學(xué)習(xí)內(nèi)科風(fēng)濕病總論

1、 任課： 附屬一院 風(fēng)濕免疫科 張洪峰風(fēng)濕病學(xué)/風(fēng)濕病Rheumatology/Rheumatic Disease總論歷史沿革在公元前二三世紀(jì)，在希波克拉底全集中即有rheuma一詞。金匱要略中有“風(fēng)濕相搏，骨節(jié)痛煩，掣痛不得屈伸，”。西醫(yī)之父全面的臨床描述，認(rèn)為是體內(nèi)“bodyly humors”流淌在下肢的結(jié)果The unwalkable diseasePodagraGonagraAs a “disorder of the rich” association with dietary excess and intemperate lifestye歷史沿革膠原病(collagen disea

2、se)結(jié)締組織病(connective tissue disease)風(fēng)濕病(rheumatic disease) 風(fēng)濕性疾?。╮heumatic disease）是指一大類病因各不相同、但均不同程度累及關(guān)節(jié)及其周圍組織的疾病。風(fēng)濕性疾病簡要分類1.彌漫性結(jié)締組織病(1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(2)幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎：系統(tǒng)性起病，多關(guān)節(jié)起病，少關(guān)節(jié)起病(3)紅斑狼瘡：盤狀，系統(tǒng)性，藥物性(4)硬皮?。壕植啃停喊ň€狀和斑狀，系統(tǒng)性硬化癥：包括彌漫型硬皮病，CREST綜合征，化學(xué)物（或藥物）所致。風(fēng)濕性疾病簡要分類(5)彌漫性筋膜炎伴或不伴嗜酸性粒細(xì)胞增多(6)特發(fā)性炎性肌?。憾喟l(fā)性肌炎，皮肌炎，惡性腫瘤

3、相關(guān)性多發(fā)性肌炎或皮肌炎，兒童多發(fā)性見于或皮肌炎與血管病相關(guān)。(7)壞死性血管炎和其它型的血管病變：結(jié)節(jié)性多動脈炎，變應(yīng)性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss綜合征），超敏性血管炎血清病、過敏性紫癜、混合性冷球蛋白血癥、與惡性腫瘤相關(guān)及低補(bǔ)體血癥性血管炎，肉芽腫性血管炎肉芽腫性多血管炎（韋格納肉芽腫）、巨細(xì)胞（顳）動脈炎伴或不伴風(fēng)濕性多肌痛、Takayasu動脈炎，Kawasaki病，白塞?。˙echet,貝赫切特綜合征）風(fēng)濕性疾病簡要分類(8)干燥綜合征：原發(fā)性，繼發(fā)性：明確存在另一種結(jié)締組織病(9)重疊綜合征:Overlap Syd,混合性結(jié)締組織病(10)其它：風(fēng)濕性多肌痛，復(fù)發(fā)性

4、脂膜炎，復(fù)發(fā)性多軟骨炎，結(jié)節(jié)性紅斑風(fēng)濕性疾病簡要分類2.脊柱關(guān)節(jié)病(1)強(qiáng)直性脊柱炎(2)Reiter綜合征(3)銀屑病關(guān)節(jié)炎(4)炎性腸病性關(guān)節(jié)炎3.骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)(1)原發(fā)性：周圍性，脊柱性(2)繼發(fā)性：先天性，代謝性，外傷性，其它風(fēng)濕性疾病簡要分類4.晶體性關(guān)節(jié)炎：尿酸鈉（痛風(fēng)），焦磷酸鈣（CPPD，假痛風(fēng)），羥基磷灰石骨與軟骨病變：感染性、腫瘤性、代謝性、神經(jīng)血管性疾病、先天性結(jié)締組織?。∕arfan綜合征、Ehler-Danlos綜合征、成骨發(fā)育不全、彈性纖維假黃瘤）、骨質(zhì)疏松、缺血性骨壞死非關(guān)節(jié)性軟組織風(fēng)濕癥自身免疫 自身免疫 自身免疫現(xiàn)象 自身免疫

