桿菌、沙門菌等細(xì)菌感染及阿米巴、血吸蟲等寄生蟲感染 2021/7/20 星期二15 【IBD的診斷】IBD無特異性診斷指標(biāo)，需排除 各種可引起類似腸道炎癥的病因后才能做出診斷 一、診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會曾先后于1978年（第一次全國消化病學(xué)術(shù)會議，杭州）及 1993年（全國慢性非感

9、染性腸道疾病學(xué)術(shù)研討會，太原）制定出關(guān)于IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)2000年全國IBD學(xué)術(shù)研討會（成都）對IBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)作了進(jìn)一步修改2021/7/20 星期二16 （一）、UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2000年成都會議） 臨床表現(xiàn)：有持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、粘液膿血便伴 腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀?？捎嘘P(guān)節(jié)、 皮膚、 眼、口及肝膽等腸外表現(xiàn) 結(jié)腸鏡檢查：病變多從直腸開始，呈連續(xù)性、彌漫性 分布。表現(xiàn)為： 粘膜血管紋理模糊、紊亂，充血、 水腫、質(zhì)脆、出血及膿性分泌物附著，常見粘膜粗糙， 呈細(xì)顆粒狀；2021/7/20 星期二17 病變明顯處可見彌漫性多發(fā)糜爛或潰瘍；慢性病變者可見結(jié)腸袋變

10、淺、變鈍或消失，假息肉及橋形粘膜等 鋇劑灌腸檢查：主要改變?yōu)椋?粘膜粗亂及（或）顆粒樣改變； 腸管邊緣呈鋸齒狀或毛刺樣，腸壁多發(fā)小充盈缺損； 腸管短縮，結(jié)腸袋消失呈鉛管樣 2021/7/20 星期二18粘膜病理學(xué)檢查： 活動(dòng)期：固有膜內(nèi)彌漫性、慢性炎性細(xì)胞及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤； 隱窩急性炎性細(xì)胞浸潤，尤其上皮細(xì)胞間中性粒細(xì)胞浸潤、隱窩炎，甚至形成隱窩膿腫，可有膿腫潰入固有膜； 隱窩上皮增生，杯狀細(xì)胞減少；粘膜表層糜爛，潰瘍形成，肉芽組織增生 2021/7/20 星期二19 緩解期：中性粒細(xì)胞消失，慢性炎性細(xì)胞減少； 隱窩大小形態(tài)不規(guī)則，排列紊亂； 腺上皮與粘膜肌層間隙增大； 潘氏細(xì)胞

11、化生手術(shù)切除標(biāo)本病理檢查： 可發(fā)現(xiàn)肉眼及組織學(xué)上UC的上述特點(diǎn) 2021/7/20 星期二20 在排除細(xì)菌性痢疾、阿米巴腸炎、慢性血吸蟲病、腸結(jié)核等感染性結(jié)腸炎及結(jié)腸CD、缺血性腸炎、放射性腸炎的基礎(chǔ)上，可按下列標(biāo)準(zhǔn)診斷： 1. 根據(jù)臨床表現(xiàn)、和結(jié)腸鏡檢查3項(xiàng)中之1項(xiàng)及/或粘膜活檢支持，可診斷 2. 根據(jù)臨床表現(xiàn)及鋇灌腸3項(xiàng)中之1項(xiàng)，可診斷 2021/7/20 星期二21 3. 臨床表現(xiàn)不典型而有典型結(jié)腸鏡或鋇灌腸典型表現(xiàn)者，可臨床擬診為本病，并觀察發(fā)作情況 4. 臨床有典型癥狀或典型既往史，而目前結(jié)腸鏡和鋇灌腸檢查并無典型改變者，應(yīng)列為“ 疑診” 隨訪 5. 初發(fā)、臨床表現(xiàn)和結(jié)腸鏡改變均不典

12、型者，暫不診斷，可隨訪36個(gè)月，觀察發(fā)作情況2021/7/20 星期二22完整的診斷應(yīng)包括臨床類型、嚴(yán)重程度、病變范圍、病情分期及并發(fā)癥 1. 臨床類型： 可分為慢性復(fù)發(fā)型、慢性持續(xù)型、 暴發(fā)型和初發(fā)型。初發(fā)型指無既往史而首次發(fā)作； 暴發(fā)型指癥狀嚴(yán)重伴全身中毒性癥狀，可伴中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔、膿毒血癥等并發(fā)癥2021/7/20 星期二23 2. 臨床嚴(yán)重程度：可分為輕、中、重度。輕度中度重度 腹瀉6次/日 明顯粘液血便， T37.5。C P90/分，Hb30mm/h2021/7/20 星期二24 3. 病變范圍：可累及直腸、直乙狀結(jié)腸、左半結(jié)腸、全結(jié)腸或區(qū)域性結(jié)腸 4. 病情分期：分為活動(dòng)期、

