醫(yī)學專題藥品GMP認證現(xiàn)場檢查驗證-

1、藥品GMP認證現(xiàn)場檢查中驗證檢查要點河北省食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評認證中心2021/7/20 星期二1驗證是藥品GMP發(fā)展過程中的里程碑世界上第一個藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)1962年在美國誕生。GMP的理論在此后6年多時間中經(jīng)受了考驗，獲得了發(fā)展，它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的積極作用逐漸被各國政府所接受。1969年世界衛(wèi)生組織(WHO)GMP的公布標志著GMP的理論和實踐從那時候起巳經(jīng)從一國走向世界。 1976年6月1日美國FDA發(fā)布的“大容量注射劑GMP規(guī)程(草案)”，是對污染輸液所致觸目驚心的藥難事件調(diào)查后采取的重要舉措。首次將驗證以文件的形式載人GMP史冊。實踐證明，驗證使GMP的

2、實施水平躍上一個新的臺階，是GMP發(fā)展史上新的里程碑。 2021/7/20 星期二2驗證的由來20世紀50至60年代，污染的輸液曾導致過各種敗血癥病例的發(fā)生 。1970至1976年，爆發(fā)了一系列的敗血癥病例。 頻頻出現(xiàn)的敗血癥案例及民眾的強烈呼聲使美國政府受到了強大壓力，以致FDA 成立了特別工作組，對美國的輸液生產(chǎn)廠著手進行全面的調(diào)查。2021/7/20 星期二3驗證的由來調(diào)查的內(nèi)容涉及以下各個方面：水系統(tǒng)：包括水源，水的預處理，純化水及注射用水的生產(chǎn)及分配系統(tǒng)水系統(tǒng)，滅菌冷卻水系統(tǒng)；廠房及空調(diào)凈化系統(tǒng)；滅菌柜的設計、結(jié)構(gòu)及運行管理；產(chǎn)品的最終滅菌；氮氣、壓縮空氣的生產(chǎn)、分配及使用; 與產(chǎn)品

3、質(zhì)量相關(guān)的公用設備；儀表、儀器及實驗室管理;注射劑生產(chǎn)作業(yè)及質(zhì)量控制的全過程2021/7/20 星期二4驗證的由來調(diào)查的結(jié)果表明，與敗血癥案例相關(guān)的批并不是由于企業(yè)沒做無菌檢查或違反藥事法規(guī)的條款將無菌檢查不合格的批號投放了市場，而在于無菌檢查本身的局限性、設備或系統(tǒng)設計建造的缺陷以及生產(chǎn)過程中的各種偏差及問題FDA從調(diào)查的事實清楚地看出，輸掖產(chǎn)品的污染與各種因素有關(guān)，如廠房、空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、生產(chǎn)設備、工藝等，關(guān)健在工藝過程 2021/7/20 星期二5驗證的由來FDA從敗血癥案例的調(diào)查分析中深切地體會到產(chǎn)品需要檢驗，然而檢驗并不能確保藥品的質(zhì)量。從質(zhì)量管理是系統(tǒng)工程的觀念出發(fā)，F(xiàn)DA

4、當時認為有必要制訂一個新的文件，以“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標準，通過對已驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”為指導思想，強化生產(chǎn)的全過程控制，進一步規(guī)范企業(yè)的生產(chǎn)及質(zhì)量管理實踐。 2021/7/20 星期二6驗證的定義及內(nèi)涵國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂) 第十四章第八十五條將驗證界定為“證明任何程序、生產(chǎn)過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結(jié)果的有文件證明的一系列活動”?？梢姡炞C是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，它是實施GMP的基礎(chǔ)。2021/7/20 星期二7驗證的定義及內(nèi)涵藥廠的運行必須以質(zhì)量保證體系為手段，有明確的“標準”

