醫(yī)學專題甲基丙二酸血癥研究

1、甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥（methylmalonic acidemia, MMA）主要是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶（methylmalonyl-CoA mutase, MCM）或其輔酶鈷胺素(cobalamin,cbl,Vitmin B12)缺陷，導致體內甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，引起神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷，是一種常見的有機酸血癥，屬于常染色體隱性遺傳病。甲基丙二酸血癥根據酶缺陷的類型分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素( VitB12)代謝障礙兩大類。12021/7/19 星期一 其中，輔酶鈷胺素( VitB12)代謝障礙包括6個類型。分別是cb1A、cb1B、c

2、b1C、cb1D、cb1F及cb1H。 MCM缺陷為Mut型。 Mut 、 cb1A、 cb1B、及cb1H缺陷型僅表現為MMA,故稱為單純性MMA。 cb1C、cb1D及cb1F缺陷型則變現為MMA伴同型半胱氨酸血癥，故稱為MMA合并同型半胱氨酸血癥。22021/7/19 星期一發(fā)病機制3-羥基丙酸甲基枸櫞酸旁路代謝32021/7/19 星期一發(fā)病機制 甲基丙二酸血癥是異亮氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、膽固醇和奇數鏈脂肪酸分解代謝途徑中甲基丙二酸輔酶A的代謝產物，正常情況下，在甲基丙二酰輔酶A變位酶及腺苷鈷胺素的作用下轉化成琥珀酰輔酶A，參加三羧酸循環(huán)。 甲基丙二酸血癥對機體的損傷以腦損傷

3、為主，其主要損傷機制包括線粒體功能障礙、神經元細胞凋亡、細胞骨架磷酸化及髓鞘形成障礙等腦神經結構損傷；神經節(jié)苷脂和突觸可塑性異常等腦神經發(fā)育損傷；以及認知和行為等腦功能損傷。42021/7/19 星期一甲基丙二酸血癥的臨床表現MMA臨床表現各異，往往易于誤診，最常見的癥狀和體征是反復嘔吐、嗜睡、驚厥、運動生長障礙、智力及肌張力低下。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷患兒出生時可正常，在發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞以及外傷等應激狀態(tài)等因素誘發(fā)下引起急性代謝紊亂，出現類似急性腦病樣癥狀如脫水、昏迷驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困難、肌張力低下等并發(fā)腦病，早期死亡率極高，預后不良。52021/7/19 星期一主

4、要表現：神經系統損害，尤其是腦損害大多位于雙側蒼白球，可表現為驚厥、運動功能障礙以及舞蹈手足徐動癥。智力落后。生長發(fā)育障礙，大多患兒體格發(fā)育落后，尤其是新生兒期發(fā)病的患者，可見小頭畸形。肝腎損害、肝臟腫大、肝功能異常及腎小管酸中毒、間質性腎炎等慢性腎損害，嚴重時合并溶血尿毒綜合征。血液系統異常，多見巨幼細胞性貧血、粒細胞及血小板減少，嚴重時出現骨髓抑制。免疫功能低下，以皮膚損害為主。其它：可并發(fā)肥厚性心機病或血管損害、胰腺炎、視神經萎縮以及骨質疏松。62021/7/19 星期一早發(fā)型患兒多1歲內起病，以神經癥狀最為嚴重，并常伴發(fā)血液系統異常。遲發(fā)型患兒多在4-14歲出現癥狀，甚至于成年期起病，

5、常合并脊髓、外周神經、肝、腎、眼、血管及皮膚等多系統損害，兒童或青少年時期表現為急性神經癥狀，如認知能力下降、意識模糊及智力落后等。cb1C型國內最為常見，主要表現為巨幼細胞性貧血、生長障礙及神經系統癥狀。72021/7/19 星期一實驗室檢查1、常規(guī)實驗室檢查包括血尿常規(guī)、肝腎功能、血氣分析、血糖、血氨、血乳酸等。2、血氨基酸譜及?；鈮A譜檢測MMA患者血丙酰肉堿(C3,參考值0.54mol/L)及C3/C2（乙酰肉堿，參考值0.25）比值增高。部分MMA伴同型半胱氨酸血癥患者血蛋氨酸水平降低。82021/7/19 星期一3、尿有機酸檢測MMA患者尿甲基丙二酸及甲基枸櫞酸增高，可伴3-羥基丙

6、酸增高。4、甲基丙二酸血癥分型實驗維生素B12負荷實驗、血同型半胱氨酸檢測、基因突變檢測5、頭顱磁共振檢測6、腦電圖7、產前診斷92021/7/19 星期一診斷和鑒別診斷1、確診依據為血串聯質譜示C3和C3/C2升高，尿氣相色譜質譜示甲基二丙酸、甲基枸櫞酸和3-羥基丙酸顯著升高。由于個體差異大，臨床誤診漏診率較高，對于不明原因的嘔吐、驚厥、酸中毒、肌張力異常、發(fā)育落后的患兒應及早進行相關檢查，尿酮體測定、血常規(guī)、血氣分析、血氨等一般檢查有助于診斷。102021/7/19 星期一根據血同型半胱氨酸檢測區(qū)分單純型及合并型。根據維生素B12負荷實驗確定維生素B12反應型或無效性?；蛲蛔儥z測對MMA

