腫瘤生長和播散

1、關(guān)于腫瘤的生長與播散第一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的生長與擴散局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最重要的生物學特征。腫瘤的生長方式腫瘤的生長速度腫瘤的擴散第二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月浸潤性生長外生性生長膨脹性生長腫瘤生長方式腫瘤的生長方式第三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月expansive growth第四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月exophytic growth第五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月癌組織invasive growthInfiltrative growth第六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第七張，

2、PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的生長速度 生長速度(rate of growth)： 主要取決于分化程度，分化程度高 慢、分化程度低 快良性瘤惡變 突然長快。 此外還與腫瘤的血供、激素水平等有關(guān)。第八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的生長與播散 具有局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移的能力是惡性腫瘤最重要的生物學特征，也是導致患者死亡的主要原因。腫瘤生長的生物學基礎(chǔ) 惡性腫瘤發(fā)生局部浸潤與轉(zhuǎn)移的基本過程 腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性 惡性腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的機制 第九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 腫瘤生長的生物學基礎(chǔ)腫瘤是由一個轉(zhuǎn)化細胞不斷增殖繁衍形成。惡性腫瘤的自然史（li

3、fe span）由四個階段組成：特定靶細胞的轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)化細胞的生長、局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移。理論上:一個惡性轉(zhuǎn)化的細胞在理想情況下經(jīng)過大約40個細胞周期的增殖后，達到大約1012個瘤細胞，從而引起廣泛的轉(zhuǎn)移，導致宿主死亡。腫瘤生長的動力學 腫瘤血管形成 腫瘤的演進與異質(zhì)性 第十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一、腫瘤生長的動力學良性腫瘤生長緩慢，?？沙掷m(xù)幾年到幾十年。如果其生長速度突然加快，則有惡性轉(zhuǎn)化的可能。分化程度低的惡性腫瘤生長較快，短期內(nèi)就可形成明顯的腫塊，并且由于血管形成和營養(yǎng)供應(yīng)相對不足，易發(fā)生壞死、出血等繼發(fā)改變。腫瘤細胞倍增時間生長分數(shù) 腫瘤細胞的生成與丟失 第十一張，PP

4、T共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、腫瘤細胞倍增時間(doubling time)是指腫瘤細胞數(shù)目增加一倍所需的時間。腫瘤細胞與正常細胞相比，G1期明顯短于正常細胞，而S期、G2期和M期均與正常細胞沒有明顯差異。在腫瘤早期，倍增時間短，隨著腫瘤的體積增大，倍增時間逐漸延長。臨床上所指的倍增時間實際上是指體積增大一倍所用時間。第十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、生長分數(shù)（growth fraction，GF）增殖細胞群在腫瘤細胞中的比率。生長迅速的腫瘤中，其生長分數(shù)增大，對抗腫瘤藥物較為敏感。腫瘤早期，絕大多數(shù)細胞處于細胞周期中，生長分數(shù)較高；隨著腫瘤的不斷生長，處于G0期的腫

5、瘤細胞越來越多，生長分數(shù)降低。第十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3、腫瘤細胞的生成與丟失腫瘤細胞生成與丟失的程度影響著腫瘤的生長。腫瘤細胞喪失了細胞之間的接觸性抑制，增殖始終大于丟失，而呈相對無止境生長腫瘤細胞凋亡受到抑制腫瘤細胞丟失:壞死、營養(yǎng)不足和機體的抗腫瘤反應(yīng)在生長分數(shù)較高的腫瘤（如小細胞肺癌），細胞的生成遠大于丟失生長速度要比細胞生成稍微多于細胞丟失的腫瘤（如大腸癌）快得多。第十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤細胞的調(diào)亡率腫瘤細胞誘導調(diào)亡的基因失活和抑制調(diào)亡的基因過度表達，導致細胞增殖與調(diào)亡的平衡失調(diào)，使細胞的調(diào)亡受抑制和調(diào)亡率降低。第十五張，PPT共六

6、十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤細胞丟失因數(shù)指一個腫瘤群體內(nèi)總的細胞丟失率占瘤細胞新生率的比例第十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月缺血缺氧機體抗腫瘤免疫放療，化療腫瘤細胞的丟失腫瘤細胞丟失第十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月二、腫瘤血管形成 腫瘤刺激宿主血管持續(xù)生長，為其提供營養(yǎng)的過程，被稱為腫瘤血管形成(angiogenesis）。臨床與動物實驗表明，如果沒有新生的血管形成來提供營養(yǎng)，腫瘤達到12mm的直徑或厚度后（約107個細胞）將不再增大。誘導血管生成的能力是惡性腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的前提之一。 第十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月新生血管的生成對于腫

