抗凝治療-磺達肝癸鈉-西安交通大學第二附屬醫(yī)院

1、住院患者的VTE風險和防治上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院 呼吸科 湯葳概念肺栓塞（PE）血栓或其他性質(zhì)栓子（氣體、羊水、脂肪等）順血流堵塞肺動脈多數(shù)栓子來源于下肢深靜脈血栓（DVT），肺栓塞+DVT合稱靜脈血栓栓塞癥（VTE）流行病學特點相對常見病住院病人發(fā)生率0.4%美國每年PE新發(fā)人數(shù)超過90萬歐洲尸檢資料肺動脈血栓栓塞的發(fā)生率占18.3% 國內(nèi)尸檢資料表明肺動脈栓塞占尸檢總數(shù)411診斷技術提高患病絕對數(shù)量上升 人口老齡化不良生活方式：吸煙、飲酒、飲食不合理、缺乏運動經(jīng)濟艙綜合癥發(fā)病趨勢我國呈迅速增高趨勢Virchow理論Rudolph Virchow1858年提出VTE形成三聯(lián)病理生理理

2、論VTE的危險因素原發(fā)性危險因素凝血酶原基因突變抗凝血酶缺乏蛋白C、S缺乏XII因子缺乏血栓調(diào)節(jié)因子異?？沽字贵w綜合征高同型半胱氨酸血癥VTE的危險因素強易患因素（OR10） 骨折（髖部或腿） 髖或膝關節(jié)置換 普外科大手術 大創(chuàng)傷 脊髓損傷 弱易患因素（OR2） 臥床3天 久坐不動（如長途車或空中旅行） 年齡增長 腹腔鏡手術（如膽囊切除術） 肥胖 懷孕/產(chǎn)前 靜脈曲張 中等易患因素（OR 29） 膝關節(jié)鏡手術 中心靜脈置管 化療 慢性心衰或呼衰 激素替代治療 惡性腫瘤 口服避孕藥治療 中風發(fā)作 懷孕/產(chǎn)后 既往下肢靜脈血栓 繼發(fā)性危險因素住院患者VTE的特點是造成患者院內(nèi)突發(fā)猝死的重要原因原

3、發(fā)疾病的存在導致癥狀不典型治療往往受其他疾病和因素的干擾早期識別、積極預防是診治的關鍵所在如何早期識別？VTE預防正確使用評分工具用于VTE預防的評分工具Caprini評分表外科（不含骨科）Padua評分表內(nèi)科綜合評估患者VTE風險和出血風險無大出血高度風險患者無大出血高度風險患者根據(jù)VTE風險制定預防策略1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S2012ACCP非骨科外科VTE預防指南Caprini評分：用于評估外科患者的VTE

4、風險1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.VTE風險分度（適用于胃腸外科、泌尿外科、血管外科、乳腺外科和甲狀腺外科）Caprini評分不采取預防措施VTE發(fā)生率極低度危險00.5%低度危險121.5%中度危險343.0%高度危險56.0%2012ACCP非骨科外科VTE預防指南 外科患者的出血危險因素1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.下表中的出血風險適用于：普外科、腹盆外科（包含胃腸手術、婦科手術、泌尿外科手術）、血管外科；下表可以作為指南

5、，辨識出高危出血患者或出血會帶來嚴重后果的患者2012ACCP非骨科外科VTE預防指南 推薦的外科患者VTE預防策略出血風險VTE風險分度2012 年ACCP指南推薦的預防策略無大出血高度風險極低危除了建議早期活動；不建議采用藥物（1B）或機械預防措施（2C）低危推薦機械預防（IPC）優(yōu)于不預防（2C）中危推薦使用LMWH、低劑量UFH（2B）、或使用IPC進行機械預防（2C）優(yōu)于不預防高危推薦使用LMWH、低劑量UFH（1B）優(yōu)于不預防建議在藥物預防基礎上同時使用彈力襪或IPC等機械預防措施高危合并腹部盆腔腫瘤推薦使用LMWH延長預防（4周）優(yōu)于短期預防（1B）有大出血高度風險患者或出血會帶

