細(xì)胞增殖與凋亡異常與疾病

1、關(guān)于細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病第一張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2第一節(jié) 細(xì)胞增殖異常與疾病第二節(jié) 細(xì)胞凋亡異常與疾病第二張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3細(xì)胞增殖、分化和凋亡正常情況下，多細(xì)胞生物的細(xì)胞有序進(jìn)行著增殖、分化或凋亡過程。在增殖、分化或凋亡的任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙，將使機(jī)體內(nèi)特定的細(xì)胞、組織乃至器官產(chǎn)生結(jié)構(gòu)、功能或代謝的異常，導(dǎo)致疾病發(fā)生 。 第三張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 細(xì)胞凋亡異常與疾病第二節(jié)Apoptosis第四張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月5由希臘詞Apo和ptosis構(gòu)成，意為分離與脫落花瓣的凋謝或樹葉的枯落 或細(xì)胞脫落離體

2、或細(xì)胞裂解為若干凋亡小體Apoptosis第五張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月6 由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程稱為細(xì)胞凋亡（apoptosis),是程序性死亡（programmed cell death,PCD)的形式之一。凋亡的概念第六張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月7細(xì)胞凋亡的生理意義維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)揮積極的防御功能第七張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月8細(xì)胞凋亡的病理意義凋亡不足該“死”的細(xì)胞未死腫瘤、自身免疫性疾病、病毒感染等凋亡過度不該“死”的細(xì)胞死了愛滋?。馨图?xì)胞）、老年性癡呆（神經(jīng)元）、心肌缺血/再灌

3、注損傷等第八張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月9 2002年10月7日英國(guó)人悉尼布雷諾爾、美國(guó)人羅伯特霍維茨和英國(guó)人約翰蘇爾斯頓，因在細(xì)胞程序性死亡方面的研究榮耀地獲得諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 。第九張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一 概述細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡的生理和病理意義細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)和生化學(xué)改變細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別第十張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月11壞死凋亡炎癥凋亡小體吞噬第十一張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月12細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變 包括以下典型改變： 空泡化 固縮 出芽 邊集 凋亡小體第十二張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月13細(xì)胞凋亡

4、的形態(tài)學(xué)改變 （The morphologic characteristics of apoptosis）凋亡細(xì)胞表面微絨毛消失，與周圍細(xì)胞分離胞膜空泡化（Blebbing）、細(xì)胞固縮（Condensation）出芽和染色質(zhì)邊集凋亡小體（Apoptotic body）凋亡細(xì)胞(掃描電鏡) 凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis第十三張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1412345671、細(xì)胞變形，空泡化，出現(xiàn)固縮； 2、核仁裂解； 3、染色質(zhì)邊集，邊緣成半月形； 4、核固縮；5、核裂解； 6、出芽；7、形成泡狀凋亡小體第十四張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月15細(xì)胞凋亡的

5、形態(tài)學(xué)改變?nèi)旧|(zhì)邊集：是指細(xì)胞凋亡晚期核質(zhì)高度濃縮融合成團(tuán)，染色質(zhì)集中分布在核膜的邊緣，呈新月形或馬蹄形分布的現(xiàn)象。 凋亡小體: 胞膜皺縮內(nèi)陷，分割包裹胞漿和或核碎片，形成泡狀小體，是凋亡細(xì)胞特征性的形態(tài)學(xué)改變。第十五張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月16內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活及其作用DNA的片段化“梯”狀條帶凋亡蛋白酶（caspases）的激活及其作用2、細(xì)胞凋亡的生化學(xué)改變第十六張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月17第十七張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月18定義 天冬氨酸特異的半胱氨酸蛋白酶，是一組對(duì)底物天冬氨酸部位有特異水解作用，活性中心富含半胱氨酸的蛋白酶。家族

6、成員以序號(hào)區(qū)分為caspase1-14?？煞譃閱?dòng)型(8-10)和效應(yīng)型(367)兩類。在凋亡中的主要作用滅活細(xì)胞凋亡的抑制物（如Bcl-2）；直接作用與核膜下lamins構(gòu)成的板層結(jié)構(gòu)，使崩解并導(dǎo)致染色質(zhì)濃縮；分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白，使細(xì)胞結(jié)構(gòu)重組，形成凋亡小體；瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片。Caspase家族第十八張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月19壞死凋亡 有無3. 基因調(diào)控有無6. 凋亡小體溶酶體相對(duì)完整，局部無炎癥反應(yīng)溶酶體破裂，局部炎癥反應(yīng)5. 炎癥反應(yīng)DNA片段化（180-200bp）,電泳呈“梯”狀條帶彌散性降解，電泳呈均一DNA片狀8. DNA電泳胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整細(xì)