7、瘤的意義獲得營養(yǎng)和氧的供應(yīng)新生的血管內(nèi)皮細胞可分泌多肽生長因子（如PDGF）刺激周圍腫瘤細胞生長。腫瘤內(nèi)部新生成的毛細血管形態(tài)不規(guī)則、扭曲、壁不完整，為惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移提供了有利條件。腫瘤細胞和炎細胞產(chǎn)生多種血管生成因子，促進內(nèi)皮細胞分裂和毛細血管出芽生長，誘導蛋白溶解酶生成等。腫瘤細胞也可誘導多種抗血管生成因子的生成。這兩類因子的相互作用，控制著腫瘤血管的生成。第十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月三、腫瘤的演進與異質(zhì)性腫瘤的演進腫瘤的異質(zhì)性第二十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的演進惡性腫瘤在生長過程中變得越來越富有侵襲性和獲得更大惡性潛能的現(xiàn)象，稱之為腫瘤的演進（p

8、rogression）包括生長加快、浸潤周圍組織和遠處轉(zhuǎn)移這些生物學特性的出現(xiàn)與腫瘤的異質(zhì)性（heterogeneity）有關(guān)。 第二十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤的異質(zhì)性 由一個克隆來源的腫瘤細胞群在生長過程中，形成在侵襲能力、生長速度、對激素的反應(yīng)、對抗腫瘤藥物的敏感性等方面均有所不同的亞克隆的過程。分子生物學的改變：在單克隆性腫瘤的生長過程中，作用于不同瘤細胞的多種附加基因突變蓄積起來，形成具有不同生物學特性的亞克隆。機體的抗腫瘤反應(yīng)可殺死那些具有較高抗原性的亞克隆，而抗原性較低的亞克隆則可躲過機體的免疫監(jiān)視；微環(huán)境（如腫瘤間質(zhì)和血管形成）的影響腫瘤在生長過程中能保留

9、和富集那些適應(yīng)存活、生長、侵襲與轉(zhuǎn)移的亞克隆，使其生物學行為更加具有侵襲性。第二十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 腫瘤的擴散 直接蔓延 轉(zhuǎn)移 腫瘤的擴散機制 第二十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、直接蔓延(direct spread) 惡性腫瘤細胞連續(xù)地沿著組織間隙、淋巴管、血管周圍間隙或神經(jīng)束衣侵襲，破壞鄰近正常組織并繼續(xù)生長。第二十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、轉(zhuǎn)移：metastasis瘤

10、細胞從原發(fā)部位侵入淋巴管、血管或體腔，被帶到它處繼續(xù)生長，形成與原發(fā)腫瘤不相連，但性質(zhì)相同的繼發(fā)性腫瘤的過程稱轉(zhuǎn)移，所形成的腫瘤稱轉(zhuǎn)移瘤。原發(fā)部位的腫瘤叫原發(fā)瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最本質(zhì)的表現(xiàn)。 良性腫瘤不轉(zhuǎn)移，只有惡性腫瘤才發(fā)生轉(zhuǎn)移。 惡性腫瘤中，只有少數(shù)腫瘤不發(fā)生或很少發(fā)生轉(zhuǎn)移浸潤是轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)第二十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 轉(zhuǎn)移途徑 淋巴道轉(zhuǎn)移 血道轉(zhuǎn)移 種植性轉(zhuǎn)移第二十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 淋巴道轉(zhuǎn)移：瘤細胞淋巴管邊緣竇局部淋巴結(jié)腫大（癌多見）。 如：乳腺癌同側(cè)腋窩淋巴結(jié)； 肺癌肺門、支氣管旁淋巴結(jié)；鼻咽癌同側(cè)頸淋巴結(jié)。淋巴管癌栓第三十張，PPT共六

11、十三頁，創(chuàng)作于2022年6月淋巴道轉(zhuǎn)移模式圖1：外周淋巴管2：輸入淋巴管3、4：輸出淋巴管淋 巴 結(jié)第三十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月淋巴道轉(zhuǎn)移淋巴管內(nèi)癌栓第三十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移的腫瘤組織第三十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月血道轉(zhuǎn)移： 瘤細胞 靜脈 肺和肝等（最多見），形成邊緣整齊、散在、多發(fā)的球形結(jié)節(jié)，中央常發(fā)生壞死，近臟器表面形成“癌臍”。 第三十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月肝血道轉(zhuǎn)移癌第三十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月血道轉(zhuǎn)移的規(guī)律與栓