5、病 例：內(nèi)影像組 RF 自身免疫病(autoimmune disease)： polygenetic,adaptive immune 自身炎性反應(yīng)綜合征 (autoinflammatory syndrome)(CAPS) Monogenetic,innate immune,IL-1.自身免疫病自身免疫病的特點(diǎn)1.患者血液中可以檢測出高滴度的自身抗體和（或）與自身免疫組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞。2.患者組織器官的病理特征為免疫炎癥，并且損傷的范圍與自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對的抗原分布相對應(yīng)。3.用相同抗原在某些動物中可復(fù)制出相似的動物模型，并能通過自身抗體或相應(yīng)致敏淋巴細(xì)胞使疾病在同系動物間

6、轉(zhuǎn)移。自身免疫病4.多數(shù)病因不明，常呈自發(fā)性或特發(fā)性，有些與病毒感染或服用某類藥物有關(guān)。5.病程一般較長，多呈反復(fù)發(fā)作和慢性遷延的程，病情的嚴(yán)重程度與自身免疫應(yīng)答呈平行關(guān)系。6.有遺傳傾向，但多非單一基因作用的結(jié)果；HLA基因在某些自身免疫病中有肯定的作用。7.發(fā)病的性別和年齡傾向?yàn)榕远嘤谀行裕夏甓嘤谇嗌倌辍?.多數(shù)患者血清中可查到自身抗體。9.易伴發(fā)于免疫缺陷病或惡性腫瘤。關(guān)節(jié)及其周圍組織的結(jié)構(gòu)、功能和相關(guān)疾病關(guān)節(jié)分類活動度：不動關(guān)節(jié)，微動關(guān)節(jié)，活動關(guān)節(jié)；滑膜關(guān)節(jié)軟骨：透明軟骨（滑膜關(guān)節(jié)），彈性軟骨 （耳廓軟骨，會厭軟骨），纖維軟骨 （椎間盤）；關(guān)節(jié)周圍組織：韌帶、肌腱、關(guān)節(jié)囊；關(guān)節(jié)外組

7、織：肌肉、筋膜、骨、神經(jīng)、皮膚、 皮下組織?；さ慕Y(jié)構(gòu)滑膜：滑膜襯里層，滑膜下層滑膜襯里層：13層不呈連續(xù)分布的滑膜細(xì)胞。A型滑膜細(xì)胞：巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞，吞噬、吞飲，攝取并降解關(guān)節(jié)腔內(nèi)顆粒性物質(zhì)和細(xì)胞碎屑；B型滑膜細(xì)胞：成纖維樣滑膜細(xì)胞，合成、分泌（細(xì)胞因子、膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶）?；さ慕Y(jié)構(gòu)滑膜下層：成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、膠原纖維、蛋白多糖等基質(zhì)，含有豐富的血管和淋巴管。血管翳(pannus)：滑膜發(fā)炎時，滑膜襯里層增生、增厚，侵蝕關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱。關(guān)節(jié)及其周圍組織的解剖定位和對應(yīng)疾病滑膜：滑膜炎RA、其他彌漫性結(jié)締組織 病 RF、ESR、CRP、ANA

8、；肌腱附著點(diǎn)：附著點(diǎn)炎 AS及其他脊柱關(guān) 病骶髂關(guān)節(jié)CT、MRI、B超、HLAB27；軟骨：軟骨退變骨關(guān)節(jié)炎 x線、MRI；關(guān)節(jié)及其周圍組織的解剖定位和對應(yīng)疾病關(guān)節(jié)腔：晶體性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)、假痛風(fēng)滑液分析及 偏振光顯微鏡檢查；關(guān)節(jié)/骨感染化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、骨結(jié) 核滑液分析和培養(yǎng)、影像、病理/病原 學(xué)檢查；骨：缺血性骨病骨壞死 MRI、X線；肌肉：炎性肌病多發(fā)性肌炎/皮肌炎、包涵 體肌炎肌酶、肌電圖、肌活檢、MRI。結(jié)締組織的分子基礎(chǔ)結(jié)締組織由中胚層的間充質(zhì)發(fā)育而來，包括：固有結(jié)締組織，軟骨，骨，血液。固有結(jié)締組織：疏松結(jié)締組織，致密結(jié)締組織（肌腱、韌帶）。構(gòu)成：細(xì)胞-成纖維細(xì)胞，組織細(xì)胞/巨噬