7、進行具體分型。2、鑒別診斷繼發(fā)性甲基丙二酸血癥丙酸血癥（根據血結果與甲基丙二酸血癥難區(qū)別，需要依據尿有機酸鑒別）112021/7/19 星期一治療治療原則為減少甲基丙二酸及其旁路代謝產物的生成和加速其清除。1、急性期治療以補液、糾正酸中毒及電解質紊亂為主，同時應限制蛋白質的攝入，供給充足的熱量，避免靜滴氨基酸。122021/7/19 星期一2、長期治療飲食治療：維生素B12無效或部分有效的單純型MMA患者以飲食治療為主。藥物治療：維生素B12，左旋肉堿，甜菜堿，葉酸，甲硝唑，苯甲酸納，抗氧化劑，激素類。康復訓練肝腎移植治療基因治療132021/7/19 星期一預防甲基丙二酸血癥患兒的預后主要取

8、決于疾病類型、發(fā)病早晚以及治療的依從性。早診斷早治療。1、避免近親結婚。2、對MMA高危家庭產前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現的重要措施?？蛇M行DNA分析，進行遺傳咨詢。3、開展新生兒篩查，及早發(fā)現MMA患兒，盡早開始治療，減少并發(fā)癥以及預后不良。142021/7/19 星期一丙酸血癥丙酸血癥是支鏈氨基酸和偶數鏈脂肪酸代謝異常的一種較常見的有機酸血癥,為常染色體隱性遺傳病,是由于丙酰CoA酶羧化酶活性缺乏,導致體內丙酸及其代謝產物前體異常蓄積,而出現一系列生化異常、神經系統和其他臟器損害癥狀。152021/7/19 星期一發(fā)病機制丙酰CoA是某些支鏈氨基酸（異亮氨酸、纈氨酸、蘇氨酸

9、、蛋氨酸）、奇數鏈脂肪酸和膽固醇的常見氧化降解產物，主要產生于肝臟、肌肉、腎臟、大腦。由于催化丙酰CoA轉化為甲基丙二酰CoA的丙酰CoA羧化酶活性缺乏致。,進而引起體內丙酸及其前體丙酰CoA、甲基枸櫞和丙酰甘氨酸等代謝產物異常增高,引起機體損傷。162021/7/19 星期一臨床表現PA依據臨床表現分為新生兒起病型及遲發(fā)型。1、新生兒起病型 通常發(fā)生在正常妊娠分娩足月兒，生后有一段時間的無癥狀期，可以為數小時到1周，隨即出現無明顯誘因進行性惡化，吸吮無力、拒食、嘔吐、腹脹；迅速進展為神經系統表現：包括異常姿勢和運動、肌無力、嗜睡和驚厥。需要與敗血癥鑒別。2、遲發(fā)型慢性進展型 表現為發(fā)育遲緩、

10、慢性嘔吐、蛋白質不耐受，運動障礙，肌張力障礙等。間斷發(fā)作型 有類似于新生兒發(fā)布類型的的急性失代償期，常有代謝應激誘發(fā)。發(fā)作時常常表現為急性或反復間歇發(fā)作的腦病。穩(wěn)定期表現為生長障礙，運動，語音及智力發(fā)育落后、精神發(fā)育遲滯、癲癇發(fā)作，胰腺炎，心肌病。172021/7/19 星期一實驗室檢查1、常規(guī)實驗室檢查2、血氨基酸譜及?；鈮A譜檢測PA患者血丙酰肉堿(C3,參考值0.54mol/L)及C3/C2（乙酰肉堿，參考值0.25）比值增高。部分患者血甘氨酸增高。3、尿有機酸檢測PA患者尿3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高，可伴有甲基巴豆酰甘氨酸增高。4、基因突發(fā)檢測5、頭顱磁共振檢測6、腦電圖

11、182021/7/19 星期一診斷和鑒別診斷1、診斷根據臨床表現，結合常規(guī)實驗室及血串聯質譜分析C3及C3/C2比值升高，尿3-羥基丙酸、丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高即可確診。2、鑒別診斷甲基丙二酸血癥：血C3及C3/C2比值增高，尿3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸增高，但同時有甲基丙二酸增高，丙酸血癥患者尿甲基丙二酸正常。多種羧化酶缺乏癥其他疾病192021/7/19 星期一治療一旦診斷明確，應盡快治療。1、新生兒期及急性失代償期的治療 應以補液、糾正酸中毒及電解質紊亂為主，限制天然蛋白質的攝入，使用不產生丙酸前體的腸外氨基酸。積極補充熱量，抑制分解代謝，促進合成代謝；按基礎能量需求的1.5倍補充能量。盡快開始腸內營養(yǎng)。2、長期治療長期治療以控制蛋白質飲食為主，給予不含異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸和蘇氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，補充左旋肉堿利于丙酰輔酶A的代謝。藥物治療：左旋肉堿，新霉素或甲硝唑202021/7/19 星期一預防1、避免近親結婚。2、對PA高危家庭產前診斷是優(yōu)生優(yōu)育，防止同一遺傳病在家庭中重現的重要措施?？蛇M行DNA分析，進行遺傳咨詢。3、開展新生兒篩查，及早發(fā)現PA兒，盡早開始治療，減少并發(fā)癥以及預后不良。212021/7/19 星期一人有了知識，就會具備