12、子運行途徑相同；瘤細胞 血 組織器官，過程中大多被消滅，僅少數(shù)形成轉(zhuǎn)移瘤；不同的惡性腫瘤，常有好發(fā)轉(zhuǎn)移的臟器，稱“種子土壤”學說；體內(nèi)各臟器轉(zhuǎn)移的頻率不同，依次為：肺、肝、腦、骨 等。第三十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月惡性腫瘤發(fā)生局部浸潤與轉(zhuǎn)移的基本過程惡性腫瘤的類型千差萬別，但其播散的基本過程基本相似，主要包括以下步驟： 早期原發(fā)瘤的生長 腫瘤的血管形成 惡性優(yōu)勢克隆的形成 進入脈管系統(tǒng) 腫瘤細胞的定位 腫瘤細胞的游出與繼發(fā)生長 轉(zhuǎn)移灶中的血管形成 免疫逃逸 第三十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、早期原發(fā)瘤的生長主要包括原位癌與早期浸潤癌階段。原位癌未發(fā)生局部

13、浸潤，更沒有發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。原位癌的腫瘤細胞增殖非常緩慢。腫瘤的大小沒有明顯改變，處于休眠狀態(tài)。早期浸潤癌是指原位癌的癌細胞突破基底膜向下發(fā)生較淺的浸潤，不伴有淋巴道與血道轉(zhuǎn)移。早期浸潤癌的形成不僅僅是腫瘤細胞數(shù)量的改變，而且是質(zhì)的變化。第三十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、腫瘤的血管形成 原發(fā)瘤的生長與轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的形成。 繼發(fā)性缺氧為血管形成的始動因素 在缺氧的條件下，腫瘤細胞可以生成并釋放各種促血管生成因子、細胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶。 新形成的毛細血管進一步促進腫瘤細胞的增殖和新的缺氧的發(fā)生，從而使腫瘤的血管形成與腫瘤的生長進入到一個無休止的惡性循環(huán)中。腫瘤

14、血管化后新形成的血管分布由腫瘤的邊緣向腫瘤的中心依次減少 腫瘤組織中心的細胞往往增殖緩慢甚至發(fā)生缺血性壞死。 腫瘤生長到13cm3時，腫瘤的生長會逐漸緩慢 第四十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3、惡性優(yōu)勢克隆的形成腫瘤細胞基因組不穩(wěn)定導致某些具有生長優(yōu)勢和侵襲性生長表現(xiàn)型的惡性細胞克隆群體的產(chǎn)生這些惡性優(yōu)勢克隆從瘤體中脫落、細胞遷移功能增強，進而破壞細胞外基質(zhì)，在基質(zhì)中形成浸潤性生長。新生成的腫瘤血管及細胞外基質(zhì)中的薄壁淋巴管往往結(jié)構(gòu)不良，易于被腫瘤細胞穿透，形成腫瘤的血道與淋巴道轉(zhuǎn)移。第四十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月4、進入脈管系統(tǒng)一旦腫瘤細胞進入淋巴管與血管，

15、它們必須面對血流動力學與機體免疫系統(tǒng)的攻擊。進入脈管的腫瘤細胞在轉(zhuǎn)運過程中大部分被殺死。只有極少數(shù)轉(zhuǎn)移傾向極高的腫瘤細胞相互聚集形成微小癌栓，在循環(huán)中存活下來。第四十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月5、腫瘤細胞的定位在循環(huán)中存活下來的瘤細胞或微小癌栓在運轉(zhuǎn)過程中錨定于淋巴結(jié)或某些遠處器官，通過腫瘤細胞與血管或淋巴管內(nèi)皮之間特異的相互作用，或腫瘤與暴露的基底膜結(jié)合而特異性定位于特定的繼發(fā)組織或器官。第四十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月6、腫瘤細胞的游出與繼發(fā)生長 腫瘤細胞穿透管壁逸出脈管進入周圍組織。逸出的腫瘤細胞可以遷移到更適合其生長的局部環(huán)境，逃逸宿主的免疫監(jiān)視，在

16、各種生長因子的作用下生長增殖，形成轉(zhuǎn)移瘤灶，或進入休眠期，成為可形成遠處轉(zhuǎn)移的潛伏病灶。第四十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 7、轉(zhuǎn)移灶中的血管形成當微小轉(zhuǎn)移灶未超過數(shù)立方毫米體積時，腫瘤的毛細血管床未形成。轉(zhuǎn)移瘤細胞所需的營養(yǎng)由鄰近器官的微環(huán)境滲透提供。隨著腫瘤轉(zhuǎn)移灶的進一步增大，轉(zhuǎn)移灶內(nèi)則有新生的血管網(wǎng)形成，后者不但直接促進了腫瘤細胞的增殖，也增加了腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的潛能和進一步轉(zhuǎn)移的可能性。第四十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月8、免疫逃逸無論在原發(fā)或繼發(fā)部位，腫瘤細胞與周圍環(huán)境存在相生又相克的關(guān)系。腫瘤細胞往往通過自分泌、與周圍組織的相互作用等多種機制，在腫瘤周圍