9、細(xì)胞，軟骨細(xì)胞，骨細(xì)胞，除自身功能外，參與細(xì)胞外基質(zhì)合成。結(jié)締組織的分子基礎(chǔ)細(xì)胞外基質(zhì)： 膠原(collagen)， 非膠原糖蛋白(glycoprotein)， 糖胺多糖(glycosaminoglycan)， 蛋白多糖(proteoglycan)， 彈性蛋白(elastin)。結(jié)締組織的分子基礎(chǔ)膠原：含量最豐富的蛋白質(zhì)，約10余種，型膠原分布廣，型膠原構(gòu)成各種組織的基膜。膠原分子的主要氨基酸：甘氨酸，脯氨酸，羥脯氨酸，羥賴氨酸。膠原的分布及其缺陷引起的疾病型 皮膚，骨，肌腱， 成骨發(fā)育不全 內(nèi)臟包膜，動脈 EDS型 軟骨 骨關(guān)節(jié)炎型 皮膚，血管，子宮 EDS，主動脈瘤型 基底膜 Alport

10、綜合征型 軟骨，椎間盤 椎間盤退變 骨關(guān)節(jié)炎型 軟骨生長板 骨發(fā)育不全風(fēng)濕系統(tǒng)疾病的診查（一）臨床技能1.病史采集：診斷所需信息的80%由病史采集獲得。年齡青年男性：AS，Reiter Sydrome中年男性：Gout育齡婦女：SLE中老年：OA風(fēng)濕系統(tǒng)疾病的診查病理過程退行性病變-緩慢、隱襲創(chuàng)傷-急性，與相關(guān)事件關(guān)系明確Gout-起病急聚，有自限性反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎-在感染后數(shù)周出現(xiàn)皮膚黏膜 損壞和關(guān)節(jié)炎自身免疫性風(fēng)濕病-靜止、活動交替，自發(fā) 緩解，反復(fù)加重癥狀疼痛關(guān)節(jié)、軟組織疼痛發(fā)作的時間、性質(zhì)、部位、伴發(fā)癥狀和緩解方式可提供診斷線索。炎性疼痛：下午或晚間加重，機(jī)械損傷性疼痛：與特殊動作有關(guān)，G

11、out：夜間發(fā)作的第一跖趾關(guān)節(jié)劇烈的錐刺 樣、燒灼感的疼痛，神經(jīng)卡壓疼痛：放射感，血管疼痛：搏動性全身疼痛：風(fēng)濕性多肌痛、纖維肌痛綜合征癥狀僵硬和腫脹僵硬指的是經(jīng)過一段靜止或休息后（清晨），再活動某一關(guān)節(jié)時感覺不適，關(guān)節(jié)活動度和程度受限。僵硬： AS：脊柱或后背/脊背晨起時的僵硬感， OA-起始運(yùn)動時出現(xiàn)、時間短暫， RA-持續(xù)的僵硬（ 1小時）， PMR-肌肉或身體的僵硬。關(guān)節(jié)腫脹：關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織的炎癥。癥狀疲乏、乏力和運(yùn)動障礙乏力是風(fēng)濕性疾病最常見的癥狀。可以是疾病活動性的指標(biāo)：SLE，RA功能性：纖維肌痛綜合征（實(shí)質(zhì)性）：肌炎，神經(jīng)病變。癥狀系統(tǒng)癥狀多系統(tǒng)受累，發(fā)熱，體重下降，食欲減