13、緩解期 5. 腸外表現(xiàn)及并發(fā)癥：腸外可有關(guān)節(jié)、皮膚、眼部、 肝膽等系統(tǒng)受累；并發(fā)癥可有大出血、穿孔、中毒性巨結(jié)腸及癌變等 2021/7/20 星期二25（二）、CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2000年成都會議） 臨床表現(xiàn)：慢性起病、反復(fù)發(fā)作的右下腹或臍周腹痛、腹瀉，可伴腹部腫塊、腸瘺和肛門病變，以及發(fā)熱、貧血、體重下降、發(fā)育遲緩等全身癥狀。陽性家族史有助于診斷影像學(xué)檢查：可見多發(fā)性、節(jié)段性炎癥伴僵硬、狹窄、裂隙狀潰瘍、瘺管、假息肉形成及鵝卵石樣改變等。B超、CT、MRI可顯示腸壁增厚、盆腔或腹腔膿腫等2021/7/20 星期二26腸鏡檢查：可見節(jié)段性、非對稱性的粘膜炎癥、縱行或阿弗他潰瘍、鵝卵石樣改變，可有

14、腸腔狹窄和腸壁僵硬等，病變呈跳躍式分布。超聲內(nèi)鏡有助于確定范圍和深度，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)腫塊或膿腫粘膜病理學(xué)檢查：可見裂隙狀潰瘍、結(jié)節(jié)病樣肉芽腫、固有膜底部和粘膜下層淋巴細(xì)胞聚集，而隱窩結(jié)構(gòu)正常，杯狀細(xì)胞不減少，固有膜中量炎性細(xì)胞浸潤及粘膜下層增寬2021/7/20 星期二27手術(shù)切除標(biāo)本：可見腸管局限性病變、跳躍式損害、鵝卵石樣外觀、腸腔狹窄、腸壁僵硬等特征。鏡下除以上病變外，更可見透壁性炎癥、腸壁水腫、纖維化以及系膜脂肪包繞病變腸段等改變，局部淋巴結(jié)亦可有肉芽腫形成2021/7/20 星期二28 世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷要點(diǎn)：項(xiàng)目 臨床X線內(nèi)鏡活檢切除標(biāo)本 非連續(xù)性或節(jié)段性病變 鋪路石樣表

15、現(xiàn)或縱行潰瘍 全壁性炎癥病變 非干酪樣肉芽腫 裂溝、瘺管 肛門部病變+（腹塊）+（狹窄）+（狹窄）+2021/7/20 星期二29在排除腸結(jié)核、阿米巴痢疾、耶爾森菌感染等慢性腸道感染、腸道淋巴瘤、憩室炎、缺血性腸炎以及白塞病等的基礎(chǔ)上，可按下列標(biāo)準(zhǔn)診斷： 1. 具備WHO診斷要點(diǎn)者為疑診，再加上、 三項(xiàng)中任何一項(xiàng)者可確診。有第項(xiàng)者，只要加 上 三項(xiàng)中的任何兩項(xiàng)亦可確診 2021/7/20 星期二30 2.根據(jù)臨床表現(xiàn)，若影像學(xué)、內(nèi)鏡及病理符合可以診斷本病 3. 根據(jù)臨床表現(xiàn)，若影像學(xué)或內(nèi)鏡符合，可以擬診為本病 4. 臨床表現(xiàn)符合為可疑，應(yīng)進(jìn)一步檢查 5.初發(fā)病例、臨床與影像或內(nèi)鏡及活檢改變難以

16、確診應(yīng)隨訪觀察 36個(gè)月2021/7/20 星期二31完整的診斷應(yīng)包括疾病活動(dòng)度、嚴(yán)重度、病變范圍和并發(fā)癥 1. 活動(dòng)度：CD活動(dòng)指數(shù)（CDAI）可正確估計(jì)病情及評價(jià)療效。臨床上采用較為簡便實(shí)用的Harvey和Bradshow標(biāo)準(zhǔn)（簡化CDAI） 2021/7/20 星期二32簡化CDAI計(jì)算法 7時(shí)釋放 Claversal或EudragitL包衣pH6時(shí)釋放 Salofalk RowasaEudragitL100包衣pH5時(shí)釋放持續(xù)性釋放 Pentasa乙基纖維素小顆粒隨時(shí)間釋放2021/7/20 星期二60各種5ASA制劑在消化道內(nèi)大致的釋放與分布部位2021/7/20 星期二61 新型局