7、胞皺縮，核固縮細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面溶解、破壞、細(xì)胞腫脹4. 形態(tài)變化主動(dòng)過程，有新蛋白合成，耗能被動(dòng)過程,無新蛋白合成,不耗 能7. 生化特點(diǎn)較弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生強(qiáng)烈刺激,隨機(jī)發(fā)生2. 誘導(dǎo)因素生理性或病理性，特異性病理性,非特異性1. 性質(zhì) 細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別第十九張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月20凋亡誘導(dǎo)因素受體cAMPCa2+神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡相關(guān)基因激活DNase激活Caspaes激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活執(zhí)行清除凋亡的過程死亡程序第二十張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控第二十一張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月221、 凋亡

8、信號(hào)2、 凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3、 細(xì)胞凋亡的執(zhí)行5、 吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬細(xì)胞凋亡的過程與調(diào)控4、 細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控第二十二張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月231、 細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào)2、 細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4、 細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶5、 吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬細(xì)胞凋亡的調(diào)控3、 細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因第二十三張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月24 （一）細(xì)胞凋亡信號(hào)1生理性信號(hào)：糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、TNF等誘導(dǎo)凋亡；睪丸酮不足、促腎上腺皮質(zhì)激素不足促進(jìn)凋亡。2.病理性信號(hào)：生物及化學(xué)毒素、病毒感染、射線、應(yīng)激和化療藥等。與有害因素的種類、強(qiáng)度

9、、和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。第二十四張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月25病理性信號(hào)通過以下環(huán)節(jié)：（1）氧化應(yīng)激的作用，活性氧生成增多；（2）死亡受體的激活，是一組TNF受體基因超家族的成員，包括Fas、TNFR1、死亡受體3-5（death receptors，DR345）；（3）線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變，凋亡早期可見線粒體跨膜電位的明顯下降；（4）鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，激活核酸內(nèi)切酶等。 第二十五張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月26（二）凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)：1、Fas蛋白介導(dǎo)的凋亡通路2、線粒體介導(dǎo)的凋亡通路（最重要）3、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路第二十六張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2

10、7 Fas配體是三肽鏈，與Fas結(jié)合后，使Fas成為三聚體，通過一個(gè)銜接子和caspase-8結(jié)合，活化caspase-8，啟動(dòng)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。第二十七張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月28PTP：線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔；Apaf：凋亡蛋白酶激活因子；AIF：凋亡誘導(dǎo)因子第二十八張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月29（三）細(xì)胞凋亡的執(zhí)行Caspases內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶其他：組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶第二十九張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月301、抑制凋亡（Bcl-2） 2、促進(jìn)凋亡（wtp53）3、雙向調(diào)節(jié)（四）凋亡相關(guān)基因第三十張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于

11、2022年6月31Bcl-2 B淋巴細(xì)胞瘤白血病-2基因的縮寫形式， 是第一個(gè)被確認(rèn)為有抑制凋亡作用的基因。Bcl-2抗凋亡的主要機(jī)制：1.直接抗氧化；2.抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白質(zhì)，如cytC，AIF；3.抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白Bax、Bak的細(xì)胞毒作用；4.抑制凋亡蛋白酶的激活；5.維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。Bcl-2家族第三十一張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月32wtp53 基因具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能，當(dāng)該基 因發(fā)生突變后反而抑制細(xì)胞凋亡。 wtp53基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制： wtp53在細(xì)胞周期的G1期發(fā)揮檢查點(diǎn)的功能，負(fù)責(zé)檢查染色體DNA是否損傷，一旦發(fā)現(xiàn)有缺陷就刺激CDI的表達(dá)，阻滯