17、組織形成一種相對的“免疫赦免”環(huán)境，使轉(zhuǎn)移灶中的腫瘤細胞能夠逃避機體免疫系統(tǒng)的攻擊，并在機體免疫系統(tǒng)低下等條件下，獲得生長與增殖第四十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) 腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性腫瘤的轉(zhuǎn)移具有器官的選擇性。不同腫瘤致死的女性患者，其卵巢發(fā)生轉(zhuǎn)移的幾率很高不同的原發(fā)性腫瘤發(fā)生實質(zhì)性器官和骨骼的轉(zhuǎn)移率也不相同。腫瘤轉(zhuǎn)移的非隨機現(xiàn)象“種子土壤學說”。轉(zhuǎn)移的發(fā)生是具有轉(zhuǎn)移能力的特定腫瘤細胞（seed）在適宜生長的特定器官（soil）生長、發(fā)展的結(jié)果。 第四十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性的機制（1）局部區(qū)域播散（如局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）主要受解剖

18、和機械因素的影響，而遠處轉(zhuǎn)移則具有“器官特異性”的特點。臨床上，晚期卵巢癌患者，盡管有大量腫瘤細胞進入血液循環(huán)，但很少出現(xiàn)腹腔外轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移更為罕見。 第四十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤轉(zhuǎn)移的器官選擇性的機制（2）血行轉(zhuǎn)移的部位和器官分布除與原發(fā)灶的解剖學定位和血流方向有關(guān)外，有的腫瘤血行轉(zhuǎn)移灶的分布難以用引流途徑來解釋。肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。 第四十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腫瘤轉(zhuǎn)移的嗜器官性可能原因：這些器官的血管內(nèi)皮細胞上的配體能與進入血液循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性

19、結(jié)合；靶器官能夠釋放某些吸引癌細胞的化學趨化物質(zhì)，使癌細胞容易轉(zhuǎn)移到高表達這些趨化因子的組織。某些組織或器官不適合腫瘤的生長，可能是某些器官少有轉(zhuǎn)移的原因。如骨骼肌少有腫瘤的轉(zhuǎn)移，可能因肌肉經(jīng)常收縮，使惡性腫瘤細胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過高，不利于腫瘤生長。而脾臟屬于免疫器官，因而很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。第五十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四節(jié) 惡性腫瘤浸潤與轉(zhuǎn)移的機制惡性腫瘤從原發(fā)病灶游出，突破上皮的基底膜，穿過間質(zhì)性結(jié)締組織，再穿過內(nèi)皮的基底膜，進入淋巴管或血管，遷移到遠處器官并重新生長是一個主動性的過程，需要經(jīng)過一系列的嚴格步驟。局部浸潤 血行播散 第五十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)

20、作于2022年6月一、局部浸潤惡性腫瘤局部浸潤的機制還不十分清楚。浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤內(nèi)血管形成對腫瘤的局部浸潤起著重要作用。惡性腫瘤細胞對細胞外基質(zhì)的侵襲，可分為四步：腫瘤細胞彼此分離與基質(zhì)成分的粘連細胞外基質(zhì)的降解腫瘤細胞的移動第五十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1、腫瘤細胞彼此之間的粘附力減弱正常上皮細胞之間通過各種細胞之間粘附分子將其彼此膠著在一起，不能單獨分離。在結(jié)腸和乳腺的腺癌細胞表面的上皮鈣粘素的表達下調(diào)，使得瘤細胞容易彼此離散，以便于進一步與基底膜附著。第五十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、癌細胞與基底膜或間質(zhì)性結(jié)締組織的緊密附著 正常上皮細胞與基底膜的附著是通過上皮細胞膜表面被稱為整合素的粘附分子（受體）與其配體的結(jié)合來實現(xiàn)的。正常上皮細胞表面有一種整合素VLA-6，其是層粘連蛋白（Ln）的高親和力的受體，只分布在細胞的基底面，能與基底面的Ln分子結(jié)合而使上皮細胞定向附著。某些癌細胞有更多的Ln受體，并分布于癌細胞的整個表面，使癌細胞更容易與基底膜粘附。Ln受體的密度與其侵襲性呈正相關(guān)。除了Ln受體外，癌細胞還可表達多種整合素（如纖維連接蛋白、膠原和玻連蛋白的受體），通過受體與配體的結(jié)合來實現(xiàn)與基質(zhì)成分的粘附。第