17、部水楊酸類制劑 l 灌腸劑：5-ASA、4-ASA l 栓劑：5-ASA（二）皮質(zhì)類固醇： l 作用機(jī)制為非特異性抗炎和抑制免疫反應(yīng) l 適用于氨基水楊酸制劑療效不佳的輕、中型患者及重型活動(dòng)期、暴發(fā)型2021/7/20 星期二62 傳統(tǒng)皮質(zhì)類固醇：常用的皮質(zhì)類固醇：強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍、氫化可的松、地塞米松、促腎上腺皮質(zhì)激素具有潛在的嚴(yán)重副作用，包括典型的柯興征、骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、精神病、骨骼無菌性壞死、神經(jīng)病及肌病2021/7/20 星期二63 用法：輕、中型：強(qiáng)的松或強(qiáng)的松龍3040mg/d口服，對病變局限于直腸、乙狀結(jié)腸者，可用激素灌腸；重癥：先予較大劑量靜脈滴注，氫化

18、可的松200300mg/d或甲基強(qiáng)的松龍45-60mg/d，714天后改為強(qiáng)的松口服60mg/d病情緩解后逐漸減量。減到一定量要維持一段時(shí)間，一般10mg/d左右。激素療程多在半年左右。在減量過程中一旦復(fù)發(fā)，激素的用量要迅速提高到較大劑量在減激素過程中，為減少副作用及復(fù)發(fā)，可加用SASP或免疫抑制劑硫唑嘌呤2021/7/20 星期二64新型皮質(zhì)類固醇制劑：與皮質(zhì)激素受體具有高親和力，局部濃度高, 具有較強(qiáng)的抗炎作用，吸收后經(jīng)肝臟首過清除迅速，循環(huán)中皮質(zhì)醇濃度低，全身副作用少，療效與傳統(tǒng)皮質(zhì)激素相似。 丁地去炎松（布地奈德，budesonide，BUD）：l 在傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素甾核的16和（或）1

19、7位引入脂溶性基團(tuán)，與皮質(zhì)激素受體親和力高，局部作用的活性是二丙酸倍氯松的2倍、強(qiáng)的松龍的15倍、氫化可的松的200倍2021/7/20 星期二65l 臨床療效 灌腸： 治療遠(yuǎn)段UC可選擇灌腸劑、直乙型選擇泡沫劑、直腸型選擇栓劑 多項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示： 對輕、中度遠(yuǎn)段 UC 使用BUD（2mg/100ml) QN 4周，臨床癥狀緩解率77，與強(qiáng)的松龍、甲基強(qiáng)的松龍、氫化可的松或5-ASA療效相當(dāng)，全身副作用小2021/7/20 星期二66口服：研究較少l 一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)：治療病變超過乙狀結(jié)腸的中度活動(dòng)期UC，新型BUD控釋劑10mg/d與強(qiáng)的松龍40mg/d的療效相當(dāng)。副作用小。但該藥在直乙

20、結(jié)腸中的濃度低，對遠(yuǎn)段UC療效差l 用一種依賴pH釋放的口服BUD9mg/d治療糖皮質(zhì)激素依賴的14例UC患者，6月后11例患者臨床活動(dòng)指數(shù)降低，并成功中斷激素治療；多項(xiàng)研究顯示9mg/d是治療活動(dòng)期CD獲得癥狀緩解的最小劑量，與強(qiáng)的松龍的療效相當(dāng) 2021/7/20 星期二67維持治療：口服：3項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示口服BUD控釋劑6mg/d 治療手術(shù)后的CD患者，療程 1 年， 可延遲疾病的復(fù)發(fā)，無明顯副作用灌腸： BUD灌腸（2mg/d）作為UC的維持 治療尚不理想，不能使遠(yuǎn)段UC患者維 持緩解有待進(jìn)一步研究2021/7/20 星期二68 其他新型皮質(zhì)類固醇制劑：二丙酸倍氯米松(beclom