12、退。全身各器官或系統(tǒng)，凡是不能用原發(fā)性系統(tǒng)疾病解釋的癥狀，均有可能是風(fēng)濕病的癥狀。體檢關(guān)節(jié)檢查受累關(guān)節(jié)：紅、腫、壓痛，關(guān)節(jié)畸形，功能障礙。如：RA時的梭形腫脹，脊柱關(guān)節(jié)病時的腫脹伴發(fā)紅、發(fā)亮-臘腸指/趾。手關(guān)節(jié)：掌指關(guān)節(jié)向尺側(cè)偏斜，關(guān)節(jié)半脫位，天鵝頸樣畸形，紐扣花樣畸形。手關(guān)節(jié)：主動握拳和雙手合掌的完成情況。腕關(guān)節(jié)：腕關(guān)節(jié)的被動背伸和掌屈角度分別為6090度。肘關(guān)節(jié)：伸直和屈曲-0145度。 體檢關(guān)節(jié)檢查肩關(guān)節(jié)：兩臂上舉、兩手置于枕后、雙手背后，檢測其上舉、外展、后伸、內(nèi)旋、內(nèi)收等功能。顳頜關(guān)節(jié)：張口動作有無受限（硬皮病除外）。脊柱：枕墻距，指地距，第4肋水平胸廓最大活動度，脊柱前屈的Scho

13、ber試驗(yàn)。體檢關(guān)節(jié)檢查骶髂關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)區(qū)的壓痛，擠壓兩側(cè)髂前上棘引發(fā)的疼痛，“4”腿試驗(yàn)陽性。髖關(guān)節(jié)：內(nèi)收，外旋，外展，屈曲，“4”試驗(yàn)。膝關(guān)節(jié)：伸直屈曲的活動范圍0135度，浮髕試驗(yàn)陽性示關(guān)節(jié)積液，骨擦音提示骨關(guān)節(jié)炎。踝關(guān)節(jié)：背屈15度，跖屈55度。體檢關(guān)節(jié)外檢查面部蝶形紅斑-SLE，眶周淡紫紅色的水腫性紅斑（“向陽性皮疹”）和 Gottron征-皮肌炎，指端、顏面皮膚繃緊變硬-硬皮病，銀屑病皮疹-銀屑病性關(guān)節(jié)炎，可觸性紫癜-過敏性紫癜，猖獗齒（牙齒蝺壞嚴(yán)重，成片脫落，殘根發(fā)黑）-干燥綜合征。實(shí)驗(yàn)室檢查一般化驗(yàn)一般化驗(yàn)：血尿便常規(guī)，肝功、腎功，心肌酶譜，血沉，CRP，血清蛋白電泳，免疫球蛋白

14、，補(bǔ)體，凝血，T淋巴細(xì)胞亞群。實(shí)驗(yàn)室檢查自身抗體抗核抗體譜類風(fēng)濕因子和CCP抗體抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體抗磷脂抗體實(shí)驗(yàn)室檢查抗核抗體抗核抗體（Anti-nuclear antibodies,ANA）經(jīng)典/狹義：針對真核細(xì)胞成分的自身抗體的總稱。廣義：針對細(xì)胞的全部成分，其靶抗原包括細(xì)胞核、細(xì)胞漿、細(xì)胞骨架、細(xì)胞周期等。實(shí)驗(yàn)室檢查抗核抗體ANA可見于多種疾病風(fēng)濕性疾?。◤浡曰蚱鞴俜翘禺愋裕┢鞴偬禺愋宰陨砻庖咝约膊。築、C型肝炎，重癥肌無力，Graves病。正常人老年人ANA在一些疾病中的陽性率 SLE active 95100% inactive 80100% DLE 100% MCTD 100%

15、 RA 2040% pSS 8595% PM/DM 3050% Sjgren Syndrome 7080% 潰瘍性結(jié)腸炎 26% 正常人 5 10%抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibodies,ANCA）是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞漿成分為靶抗原的自身抗體。 核周型ANCA(pANCA)胞漿型ANCA(cANCA) 蛋白酶3(Proteinase3,PR3) c髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO) p人白細(xì)胞彈性蛋白酶(Human leukocyte elastase,HEL) p乳鐵蛋白(Lactoferrin,

16、LF) p組織蛋白酶G(Cathepsin G,Cath G) p殺菌/通透性增強(qiáng)蛋白 (Bactericidal/permeability increasing protein,BPI) c/p人溶酶體相關(guān)膜蛋白2 (Human lysosomal-associated membrane protein2,H-LAMP2) p溶菌酶(Lysozyme,LYS) p天青殺素(Azurocidin) p防御素(Defensin) p-烯醇化酶(-enclose) p-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase) p ANCA cANCA pANCA xANCA一、ANCA與原發(fā)性小血管炎肉芽腫性