12、細(xì)胞周期，并啟動(dòng)DNA修復(fù)；如果修復(fù)失敗，p53則啟動(dòng)細(xì)胞凋亡機(jī)制，把可能演變?yōu)閻盒阅[瘤的細(xì)胞消滅在萌芽之中。（“分子警察”的美譽(yù)）促進(jìn)凋亡基因wtp53 第三十二張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月33c-myc 是一種癌基因，能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，也能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有雙向調(diào)節(jié)作用。在c-myc基因表達(dá)后，如果沒有足夠的生長(zhǎng)因子持續(xù)作用細(xì)胞發(fā)生凋亡；反之細(xì)胞處于增殖狀態(tài)。雙向調(diào)節(jié)凋亡基因第三十三張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月34(五)吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的識(shí)別與吞噬 體外研究表明，吞噬細(xì)胞上至少有三類受體，可對(duì)凋亡細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別。而凋亡細(xì)胞上也有相應(yīng)的死亡標(biāo)記，表明其“可食性”：

13、1.吞噬細(xì)胞凝集素（lectin）的作用2.血小板反應(yīng)蛋白（TSP）介導(dǎo)吞噬3.磷脂酰絲氨酸（PS）受體的作用第三十四張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月三 細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病 第三十五張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月36 動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病心肌缺血-再灌注損傷心力衰竭神經(jīng)元退行性疾病阿爾茨海默病帕金森病多發(fā)性硬化癥病毒感染AIDS凋亡不足凋亡過度凋亡不足與過度并存腫瘤自身免疫病病毒感染性疾病第三十六張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月37疫第三十七張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義 第三十八張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于202

14、2年6月391、 合理利用凋亡相關(guān)因素2、 干預(yù)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 3、 調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因4、 控制凋亡相關(guān)的酶學(xué)機(jī)制細(xì)胞凋亡在疾病防治中的意義第三十九張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月40一、名詞解釋細(xì)胞凋亡；凋亡蛋白酶（caspases）；凋亡小體二、問答題1. 細(xì)胞凋亡的生理與病理意義。2. 細(xì)胞凋亡的形態(tài)和生化改變。3. Bcl-2 、wtp53及C-myc對(duì)細(xì)胞凋亡作用及機(jī)制。三、熟悉試列舉幾種與細(xì)胞凋亡相關(guān)的疾病。復(fù)習(xí)思考題：第四十張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 細(xì)胞增殖異常與疾病第四十一張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖是指細(xì)胞分裂和再

15、生的過程。細(xì)胞增殖通過細(xì)胞周期來實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞周期是多階段和多因素參與的有序的調(diào)節(jié)過程。第四十二張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月討論內(nèi)容細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控（難點(diǎn)）細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治第四十三張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、細(xì)胞周期的概述 1細(xì)胞周期或稱細(xì)胞增殖周期，是指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的過程或間隔時(shí)間。依不同時(shí)相特點(diǎn)，分為四階段：G1期，first gap phase，DNA合成前期；S期，synthetic phase，DNA合成期；最關(guān)鍵！G2期，second gap phase，DNA合成后期；M期，mitotic

16、 phase，有絲分裂期。 第四十四張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞周期第四十五張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞周期第四十六張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、細(xì)胞周期的概述 2根據(jù)增殖特性的不同，細(xì)胞分為三種： 周期性細(xì)胞 G0期細(xì)胞 終端分化細(xì)胞 也稱 連續(xù)分裂細(xì)胞 休眠細(xì)胞 不分裂細(xì)胞 特點(diǎn) 按G1SG2M四個(gè)階段循環(huán)，連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)可暫時(shí)脫離細(xì)胞周期，不進(jìn)行增殖，需適當(dāng)刺激方可返回細(xì)胞周期一般情況下不可逆地脫離細(xì)胞周期、喪失增殖能力，但具有一定生理功能例如 表皮細(xì)胞、骨髓細(xì)胞肝細(xì)胞、腎細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞更新 穩(wěn)態(tài)更新：細(xì)胞始終處于增殖和死亡的動(dòng)態(tài)平衡

17、中，不斷地增殖以補(bǔ)充衰老脫落或死亡的細(xì)胞。條件性更新：在遭遇損傷或應(yīng)激等刺激后可返回細(xì)胞周期，進(jìn)行增殖。有跡象表明在特定的條件下可返回細(xì)胞周期，進(jìn)行增殖。第四十七張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月一、細(xì)胞周期的概述 3細(xì)胞周期的特點(diǎn)：（1）單向性：細(xì)胞只能沿著G1SG2M方向推進(jìn)而不能逆行；（2）階段性：各期細(xì)胞有不同的形態(tài)和代謝特點(diǎn)，細(xì)胞可以因某種原因而停滯在某一期，待條件適合時(shí)可以又活躍到下一期；（3）檢查點(diǎn)：各期交叉處存在著checkpoint，決定細(xì)胞下一步的增殖趨向；(難點(diǎn))（4）細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞周期是否順利推進(jìn)與細(xì)胞外信號(hào)和條件等密切相關(guān)。第四十八張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作