21、ethasone dipropionate)：1mg保留灌腸的療效與倍他米松5mg保留灌腸相似；巰氫可的松(tixocortal pivalate)；間苯磺酸強(qiáng)的松(prednisone metasulphobenzoate): 2021/7/20 星期二69（三）、免疫抑制劑：用于對糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或?qū)μ瞧べ|(zhì)激素依賴的慢性活動(dòng)性患者。可逐漸減少糖皮質(zhì)激素用量停用通過阻斷淋巴細(xì)胞增殖、激活或效應(yīng)而起作用，治療IBD的確切作用機(jī)制尚不明確潛在的副作用大，注意監(jiān)測不良反應(yīng)2021/7/20 星期二70嘌呤類藥物：硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤：劑量硫唑嘌呤2mg/kg.d或6-巰基嘌呤1.5mg/k

22、g.d作用緩慢，起效時(shí)間平均3個(gè)月主要副作用包括骨髓抑制、過敏反應(yīng)、胰腺炎、感染等。血象的監(jiān)測在開始用藥時(shí)應(yīng)每1-2周檢查1次，以后每1-3月檢查1次。第1年內(nèi)每3-4月查1次肝功，以后4-6月復(fù)查1次維持治療時(shí)間尚未統(tǒng)一，許多臨床醫(yī)生主張對應(yīng)用本藥緩解者繼續(xù)維持用藥1-2年甚至更長時(shí)間2021/7/20 星期二71 甲氨蝶呤：臨床應(yīng)用較少口服25mg/w ，或肌注25mg 3次/w 作用較大，復(fù)發(fā)率高，用于嘌呤類藥物無效的病例主要副作用包括惡心、骨髓抑制、肝毒性等。在3-4月內(nèi)每2-4周查1次血常規(guī)、肝功，以后每4周復(fù)查1次血常規(guī)，每4-6周查1次肝功2021/7/20 星期二72 環(huán)胞菌素

23、A：主要用于對皮質(zhì)激素?zé)o反應(yīng)的重癥UC，治療CD瘺管的復(fù)發(fā)率較高初始劑量為24mg/kg.d(靜脈法)或8mg/kg.d(口服法），一般靜脈應(yīng)用1-2周后改為口服1-3月，不應(yīng)超過6月一般在應(yīng)用12周后顯效，可使80對靜脈注射激素治療無效的UC患者迅速緩解、推遲手術(shù)，但仍有半數(shù)病例最終需手術(shù)2021/7/20 星期二73作為作用較緩慢的嘌呤類藥物的過渡藥物需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，用藥劑量應(yīng)使血藥濃度維持在251-350ng/ml。靜滴時(shí)每日一次或多次查血藥濃度和電解質(zhì)，口服時(shí)每周一次即可潛在嚴(yán)重副作用，如腎損害、肝損害、低血壓、多毛癥、牙齦增生，偶有機(jī)會感染和癌變2021/7/20 星期二74 F

24、K506(Tacrolimus)： l 是具有強(qiáng)效免疫抑制作用的大環(huán)內(nèi)酯物，作用機(jī)制類似于環(huán)孢菌素，用于治療頑固性IBD l 療效與環(huán)孢菌素相似，但毒性較小2021/7/20 星期二75 （四）、生物治療藥物 l 主要基于免疫活性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，特別是T淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中的中心地位，針對其分化、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)中的關(guān)鍵步驟，在細(xì)胞的分子水平上進(jìn)行干預(yù)，以達(dá)到消除炎癥反應(yīng)的目的 2021/7/20 星期二76腫瘤壞死因子(TNF)-相關(guān)的藥物（1）TNF單克隆抗體 Infliximab：是鼠-人嵌合體TNF-的單克隆IgG1抗體，能有效而快速地中和TNF-，同時(shí)減少致炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6和I

25、FN-及抗ICAM-1。抑制TNF-可預(yù)防基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）-1和MMP-3的分泌，這些酶導(dǎo)致基質(zhì)破裂和粘膜潰瘍1998年5月美國FDA正式批準(zhǔn)用于治療常規(guī)保守治療無效及活動(dòng)性瘺道形成中的中重度CD2021/7/20 星期二77l 一項(xiàng)安慰劑對照試驗(yàn)表明Infliximab對類固醇激素、6-MP耐藥的CD患者效果良好，單次輸注（10或20mg/d)在1周內(nèi)可緩解80%活動(dòng)期CD患者的癥狀。Infliximab單次輸注效果短暫，不到25的患者在3個(gè)月后仍能保持緩解l Rutgeerts等予CD患者連續(xù)使用Infliximab44周，與安慰劑比較，得到顯著較高的緩解率（52.9比20）。提