5、，以便做到“有章可循，照章辦事”；而“標準”的確立又必須以生產(chǎn)設備、方法、規(guī)程、工藝驗證的結(jié)果為基礎(chǔ)。人員實施GMP需要按“標準”對各種過程進行控制，實現(xiàn)過程確實受控的目標。過程管理遵循動態(tài)法則。 因此說驗證是制藥企業(yè)定標及達標運行的基礎(chǔ)，驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。 2021/7/20 星期二8驗證的定義及內(nèi)涵是為了確保產(chǎn)品質(zhì)量.是為了證明生產(chǎn)設備及工藝穩(wěn)定可靠.是對工藝變量及其控制的科學研究.與中間控制和終產(chǎn)品檢驗共存，是對它們的補充.包含大量的文件工作.2021/7/20 星期二9驗證工作中的名詞介紹前驗證：前驗證通常指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證。這一方式通常用于產(chǎn)

6、品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過程。 前驗證的目標主要是考察并確認工藝的重現(xiàn)性及可靠性，而不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。 2021/7/20 星期二10驗證工作中的名詞介紹同步驗證：在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證，即從工藝實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)來確立文件的依據(jù)，以證明某項工藝達到預計要求的活動 。 同步驗證實際是在特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，可以同時獲得兩方面的結(jié)果：一是合格的產(chǎn)品；二是驗證的結(jié)果，即“工藝重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)。 2021/7/20 星期二11驗證工作中的名詞介紹回顧性驗證：以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計和分析為基礎(chǔ),旨

7、在證實正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗證 。 同前驗證的幾個批或一個短時間運行獲得的數(shù)據(jù)相比，回顧性驗證所依托的積累的資料比較豐富；從對大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好。 2021/7/20 星期二12驗證工作中的名詞介紹再驗證：系指一項生產(chǎn)工藝、一個系統(tǒng)或設備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。根據(jù)再驗證的原因，可以將再驗證分為下述三種類型：藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證；發(fā)生變更時的“改變”性再驗證；每隔一段時間進行的“定期”再驗證。2021/7/20 星期二13驗證工作中的名詞介紹設備驗證： 所有的生

8、產(chǎn)、包裝、實驗和研發(fā)設備，包括與生產(chǎn)直接相關(guān)的公用系統(tǒng)和計算機系統(tǒng)。 一般包括四個階段:設計確認 (DQ): 廠房設施，公用系統(tǒng)，設備和工藝的設計符合GMP的要求。2021/7/20 星期二14驗證工作中的名詞介紹設備驗證：安裝確認 (IQ) 建立文件，確認工藝設備和輔助設備按照批準的設計中預設的標準或公差安裝，并且與生產(chǎn)廠家的要求相一致。運行確認 (OQ) 建立文件，確認工藝設備和輔助設備在操作范圍內(nèi)按要求運行。2021/7/20 星期二15驗證工作中的名詞介紹設備驗證：性能確認 (PQ) 建立文件，確認工藝設備及輔助系統(tǒng)按照設定的參數(shù)運行，得到預期的結(jié)果，并且具有良好的重現(xiàn)性，或生產(chǎn)出的產(chǎn)

9、品符合規(guī)格要求。運行的對象必須具有一定規(guī)模，可以是產(chǎn)品本身，也可以是用于模擬的替代品2021/7/20 星期二16驗證工作中的名詞介紹工藝驗證:用于證實某一工藝過程能始終如一地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格及質(zhì)量標準的產(chǎn)品,并根據(jù)驗證的結(jié)果制定或修訂工藝規(guī)程.前驗證 是在新產(chǎn)品上市前，或當影響產(chǎn)品性質(zhì)的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化（例如均勻度）前進行的。同步驗證 是指在生產(chǎn)上市產(chǎn)品的同時進行的驗證非經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品與已驗證過的產(chǎn)品相比，其含量或外形不同設施及設備已經(jīng)過驗證經(jīng)管理層批準2021/7/20 星期二17驗證工作中的名詞介紹工藝驗證:回顧性驗證 適用于已上市的產(chǎn)品，其上市前的工藝驗證不足，通過回顧歷史生產(chǎn)、控制