17、多血管炎(GPA) c,p(少見) PR3(85),MPO(10)顯微鏡下多血管炎(MPA) c,p PR3(45),MPO(45)壞死性新月體性腎小球腎炎(NCGN) p,c(少見) PR3(25),MPO(65)變應(yīng)性肉芽腫性血管炎(CSS) p,c(少見) PR3(10),MPO(60)結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN) 少見 PR3(5 ),MPO(15)抗腎小球基底膜病(抗GBM病) p MPO(30) 二、ANCA相關(guān)的其他疾?。篠LE，RA，DLE，F(xiàn)elty綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎（結(jié)合DNA的乳鐵蛋白），Crohn病，AIH，PBC，PSC。三、ANCA與藥物誘導(dǎo)性血管炎：丙基硫氧嘧啶，肼

18、苯噠嗪，普魯卡因酰胺，青霉胺，美滿霉素，他巴唑等。四、其他：HIV、阿米巴及細(xì)菌感染，肺部慢性炎癥，肺纖維化。實(shí)驗(yàn)室檢查HLA-B27HLA-B27：人類白細(xì)胞抗原類分子B27有中軸關(guān)節(jié)受累的脊柱關(guān)節(jié)病存在密切關(guān)聯(lián)。AS：陽性率90%。HLA-B27與骶髂關(guān)節(jié)炎疾病 B27(+) B27(+)+關(guān)節(jié) B27(+)+骶髂 IBD 10% 10% 60% 銀屑病 10% 20% 60%JCA 20% 60%AS 90%HLA-B27在不同人群中的發(fā)生率AS： 90%，Reiter Syd： 80%，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎： 80%，虹膜炎： 50%，RA,OA,正常人：10%。實(shí)驗(yàn)室檢查關(guān)節(jié)液區(qū)分：炎性、非

19、炎性、化膿性。炎性關(guān)節(jié)炎：WBC3000/mm3，N50%?；撔躁P(guān)節(jié)炎：WBC510萬/mm3。WBC10萬/mm3：亦可見于Reiter Syd、Gout、RA。偏振光顯微鏡：Gout。穿刺禁忌：局部皮膚感染，出血性疾患，患者不合作。關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查X線：軟組織腫脹，近關(guān)節(jié)腔兩端骨質(zhì)疏松，骨、軟骨、軟組織鈣化，關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)侵蝕，新骨形成（骨化，骨贅），軟骨下囊性變，纖維性、骨性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。CT：可以在橫、冠、矢三個方向上描述關(guān)節(jié)、骨的空間結(jié)構(gòu)和對位關(guān)系。MRI：對肌肉、韌帶、滑膜、軟骨、骨結(jié)構(gòu)層次清晰，對軟組織損傷（半月板損傷、旋袖撕裂）、缺血性骨壞死、骨髓炎、脊柱病變及早期微小的骨侵蝕

20、靈敏、可靠。 關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查高頻超聲：滑膜炎、附著點(diǎn)炎，Gout（雙折光現(xiàn)象）。特點(diǎn)：簡便，無創(chuàng)，收費(fèi)低。放射性核素骨掃描：炎性關(guān)節(jié)炎，骨腫瘤。雙能（能譜）(3D) CT ：Gout。病理皮膚病理：狼瘡帶試驗(yàn)-SLE腎組織活檢：狼瘡性腎炎的病理分型肌活檢：多發(fā)性肌炎/皮肌炎唇腺活檢：灶性淋巴細(xì)胞浸潤-干燥綜合征病理結(jié)果要與臨床密切結(jié)合。診斷思路素質(zhì)養(yǎng)成及拓展辨識模式關(guān)節(jié)表現(xiàn)，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。關(guān)節(jié)受累的辨識模式： (1)有無炎癥表現(xiàn)？ (2)多少關(guān)節(jié)受累？ (3)有什么特殊關(guān)節(jié)受累？診斷思路素質(zhì)養(yǎng)成及拓展炎性關(guān)節(jié)病的特點(diǎn)：關(guān)節(jié)紅、熱、腫脹，晨僵持續(xù)時間30分鐘，血象、ESR、CRP、關(guān)節(jié)液分析。受累