26、示重復(fù)給藥可得到較長期緩解2021/7/20 星期二78l 一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)證明Infliximab可使CD患者瘺管團(tuán)合。94例有腹部或肛周瘺管、病程3個(gè)月或以上的患者在第0、2、6周時(shí)隨機(jī)輸注5 mgkg或 10 mgkg的Infliximab，以 50的瘺管保持閉合超過1個(gè)月定為治療成功。該研究證明Infliximab愈合瘺管的療效高于安慰劑。安慰劑組中僅13瘺管完全閉合，而Infliximab組中有55瘺管完全閉合。閉合期的中位值是治療后3個(gè)月，僅12患者在最后一次輸注后816周發(fā)生新的膿腫 2021/7/20 星期二79l Infliximab還可用于CD患者直腸

27、結(jié)腸切除術(shù)后的會陰傷口、治療效果不佳的直腸陰道瘺管、嚴(yán)重的食管CD和療效差的腸袋炎的治療l 安全性 評價(jià)：目前有超過770患者一年的隨訪資料，患者至少使用一個(gè) 劑量的Infliximab ，且70的患者隨訪超過兩年。副反應(yīng): 76。副反應(yīng)均為輕度，包括腹痛、嘔吐、惡心及發(fā)燒等非特異性癥狀。嚴(yán)重副作用見于4的患者，包括肺炎、呼吸困難和皮疹2021/7/20 星期二80與Infliximab輸注相關(guān)的反應(yīng)：約占5一7。主要為發(fā)燒、寒戰(zhàn)和蕁麻疹等非特異性癥狀。約1患者有心肺反應(yīng)，如胸痛、低血壓、高血壓和呼吸困難。與輸注相關(guān)的副反應(yīng)大多發(fā)生于第2次輸注后遲發(fā)性過敏反應(yīng)：發(fā)生于治療后312天。但多數(shù)在1

28、5天類固醇激素治療后好轉(zhuǎn)。輸注反應(yīng)在同時(shí)使用免疫抑制劑的患者中較少發(fā)生2021/7/20 星期二81無患者死亡報(bào)告。根據(jù)美國國立衛(wèi)生院的資料，使用Infliximab者的惡性腫瘤發(fā)生率與正常人群相仿。尚無對孕婦和兒童安全性的數(shù)據(jù)CDP571：是一種人化的TNF-單克隆抗體，是在臨床使用的另一個(gè)抗TNF- IgG4對循環(huán)TNF-具有高親和力，也能與膜TNF-結(jié)合在治療后（5mg/kg）2周能顯著降低CD活動(dòng)指數(shù)、血沉和血清IL-1。臨床效果似不如Infliximab2021/7/20 星期二82 （2）阻斷TNF的產(chǎn)生分泌 己酮可可堿（Pentoxyfyline）：是磷酸二酯酶抑制劑，通過增加細(xì)

29、胞內(nèi)環(huán)磷腺苷（cAMP）濃度而干擾TNF轉(zhuǎn)錄。該藥在體外試驗(yàn)對IBD有效，但在臨床試驗(yàn)中尚未被證實(shí) 2021/7/20 星期二83 沙利度胺（Thalidomide）：該藥能抑制TNF-的產(chǎn)生，抑制輔助Thl的活性及增加Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-5的釋放。病例報(bào)道提示對難治性口腔CD有效，其療效在開放性研究中也得到證實(shí)。有致畸作用 2021/7/20 星期二84（3）結(jié)合TNF的中和蛋白 Etanercept：是TNF-受體（TNF-R）p75Fc的融合蛋白，可阻止可溶性TNF與細(xì)胞表面的TNF-R結(jié)合，是TNF的競爭抑制劑。體外試驗(yàn)已證明它能降低IL - 1、IL - 6、 ICAM-1和MMP-3水平。安慰劑對照試驗(yàn)提示，其對重度、治療療效差的活動(dòng)性RA患者有快速而持久的療效。該藥正在CD患者中進(jìn)行試驗(yàn)2021/7/20 星期二85 抗炎細(xì)胞因子： IL-10：l 是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的主要抗炎細(xì)胞因子，直接通過Thl細(xì)胞和激活巨噬細(xì)胞下調(diào)致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。研究表明應(yīng)答于內(nèi)毒素激發(fā)的內(nèi)源性TNF和IL6釋 放可被IL-10抑制l 臨床試驗(yàn)顯示臨床療效有限，稍大劑量的IL-10就 會出現(xiàn)明顯副反應(yīng)。在外周大劑量使用IL-10發(fā)生 相反的IFN- 上調(diào)，現(xiàn)正嘗試局部施用IL-10 2021/7/20 星期二86IL-11：l 是重組