10、、檢驗數(shù)據(jù)來達到驗證的目的。驗證概念引入前就已上市的產(chǎn)品不適用于近期內(nèi)處方、設備和操作已發(fā)生變化的情況2021/7/20 星期二18驗證工作中的名詞介紹清洗驗證適用于和產(chǎn)品接觸的設備的清洗系統(tǒng)，確保按照規(guī)程進行清洗后，藥品、清洗劑或微生物的殘留不會對下一批或下一個產(chǎn)品造成影響。2021/7/20 星期二19驗證的組織實施制定驗證管理規(guī)程： 明確驗證的概念應包括前驗證 (Prospective Validation)、回顧性驗證(Retrospective Validation) 和再驗證(Revalidation) ；驗證機構(gòu)的設立；規(guī)定驗證總計劃的制定；由驗證小組制定驗證方案并組織實施；驗證

11、結(jié)果的批準；再驗證工作的組織實施；驗證檔案資料的保存。 2021/7/20 星期二20驗證的組織實施驗證機構(gòu)的設置：應建立驗證的領(lǐng)導機構(gòu)，和常設機構(gòu)領(lǐng)導機構(gòu)可為驗證委員會或驗證領(lǐng)導小組，由企業(yè)主管副總經(jīng)理、驗證經(jīng)理以及來自質(zhì)量、工程、研究與開發(fā)、生產(chǎn)部門的經(jīng)理組成。主要負責驗證的總體策劃與協(xié)調(diào)、驗證文件的審核批準，并為驗證提供足夠的資源。 2021/7/20 星期二21驗證的組織實施常設機構(gòu)應能夠適應驗證日常管理的需要，可以在質(zhì)量管理部門內(nèi)設驗證職能管理機構(gòu)負責驗證管理工作，該機構(gòu)的主管最好由具有儀表、計算機、制藥、微生物學和數(shù)理統(tǒng)計知識，并有一定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗的人員擔任，以適應驗證管理

12、工作的特殊需要 。 咨詢機構(gòu)和設備供應商提供的驗證服務，其驗證文件應經(jīng)本企業(yè)簽名認可。 2021/7/20 星期二22驗證的組織實施常設機構(gòu)的職責： 有關(guān)驗證管理及操作規(guī)程的制訂和修訂； 變更計劃的審核； 日常驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施； 日常驗證活動的組織、協(xié)調(diào)； 參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證； 驗證的文檔管理等。2021/7/20 星期二23驗證總計劃的制定企業(yè)應制定驗證總計劃，闡述應進行驗證的各個子系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃。驗證總計劃應包括生產(chǎn)工藝、清潔程序、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。還

13、應規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。對質(zhì)量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。2021/7/20 星期二24驗證實施工作的檢查要點按照驗證總計劃制定的各系統(tǒng)及工藝驗證計劃并實施；驗證后建立日常監(jiān)控計劃；回顧性驗證可以不要求有事先制定的驗證方案，但要求有說明產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，要檢查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)（如水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)）的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結(jié)報告，檢查偏差調(diào)查處理報告。2021/7/20 星期二25空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證的檢查要點按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄，檢查壓差表校準記錄。檢查廠房驗

14、證方案和驗證報告（可依據(jù)施工單位提供的潔凈廠房竣工驗收報告的數(shù)據(jù)）中以下數(shù)據(jù)是否符合要求：溫濕度、換氣次數(shù)、壓差、氣流組織形式等以及環(huán)境監(jiān)控計劃。2021/7/20 星期二26+生產(chǎn)房間排風空氣處理單元生產(chǎn)房間末端空氣處理 補充新風空氣凈化主要的處理系統(tǒng)2021/7/20 星期二27過濾器消音器末端過濾器防水百葉風口控制風閥風機流量控制器加濕器 熱盤管冷盤管及 擋水板 生產(chǎn)房間 構(gòu)造概況+預過濾器排風格柵加熱器二級過濾器再循環(huán)空氣2021/7/20 星期二28空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證的檢查要點抽查高效過濾器撿漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，結(jié)果超標時的處理措施。檢查凈