6、來嚴重后果的患者中危推薦使用機械預防（優(yōu)選IPC）優(yōu)于不預防（2C）高危推薦使用機械預防（優(yōu)選IPC）優(yōu)于不預防當患者無出血風險時，可以開始藥物預防（2C）1. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S.2012ACCP骨科手術VTE預防指南骨科大手術患者VTE預防策略骨科大手術類型推薦的預防措施合并高位出血風險人群全膝/全髖關節(jié)置換術低分子肝素、磺達肝癸鈉、新型口服抗凝藥、低劑量普通肝素、調(diào)節(jié)劑量VKA、阿司匹林或IPCD（間斷充氣加壓裝置）；或藥物聯(lián)合機械預防IPCD或不預防直至出血風險消除可加用藥物預防髖骨骨折手術低分子肝

7、素、磺達肝癸鈉、低劑量普通肝素、調(diào)節(jié)劑量VKA、阿司匹林或IPCD（間斷充氣加壓裝置）；或藥物聯(lián)合機械預防IPCD或不預防直至出血風險消除可加用藥物預防*新型口服抗凝藥目前既沒有髖部骨折手術的適應癥，也沒有獲得指南推薦 2012ACCP非外科VTE預防指南 Padua評分：用于評估內(nèi)科患者的VTE風險2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226SVTE風險分度Padua評分不采取預防措施VTE發(fā)生率低度危險4分0.3%高度危險4分11%2012ACCP非外科VTE預防指南 內(nèi)科住院患者的出血風險評估2. Susan R, et al. Chest

8、 2012; 141; e195S-e226S下表中出血風險分度適用于內(nèi)科住院患者（不包含重癥監(jiān)護患者）如果如果患者具備多重出血危險因素或者具備任何一個OR3的危險因素，則被視為高危出血風險2012ACCP非外科VTE預防指南 推薦的內(nèi)科住院患者VTE預防策略2. Susan R, et al. Chest 2012; 141; e195S-e226S*原文為：increased risk of thrombosis出血風險VTE風險分度2012 年ACCP指南推薦的預防策略無大出血高度風險低危不推薦使用機械及藥物預防措施（1B）高危*推薦使用LMWH、低劑量UFH（bid或tid）或磺達肝癸

9、鈉（1B）對于出血或高出血風險患者高危*推薦使用IPC或彈力襪優(yōu)于不預防（2C）當患者出血風險降低后，如果仍有高VTE風險，建議用藥物預防替代機械預防（2B）瑞金醫(yī)院防治流程（草案）如何正確選擇抗凝藥物？抗凝藥物的分類香豆素類：華法林肝素類：普通肝素、低分子肝素凝血Xa因子直接抑制劑：磺達肝癸鈉、利伐沙班凝血IIa因子直接抑制劑：水蛭素類（比伐盧定）、阿加曲班、達比加群、希美拉加群和美拉加群抗凝藥物作用位點-Xa及IIa因子發(fā)揮著重要的作用VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918組織因子普通肝素低分

10、子肝素 水蛭素達比加群阿加曲班磺達肝癸利伐沙班纖維蛋白原纖維蛋白XIIa抑制Xa還是抑制IIa?從藥理學上考量抗凝治療-普通肝素起效快半衰期短抗凝作用消失快，適用于高危出血患者不經(jīng)腎臟代謝適用于嚴重腎功能不全患者 (CrCl 30ml/min)孕婦肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）發(fā)生率相對高，在使用普通肝素的第35日必須復查血小板計數(shù)要通過APTT監(jiān)測抗凝效果，維持于正常的1.5-2.5倍劑量：首先給予負荷劑量20005000IU或按80 IU/kg靜脈注射，繼之以18 IU/kg/h持續(xù)靜脈滴注 抗凝治療-普通肝素aPTT時間劑量調(diào)整方法 35 s ( 90 s ( 3 倍對照時間)停止注射1