21、關(guān)節(jié)的多少：單關(guān)節(jié)，寡關(guān)節(jié)（24個關(guān)節(jié)），多關(guān)節(jié)（5個關(guān)節(jié)）。對稱：對稱性，非對稱性。是否同時伴有中軸關(guān)節(jié)受累。急性，慢性。診斷思路素質(zhì)養(yǎng)成及拓展急性單關(guān)節(jié)炎：感染性關(guān)節(jié)炎、晶體性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷、復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎。慢性單關(guān)節(jié)炎：結(jié)核、真菌感染、晶體介導(dǎo)的慢性關(guān)節(jié)炎、單關(guān)節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎。慢性多關(guān)節(jié)炎/寡關(guān)節(jié)炎： 對稱性-RA、SLE、AOSD； 非對稱性-脊柱關(guān)節(jié)病、晶體性關(guān)節(jié)炎。風(fēng)濕病的防治藥物治療(1)非甾體抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drugs,NSAID)：環(huán)氧化酶抑制物，控制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，抗炎、止痛。CO

22、X-1、COX2。非選擇性：布洛分，雙氯芬酸，吲哚美辛。選擇性：塞來昔布，依托考昔。副作用：胃腸道，肝臟，腎臟，骨髓，心臟，過敏。風(fēng)濕病的防治藥物治療(2)改變病情的抗風(fēng)濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)：對病情有一定的控制作用,改善并維持節(jié)的功能、減輕滑膜炎癥，防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞和病情進(jìn)展。起效慢。MTX，HCQ，SSZ，LEF，D-pencillamine風(fēng)濕病的防治藥物治療(3)細(xì)胞毒藥：通過不同的作用機(jī)制，產(chǎn)生免疫抑制作用。不良反應(yīng)：骨髓抑制，性腺損壞，胎兒致畸、肝腎毒性等。CTX，AZA，MMF，MTX，CSA。風(fēng)濕病的防

23、治藥物治療(4)糖皮質(zhì)激素：抗炎作用。不良反應(yīng)：激發(fā)感染，向心性肥胖，糖尿病，動脈硬化，上消化道出血，缺血性骨壞死，精神行為異常。風(fēng)濕病的防治藥物治療(5)生物制劑：針對免疫應(yīng)答或炎癥過程的特定致病性靶分子的拮抗物，阻斷不同的炎性通路。以生物工程方法合成的生物大分子。如：TNF-拮抗劑、單克隆抗體。風(fēng)濕病的防治外科療法不同時期進(jìn)行的手術(shù)：矯形在手術(shù)，滑膜切除，人工關(guān)節(jié)置換。手術(shù)不能從根本上控制疾病的發(fā)展。有助于改善晚期關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)功能，提高生活質(zhì)量。風(fēng)濕病的防治其他治療物理康復(fù)職業(yè)訓(xùn)練心理風(fēng)濕病的治療進(jìn)展生物制劑TNF-： Etanercept 依納西普 Infliximab 英夫利昔單抗

24、 Adalimumab 阿達(dá)木單抗IL-1： Anakinra 阿那白滯素IL-6： Tocilizumab 妥珠單抗B cell CD20： Rituximab 抗CD20利妥昔單抗T cell CTLA-4：Abatacept 阿巴西普風(fēng)濕病的治療進(jìn)展生物制劑生物制劑命名： -cept：重組受體和人Ig1GFc段的融合蛋白， TNF- etanacept CTLA-4 abatacept-mab:monoclonal antibody-ximab:人鼠嵌合單抗，Infliximab,-umab：人源化單抗，adalimumab生物制劑TNF-拮抗劑TNF-拮抗劑(抑制劑)(tumor ne