15、化系統(tǒng)送、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測試結(jié)果。檢查產(chǎn)塵工序的捕塵處理設施。新風管接入防止在非正常情況下影響回風系統(tǒng)。2021/7/20 星期二29預過濾器氣流組織方式空氣處理單元主過濾器單向流亂流亂流1232021/7/20 星期二30工藝用水系統(tǒng)驗證檢查要點工藝用水系統(tǒng)包括飲用水、純化水、注射用水系統(tǒng)飲用水應符合國家飲用水標準，有水質(zhì)定期檢測報告。飲用水系統(tǒng)應根據(jù)當?shù)厮|(zhì)建立水質(zhì)處理、分配、儲存系統(tǒng)，并定期清潔、維護。2021/7/20 星期二31工藝用水系統(tǒng)驗證檢查要點純化水和注射用水系統(tǒng)要檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ） 。驗證完成后要制定出系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計

16、劃，應有制水工藝流程圖、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制標準、警戒限度和糾偏限度、監(jiān)控頻率。純化水系統(tǒng)要檢查防污染措施。檢查年度總結(jié)報告。2021/7/20 星期二32工藝用水系統(tǒng)驗證檢查要點性能確認：第一階段（幾天）：密集取樣測試，系統(tǒng)所有方面，短期。第二階段（幾周）：較密集取樣測試，輪換取樣，建立日常檢測計劃。第三階段（幾月）：繼續(xù)日常監(jiān)測，通常至少12個月；注意變更控制第三階段水一般能用于生產(chǎn)。要定期回顧水監(jiān)測結(jié)果或趨勢。2021/7/20 星期二33工藝用水系統(tǒng)驗證檢查要點回顧性驗證：回顧性驗證不允許有嚴重的缺陷或失控。回顧性驗證的主要內(nèi)容： 整個系統(tǒng)的設計和構(gòu)造 運行規(guī)程（運行、清潔、

17、消毒、維護） 偏差處理 取樣計劃 培訓 文件的完整性2021/7/20 星期二34BranchBranch二部儲罐1 m過濾裝置2步反滲透裝置 1步透過水一部分作為2步反滲透裝置的源水，另一多出的水回到1步儲罐.1步未透過濃縮水“漏斗”裝置至下水道 2步未透過水回到1步儲罐 2步反滲透后符合標準的水出水或儲存1步儲罐 軟化或去離子的水 水回到1步儲罐典型的2步反滲透裝置示意圖衛(wèi)生泵1步反滲透裝置高壓泵2021/7/20 星期二35注射用水循環(huán)系統(tǒng)2021/7/20 星期二36生產(chǎn)工藝驗證檢查要點工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，符合設定要求。工藝驗證中應對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以記錄

18、形式存放在驗證文件中。工藝驗證一般進行產(chǎn)品的同步驗證，檢查連續(xù)三批驗證的完整記錄，看工藝運行的穩(wěn)定性，尤其注意生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。2021/7/20 星期二37生產(chǎn)工藝驗證檢查要點查三批產(chǎn)品的批檔案。無菌產(chǎn)品驗證應檢查試驗產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的質(zhì)量情況。非最終滅菌無菌產(chǎn)品要檢查 器具、設備滅菌程序驗證文件 容器干熱滅菌驗證文件 生產(chǎn)人員無菌工作服清潔、滅菌記錄 無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)2021/7/20 星期二38清潔驗證的檢查要點如果多個產(chǎn)品使用某些共用設備，且用同一程序進行清潔，則需選擇有代表性的產(chǎn)品做清潔驗證。應根據(jù)溶解性、清洗難度，以及活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘

19、留量作為清潔驗證的合格標準。少量有機物殘留及水分能促進微生物生長，可能經(jīng)過一段時間后產(chǎn)品才產(chǎn)生有害降解產(chǎn)物，因此，應在適當?shù)臅r間間隔后監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。設備的清潔程度可用化學或儀器分析方法測試。2021/7/20 星期二39清潔驗證的檢查要點清潔驗證的合格標準：企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設備實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當方法檢驗的限度標準。檢測可接受標準一般應包括目視檢測無可見異物、活性物質(zhì)殘留檢測標準、微生物限度檢測。活性物質(zhì)殘留量檢測方法應經(jīng)驗證。棉簽取樣法應經(jīng)過回收性試驗，并應確定取樣點。2021/7/20 星期二40清潔驗證的檢查

20、要點新生產(chǎn)線清潔驗證一般可在試生產(chǎn)（產(chǎn)品驗證）階段進行： 選擇的清潔參照物及理由 取樣點位置 清潔達到的標準 取樣的方法 是否只取最終淋洗水樣進行檢驗，證明達到清潔標準2021/7/20 星期二41關(guān)鍵設備驗證檢查要點安裝確認(IQ)是對供應商所供技術(shù)資料的核查 ，對設備、備品備件的檢查驗收以及設備的安裝檢查，以確證其是否符合GMP、廠商的標準及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動。 1技術(shù)資料檢查歸檔 2. 備品備件的驗收 3安裝的檢查及驗收 設備安裝確認方案可由設備供應商提供，但需經(jīng)企業(yè)驗證主管認可，經(jīng)批準后實施。2021/7/20 星期二42關(guān)鍵設備驗證檢查要點運行確認(OQ)試驗系指通過按草擬

21、的標準操作規(guī)程(SOP)進行單機或系統(tǒng)的運行試驗，俗稱試車。運行確認是證明設備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)能否達到設定要求的一系列活動。 1計量器具檢定校準 2功能測試 3操作規(guī)程及培訓 設備運行確認方案可由設備供應商提供，但需經(jīng)企業(yè)驗證主管認可，經(jīng)批準后實施。2021/7/20 星期二43關(guān)鍵設備驗證檢查要點性能確認(PQ)是為了證明設備、系統(tǒng)是否達到設計標準和GMP有關(guān)要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。就輔助系統(tǒng)而言，經(jīng)過安裝確認、運行確認后再進行性能確認，性能確認即是輔助系統(tǒng)驗證的終點。 1流量、壓力和溫度等監(jiān)測儀器必須經(jīng)過校驗，并有校驗證書； 2制訂詳細的取樣計劃、試驗方法和試驗周期，并分發(fā)到有關(guān)部

22、門或試驗室 3性能確認時至少應草擬好有關(guān)的SOP和批生產(chǎn)記錄草案，按照草案的要求操作設備，觀察、調(diào)試、取樣并記錄運行參數(shù) 4.將驗證數(shù)據(jù)和結(jié)果直接填人方案的空白記錄部分，或作為其附件，避免轉(zhuǎn)抄。人工記錄和計算機打印的數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)資料必須注明日期、簽名，并具有可溯性。 2021/7/20 星期二44滅菌設備檢查要點滅菌柜驗證包括預確認、安裝確認、校驗、運行確認和滅菌程序驗證、驗證報告(結(jié)果和 評價)及最終結(jié)果的批準。 運行確認包括設備的檢查及通過試運行對滅菌性能的調(diào)查試驗及設定滅菌程序的重復性試驗。運行確認的結(jié)果應能為滅菌程序所有重要的控制參數(shù)的確定提供實驗依據(jù)。應當根據(jù)待滅菌品的種類

