文獻(xiàn)閱讀報告茶堿與多索的藥代藥效學(xué)特點及不良反應(yīng)比較

1、茶堿與多索茶堿的藥代藥效學(xué)特點及不良反應(yīng)比較時間：2017-11-02人：唐靜宜帶教老師：婧/珊茶堿（1,3 二甲基黃嘌呤）是一種口服黃嘌呤類藥物，自 1937 年以來一直使用治療呼吸系統(tǒng)疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病肺部疾?。–OPD）。 但是，在大多數(shù)治療指南中，黃嘌呤類由于治療濃度范圍很窄和藥物相互作用的傾向被當(dāng)做三線治療藥物。在過去的十年中，茶堿處方數(shù)量已經(jīng)下降，因為更新的藥物已被引入治療呼吸系統(tǒng)疾病。多索茶堿 7-（1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基）在茶堿亞甲基 1，3-二氧雜環(huán)戊酮取代為 N7 位黃嘌呤環(huán)，是一種具有類似功效的新型黃嘌呤藥物1。現(xiàn)查閱文獻(xiàn)，比較茶堿與多索茶堿的藥代藥效

2、學(xué)特點及不良反應(yīng)方面研究現(xiàn)狀如下：茶堿與多索茶堿藥效學(xué)比較。從作用機制上比較，茶堿的作用機制尚不完全清楚，已有四種不同的細(xì)胞細(xì)胞機制描述2：動員細(xì)胞內(nèi)鈣，抑制磷酸二酯酶（PDEs），調(diào)節(jié) GABA A 受體和腺苷受體的拮抗作用。最近的表明了進一步的行動方式可能與蛋白翻譯有關(guān)。茶堿影響哺乳動物的兩個主要第二信使的（c）和 Ca2+。一方面，茶堿促進 Ca2+的濃度，環(huán)骨骼肌和心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；另一方面，甲基黃嘌呤通過增加c水平抑制 PDEs3。茶堿也是腺苷受體的競爭性抑制劑。在人類中有這些 G 蛋白偶聯(lián)受體的四種廣泛分布的亞型，A1，A2A，A2B 和 A3。事實上，中的每個細(xì)胞都有至少一種亞型腺苷受

3、體。腺苷受體阻斷似乎甲基黃嘌呤的對于許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的影響的基礎(chǔ)。而多索茶堿作用機制研究包括在大鼠胸膜炎模型被證明具有抗炎作用活動和抑制通過影響鈣激活K +通道的嗜酸性粒細(xì)胞活化4，在實驗動物模型中能夠誘導(dǎo) PAF和乙酰甲膽堿對支氣管收縮起到預(yù)防作用。 相比較茶堿，對腺苷 A1 和 A2 受體親合力大大降低。臨床療效觀察結(jié)果比較，Goldstein 等 5比較了多索茶堿與茶堿的功效和安全性，茶堿組患者由于不良事件不得不中斷治療明顯多于多索茶堿，需要治療的患者人數(shù)（與多索茶堿比）由于茶堿而中斷為 5 例。茶堿與多索茶堿藥代動力學(xué)比較：當(dāng)作為膠囊劑給藥時，茶堿被快速和完全地吸收，但作為包

4、衣片給藥時延遲。用餐時或服用時可能會延遲吸收。不同茶堿緩釋制劑中吸收有一定程度的變化。茶堿快速分布到非脂肪組織和體液中（Vd 大約 0.5 l / kg），這個值可以增加在肝臟疾病、老年患者和改變白蛋白結(jié)合的因子（40血漿蛋白質(zhì)結(jié)合）的人群中。茶堿在肝臟中廣泛代謝（高達(dá)70）通過細(xì)胞色素進行N-去甲基化為 1-和 3-甲基黃嘌呤P450 1A2 和CYP2E1 的 8-羥基化（Weinberger 和Hendeles 1996）。該茶堿的代謝受環(huán)境例如影響CYP1A2 活性的藥物相互作用的，吸煙增加，肝病，遺傳等。茶堿的消除半衰期大約為 8h，成人為 4h，10在成年人的腎臟被排除。多索茶堿在