25、crosis factor-inhibitor)：(1)誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子釋放，如：IL-1，IL-6，IL-8等；(2)：增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性和粘附分子的表達(dá)，使白細(xì)胞向炎癥部位的遷移增多，誘發(fā)局部炎癥和血管翳生成；(3)：誘導(dǎo)急性相蛋白的合成(如：基質(zhì)金屬蛋白酶)，誘導(dǎo)前列腺介質(zhì)E2產(chǎn)生，降解細(xì)胞外基質(zhì)，破壞骨或軟骨。生物制劑TNF-拮抗劑ACR2008年指南： TNF-拮抗劑適用于：病程6個月，病情高度活動的RA患者；病程6個月，經(jīng)MTX或合用其他非生物DMARD治療反應(yīng)不佳，病情高度活動的RA患者。生物制劑TNF-拮抗劑TNF-拮抗劑其他適應(yīng)癥：AS ankylosing spondy

26、litisJIA juvenile idiopathic arthritisPsA psoriatic arthririsPsoriasis單抗：IBD中和性抗體結(jié)合點(diǎn)1,278TNF-結(jié)合位點(diǎn)TNF-結(jié)合位點(diǎn)非中和性抗體結(jié)合點(diǎn)1,2阿達(dá)木單抗 依那昔普英夫利西單抗Fleischmann R, et al. Molecular Interventions 2003:6:310-8 Arends S,et al. Clinical and Experimental Rheumatology 2010; 28: 661-668TNF-拮抗劑結(jié)構(gòu)模式圖TNF-結(jié)合位點(diǎn)生物制劑TNF-拮抗劑依納西普(

27、etanacept)： TNF-受體p57通過人IgG1的Fc段連接成二聚體，可與細(xì)胞表面受體競爭結(jié)合TNF-，抑制TNF-的生物活性，減輕炎癥反應(yīng)。成人劑量：25mg每周兩次，皮下注射。417歲患者推薦劑量：0.4mg/kg，每周2次。生物制劑TNF-拮抗劑英夫利昔單抗(infliximab)： TNF-的特異性IgG1單克隆抗體，人-鼠嵌合型抗體，在基因水平上將鼠抗人TNF-抗體輕鏈和重鏈的可變區(qū)分別與人IgG1的恒定區(qū)連接而成。其中，75%來源于人，25%來源于鼠，可以高親和力結(jié)合可溶性/跨膜TNF-(sTNF-/mTNF-)。成人RA：3mg/kg，于第0、2、6周使用，以后每8周使用

28、1次，靜脈注射。生物制劑TNF-拮抗劑阿達(dá)木單抗(adalimumab)：完全人源化的抗TNF-的特異性IgG1單克隆抗體。40mg,隔周一次，皮下注射。生物制劑IL-1拮抗劑IL-1家族：IL-1、IL-1、IL-1R、IL-Ra。作用：誘導(dǎo)關(guān)節(jié)內(nèi)成纖維細(xì)胞和軟骨細(xì)胞生成膠原蛋白酶和PGE2，降解細(xì)胞外基質(zhì)，引起骨和軟骨細(xì)胞破壞；活化破骨細(xì)胞，醋勁骨和軟骨吸收，抑制蛋白多糖和關(guān)節(jié)膠原的產(chǎn)生。IL-Ra是天然存在的IL-1拮抗劑，可阻斷IL-1與IL-1R結(jié)合，拮抗IL-生物學(xué)活性。生物制劑IL-1拮抗劑阿納白滯素(anakinra)：通過重組技術(shù)獲得的IL-1R拮抗物，通過競爭行地與IL-1R結(jié)合，占據(jù)大量的IL-1R來阻斷IL-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。適應(yīng)癥：成人Still病，JRA(全身型)，自身炎癥反應(yīng)綜合征(如TNF-R1相關(guān)的周期熱相關(guān)綜合征)，Gout。100mg/d,皮下注射，推薦與MTX聯(lián)用(RA)。生物制劑IL-6拮抗劑妥珠單抗(IL-6 inhibitor)：人源化抗人IL-6R的IgG1單抗，阻斷IL-6與IL-6R結(jié)合，抑制IL-6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。適應(yīng)癥：RA，JRA。不良反應(yīng)：感染、肝功能異常、高脂血癥、中性粒細(xì)胞減少等。生物制劑B細(xì)胞靶向治療利妥昔單抗(rituximab,RTX)：抗B細(xì)胞特異性抗原CD20的一種人/鼠嵌合的單抗，由