23、、待滅菌品性質(zhì)(如耐熱性)及影響滅菌的因素(如黏度或熱穿透性)及裝載的方式等因素來設定的滅菌程序。 2021/7/20 星期二45滅菌設備檢查要點濕熱滅菌工藝驗證時，應進行熱分布試驗、熱穿透試驗和生物指示劑驗證試驗。以確定滅菌柜空載及不同裝載時腔室中的熱分布狀況及可能存在的冷點；在空載條件下，確認121時腔室各點的溫度差值應1；使用插入實際物品或模擬物品內(nèi)的溫度探頭，確認滅菌柜在不同裝載時，最冷點物品的標準滅菌時間（F0）達到設定的標準；用生物指示劑進一步確認在不同裝載時冷點處的滅菌物品達到無菌保證水平。 2021/7/20 星期二46滅菌設備檢查要點干熱滅菌法驗證應進行熱分布試驗、熱穿透試驗

24、、生物指示劑驗證試驗或細菌內(nèi)毒素滅活驗證試驗。以確認滅菌柜中的溫度分布符合設定的標準、確定最冷點位置、確認最冷點標準滅菌時間（FH）能達到設定標準并達到SAL要求。常用的生物指示劑為枯草芽孢桿菌孢子(Spores of Bacillus subtilis)。細菌內(nèi)毒素滅活驗證試驗是證明除熱原過程有效性的試驗。一般將不小于1000單位的細菌內(nèi)毒素加入待去熱原的物品中，證明該去熱原工藝能使內(nèi)毒素至少下降3個對數(shù)單位。細菌內(nèi)毒素滅活驗證試驗所用的細菌內(nèi)毒素一般為大腸桿菌內(nèi)毒素（Escherichia coli endoxin） 2021/7/20 星期二47滅菌設備檢查要點常用生物指示劑 濕熱滅菌法

25、最常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子。D值為1.53.0min，每片（或每瓶）活孢子數(shù)51055106個，在121、19min下應被完全殺滅。此外，還可使用生孢梭菌孢子，D值為0.40.8min。干熱滅菌法最常用的生物指示劑為枯草芽孢桿菌孢子。D值大于1.5min，每片活孢子數(shù)51055106個。去熱原驗證時使用大腸桿菌內(nèi)毒素，加量不小于1000細菌內(nèi)毒素單位。2021/7/20 星期二48國內(nèi)企業(yè)滅菌工藝驗證常見缺陷無包裝規(guī)格無裝載方式未對每一種產(chǎn)品每一種包裝規(guī)格的每一種裝載方式進行驗證采用留點溫度計監(jiān)測溫度無溫度探頭校準記錄驗證的滅菌工藝與實際工藝不一致未驗證最差滅菌條件設定的驗證合格

26、標準達不到無菌保證水平（SAL）10-6生物指示劑使用不規(guī)范2021/7/20 星期二49藥液過濾驗證檢查要點過濾系統(tǒng)的驗證包括過濾系統(tǒng)對過濾液體的適應性、過濾材料對溶液的污染程度、過濾器的規(guī)格、過濾器的滅菌方法、過濾系統(tǒng)的完整性試驗、生物指示劑試驗、過濾液體的微生物含量控制及過濾時間、過濾器的使用壽命等。上述試驗大部分可由濾器的生產(chǎn)廠商來進行。微生物挑戰(zhàn)性試驗常用的生物指示劑為缺陷假單胞菌 。 2021/7/20 星期二50培養(yǎng)基模擬灌裝驗證的檢查要點目的確定實際生產(chǎn)中（如開機前的調(diào)試、加入無菌原輔材料、無菌連接、灌裝和密封）產(chǎn)品污染的概率。驗證應綜合考慮生產(chǎn)線可能造成污染的各種因素，并能對工藝受控的狀態(tài)做出準確的評估，應盡可能模擬實際生產(chǎn)的無菌操作，可能時，應包括最差條件的相關(guān)活動，以挑戰(zhàn)無菌操作。2021/7/20 星期二51培養(yǎng)基模擬灌裝驗證的檢查要點培養(yǎng)基的選擇應能促進各種微生物的增長，以細菌、霉菌和酵母菌來鑒別培養(yǎng)基