18、于2022年6月二、細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期存在一個(gè)非常嚴(yán)密的調(diào)控系統(tǒng)，使各類細(xì)胞可以根據(jù)機(jī)體的需要進(jìn)行增殖或處于靜止?fàn)顟B(tài)。 （一）細(xì)胞周期自身調(diào)控（二）細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控第四十九張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2001年10月8日美國(guó)人LelandHartwell、英國(guó)人Paul Nurse、TimothyHunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 第五十張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（一）細(xì)胞周期自身調(diào)控1細(xì)胞周期素（Cyclin）的合成與降解2周期素依賴性蛋白激酶（CDK）有序地磷酸化和去磷酸化3 CDK抑制因子（ CDI）的時(shí)相變化4細(xì)胞周期

19、檢查點(diǎn)（checkpoint）的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制第五十一張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1.細(xì)胞周期素（Cyclin）（1）cyclin在哺乳動(dòng)物中至少有11種，共16個(gè)成員，如AB1-2CD1-3EFG1-2HIKT1-2。（2）分為三大類，G1期、S期和G2/M期cyclin。（3）各類周期蛋白均含有一段約100個(gè)氨基酸的保守序列，稱為周期蛋白框，介導(dǎo)周期蛋白與CDK結(jié)合。 cyclin作為調(diào)節(jié)亞基，與催化亞基CDK結(jié)合成復(fù)合物后，才能激活CDK，加強(qiáng)CDK對(duì)特定底物的作用，驅(qū)動(dòng)該期前行。（4）cyclin的產(chǎn)生速度恒定，但降解速度有周期性波動(dòng)，以致CDK出現(xiàn)周期性的活性變化。第五

20、十二張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月周期蛋白激酶復(fù)合體cyclinCDKCyclin/CDK催化亞基 調(diào)節(jié)亞基 第五十三張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月不同類型的周期蛋白激酶復(fù)合體 激酶復(fù)合體脊椎動(dòng)物CyclinCDKG1-CDKCyclin DCDK4 、6G1/S-CDKCyclin ECDK2S/G2-CDKCyclin ACDK2G2/M-CDKCyclin BCDK1(CDC2)第五十四張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月G1期、S期、G2和M期cyclinDEAB第五十五張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月第五十六張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022

21、年6月PCNAPCNA： 增殖細(xì)胞核抗原，是一種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白，它不與CDK結(jié)合，而作為DNA聚合酶的附屬蛋白，促進(jìn)DNA聚合酶延伸DNA，在S期濃度最高，常作為S期標(biāo)志物之一。 第五十七張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2周期素依賴性蛋白激酶（CDK）（1）CDK是一組絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶，各成員有不同程度的同源性，故稱CDK家族，已發(fā)現(xiàn)9個(gè)成員，CDK1-9。（2）CDK的激活：只有cyclin濃度升高到閾值時(shí)，才能與相應(yīng)的CDK結(jié)合形成復(fù)合物，這時(shí)CDK才能被激活。CDK分子中的活化部位處于磷酸化，而抑制部位處于去磷酸化狀態(tài)，CDK才顯活性，CDK分子中的活

22、化部位的磷酸化是通過其上游的CDK活化激酶（CAK）參與調(diào)控的。（3）CDK的滅活：泛素介導(dǎo)的蛋白水解體系及CDI特異性地抑制其活性。第五十八張，PPT共六十六頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3CDK抑制因子（CKI）的時(shí)相變化 （1）Ink4（inhibitors of kinase4）：是一組CDK4的抑制蛋白，包括P16 Ink4a、P15 Ink4b、P18 Ink4c、P19 Ink4d?？商禺愋缘亟Y(jié)合CDK4/6，防止其與cyclin再結(jié)合或降低cyclin-CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性，以抑制其激酶活性。在S期達(dá)高峰，是G1/S限制點(diǎn)負(fù)調(diào)控機(jī)制的重要組成部分。（2）Kip（kinase inhibitory protein），或稱Cip(cyclin inhibition pro