11、h接著減少注射速度 3 U/kg/h Arch Intern Med 1996;156:16451649.抗凝治療-低分子量肝素分子量 4000-5000 kDa根據(jù)體重給藥，皮下注射，12次/日嚴重腎功能不全(CrCl 30ml/min)治療劑量需減量使用預防劑量無需調(diào)整HIT和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低注意監(jiān)測肝功能 低分子肝素的分類所有低分子肝素的總稱化合物名稱所有鈣鹽或鈉鹽的總稱通用名商品名低分子肝素低分子肝素鈉低分子肝素鈣進口：法安明，克賽， 希弗全國產(chǎn)：吉派林，海普寧， 蘇可諾進口：速碧林國產(chǎn)：立邁青，博璞青萬脈舒不同低分子肝素的差異點肝素的來源生產(chǎn)制造過程平均分子量，分子量分布分

12、子鏈末端的結(jié)構(gòu)抗Xa:IIa活性比值藥代動力學，藥效學特性臨床循證抗凝治療-磺達肝癸鈉人工合成的肝素活性片段：戊多糖分子量：1728 kDa給藥方法預防劑量 2.5 mg i.h. qd治療劑量需根據(jù)體重調(diào)整 100kg 10mg qd肝素、低分子量肝素與磺達肝葵鈉比較普通肝素低分子量肝素磺達肝癸鈉來源動物動物人工合成分子量(道爾頓)150004000-50001728作用靶點多靶點多靶點單靶點(Xa因子)給藥方式靜脈或皮下皮下皮下HIT 反應常見少見無半衰期靜脈注射：1-1.5 h 4 h 17 h非出血不良反應HIT骨質(zhì)疏松HIT少見骨質(zhì)疏松少見極個別HIT報道無骨質(zhì)疏松影響腎功能不全抗凝

13、效果監(jiān)測方法aPTT抗Xa因子活性抗Xa因子活性中和抗凝作用方法魚精蛋白魚精蛋白重組VIIa因子特異性、競爭性、直接Xa因子抑制劑口服生物利用度高，不受飲食限制，起效迅速半衰期為7-11h不需要監(jiān)測INR不會直接影響血小板聚集發(fā)生出血后使用重組因子VIIa, 能部分逆轉(zhuǎn)大劑量利伐沙班的抗凝作用Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521Tinel H,et al. Blood 2006;108:Abstract 915抗凝治療-利伐沙班抗凝治療-達比加群酯口服的直接凝血酶抑制劑口服吸收，起效迅速固定劑量，無需監(jiān)測抗凝效果經(jīng)腎臟代謝，半衰期12

14、-17小時Baetz BE,et al. Pharmacotherapy 2008;28:1354-73.雙香豆素類口服抗凝藥，通過抑制依賴維生素K的凝血因子、的合成，從而發(fā)揮抗凝作用對已經(jīng)合成的上述因子并無直接對抗作用，必須等待這些因子在體內(nèi)相對耗竭后，才能發(fā)揮抗凝效應初始使用VKAs時，必需與LMWH, UFH或磺達肝癸鈉合用，直到INR 2.0超過24h (Grade 1A) 抗凝治療-華法林Kearon et al. Chest 2008; 133: 454S-545S口服抗凝藥物比較藥物WarfarinDabigatranRivaroxabanApixabanEdoxaban中文名華法林達比加群酯立伐沙班阿哌沙班依度沙班生產(chǎn)廠家-勃林格拜耳輝瑞第一三共作用靶點II,VII,IX,X凝血酶XaXaXa前體藥物否是否否否生物利用度 95%6.5%80%66%50%Tmax72-96 h1-2 h2.5-4 h3 h1-3 hHalf-life40 h9-13 h7-11 h8-15 h9-11 h凝血監(jiān)測是否否否否清除無80%腎臟67%腎臟33%糞便25%腎臟75%糞便35%腎臟65%糞便阿司匹林治療VTE的“新概念”阿司匹