5、成人血漿消除半衰期大約 1.83h，能迅速分布到各種體液和臟器。多索茶堿比茶堿濃度更穩(wěn)定。 實驗動物研究以及臨床研究（大人）已經(jīng)表明，不需要持續(xù)或反復(fù)進行血液水平低劑量監(jiān)測或高劑量多索茶堿，這是多索茶堿優(yōu)于茶堿的優(yōu)勢。因此，常規(guī)監(jiān)測除了肝功能不全的患者外，水平是不合理的和/或?qū)S嘌呤不耐受的歷史5。茶堿與多索茶堿的不良反應(yīng)比較：茶堿的主要副作用發(fā)生在血漿時濃度升高超過 20 微克/毫升，其中包括像胃腸副作用，腹瀉和。高于這個劑量的其他副作用包括失眠，煩躁和頭痛。濃度大于 30 微克/毫升時，可能用于心律失常（A1 受體拮抗），低血壓，低鉀血癥和心律失常高血糖更可能。癲癇發(fā)作，腦損傷和發(fā)生在一定

6、程度大于 40g/ ml。與高血漿水平相關(guān)的副作用茶堿僅在快速靜脈內(nèi)給藥后才有可能實現(xiàn)并且在通過適當(dāng)監(jiān)測口服攝取后不太可能發(fā)生。因此，監(jiān)測血漿水平是重要的，特別是在懷孕期間，新生兒的茶堿水平如前所述，由于清除率降低可以達(dá)到毒性水平。藥物相互作用對血漿監(jiān)測的要求限制了這種藥物的效用，同時與茶堿許多副作用有關(guān)。在另一項研究中，發(fā)生的發(fā)生率顯著降低，與用氨茶堿治療的患者相比，每 24h 觀察到心室過早搏動6。此外，在COPD 患有夜間低氧血癥的患者中，使用的多索茶堿作為呼吸沒有產(chǎn)生任何睡眠結(jié)構(gòu)的改變。小結(jié)綜上所述，茶堿與多索茶堿的安全性有顯著性差異，關(guān)于與 CNS，GIT 和CVS 有關(guān)的不良事件，

7、多索茶堿似乎提供了一個嚴(yán)肅的選擇，相比于茶堿治療呼吸系統(tǒng)疾病患者，特別是在 GIolerance 的患者中似乎既是支氣管擴張劑又是抗炎藥，具有比其他黃嘌呤更寬的治療窗口，每天一次可以使用多索茶堿制劑，臨進一步提高這種藥物的有用性。但是應(yīng)該，這些研究大多數(shù)都涉及到成年人，兒童呼吸系統(tǒng)疾病很少。此外，多索茶堿在在許多這些研究中很大程度上作為糖皮質(zhì)激素的附加治療或其他藥物，而不是作為獨立藥物。的臨床研究數(shù)據(jù)有待證實這些觀點。參考文獻(xiàn)1AkramMF,NasiruddinM,AhmadZ,etal.Doxofyllineandtheophylline: a comparative clinical s

8、tudyJ. Journal of Clinicaland Diagnostic Research, 2012, 6(10):1681-4.2 Ainhoa Onatibtibia, Eva Martnez -Pinilla, Rafael Franco, et al. Thepotential of methylxanthine-based therapies in pediatric respiratory tract diseasesJ.Respiratory Medicine, 2016,112:1-9.3 R.W. Bmaterials.her, E.W. Sutherland,Ad

9、enosine 30,50-phosphate in biologicalI.Purificationandpropertiesofcyclic30,50-nucleotidephosphodiesterase and use of thisenzyme to characterize adenosine 30,50-phosphate in human urine, J. Biol. Chem. 237 (1962) 1244e1250.4 ZhouB, CaiST, ZouF, et al. Effect of doxofylline on calcium-activated potass

10、ium channels in human peripheral blood eosinophils. Clin J Tuberc Resp Dis 2005,28:817e9.5 GoldsteF, ChervinskyP. Efficacy and safety of doxofylline compared totheophylline in chronic reversible asthma-adoublind, randomized, placebocontrolled-multicentre clinical trial. Med Sci Monit 2002, 8: 297e304.6 CipriA, PozzarR, DiniFL. Alterazioni del ritmo