圍生期藥理學(xué)

1、妊娠期藥代動力學(xué)特點1. 吸收：吸收延緩，吸收峰低而遲2. 分布：血液稀釋3血漿蛋白結(jié)合： 白蛋白減少，藥物與蛋白結(jié)合力4代謝：性激素是CYP3A4的誘導(dǎo)劑5排泄：腎血流量改變1胎兒藥代動力學(xué)特點1.吸收：羊水腸道循環(huán)2.分布：受器官血流量的影響(肝,腦)3.代謝：肝臟4.排泄：腎臟胎兒對藥物敏感性藥物胎盤羊水吸收排泄吞咽2胎兒、胎盤與母體3新生兒藥代動力學(xué)特點1. 吸收：與給藥途徑有關(guān)靜脈給藥:注意醫(yī)源性高滲血癥的發(fā)生皮膚給藥：2. 分布：影響因素（1）細(xì)胞外液容量（2）血漿蛋白結(jié)合率（3）血腦屏障完整性4新生兒藥物代謝動力學(xué)特點3.代謝：肝臟注意：母親孕期服用的某些藥物可影響新生兒肝藥酶的

2、活性。4.排泄：腎臟新生兒對藥物敏感性5小兒藥代動力學(xué)特點1. 吸收：(1)口服：胃腸道功能(2)皮下、肌內(nèi)注射：局部血流量2. 分布：(1)藥物的理化性質(zhì)(2)機體組成成分：細(xì)胞外液量、脂肪量、血漿蛋白量等3.消除：代謝、排泄6第二節(jié) 圍生期臨床合理用藥7藥物致畸作用與用藥時間的關(guān)系1.孕前用藥：2.孕早期用藥：(1)著床前期：受精卵著床于子宮內(nèi)膜之前的時期（受孕后兩周內(nèi)）。在此期短期使用少量藥物，不必過于憂慮。(2)受孕后3-12周：是藥物致畸最敏感的時期。8藥物致畸作用與用藥時間的關(guān)系2孕中晚期用藥：此期胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸敏感性降低。但對尚未發(fā)育完全的器官（如生殖系統(tǒng)）仍有

3、可能受損。神經(jīng)系統(tǒng)在整個孕期持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。9母親藥物濫用對胎兒的影響10藥物致畸性的判定藥物對胎兒危險度的分類 (美國FDA,1979年) A類：已證實此類藥物對人胎無不良影響，最安全。B類：動物實驗及臨床試驗未證實對胎兒有危害；或動物實驗未發(fā)現(xiàn)有致畸作用，但無臨床驗證資料。C類：對動物與人均未進行充分研究，或?qū)游镅芯恳勋@藥物致畸資料，但在人類缺乏研究資料證實。D類：在孕婦治療量時，對人類胚胎肯定有危害，但治療疾病的療效肯定，又無替代藥物。其效益明顯超過危害時才考慮應(yīng)用。X類：已確實對胎兒有危害，妊娠期應(yīng)禁用的藥物。11具有致畸作用的藥物12具有致畸作用的藥物 1:抗

4、癲癇藥孕早期服用苯妥英鈉，子代畸胎率可達(dá)6%，主要表現(xiàn)為顏面畸形（短鼻、眼距寬、斜視、唇腭裂、小頭等）、發(fā)育遲緩、智力低下；丙戊酸鈉可引起后代發(fā)育遲緩和多發(fā)畸形，致畸率約3%。苯巴比妥相對較安全。13具有致畸作用的藥物 2:碳酸鋰 妊娠頭3個月服用此藥，導(dǎo)致胚胎畸形的發(fā)生率為6%左右，特別是心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦綜合征，正常人群的發(fā)病率為1/20，000，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。14具有致畸作用的藥物3:性激素己烯雌酚：孕婦使用己烯雌酚可使

5、后代發(fā)生罕見的陰道腺癌和生殖器官畸形（發(fā)育不全、結(jié)構(gòu)畸形、兩性畸形等），且這些畸形多數(shù)在青春期才開始顯現(xiàn)。避孕藥：孕婦使用該類藥物后，可能引起多種畸形（如a.脊柱肛門心臟食管腎四肢畸形綜合征；b：四肢畸形：缺肢畸形、短肢畸形、肩部畸形、無乳房畸形；c：胎兒外源性性激素類接觸綜合征）15孕16周內(nèi)大量使用該類藥物可引起肢體和眼睛畸形；孕晚期（36周前）使用阿司匹林或吲哚美辛可致胎兒動脈導(dǎo)管早閉。具有致畸作用的藥物4:NSAIDs16具有致畸作用的藥物5:糖皮質(zhì)激素動物實驗發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可使小鼠產(chǎn)生腭裂。臨床報道孕早期使用過糖皮質(zhì)激素者后代腭裂發(fā)生率為1.5% ，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于自然發(fā)生率 ( 0.04-

6、0.1%)。以地塞米松、倍他米松、曲安西龍為重。 17氨基苷類：新生兒先天性永久性耳聾損害程度與使用時間有關(guān)。四環(huán)素：骨、牙發(fā)育不全氯霉素：灰嬰綜合征喹諾酮類：幼小動物軟骨發(fā)育不全具有致畸作用的藥物6:抗生素18具有致畸作用的藥物7: Vitamin 過量維生素A可致畸，表現(xiàn)為：小頭畸形、無右耳、無左眼、內(nèi)臟反位、法樂氏四聯(lián)征等。 19具有致畸作用的藥物8:香豆素類抗凝藥1.香豆素畸形綜合征：孕早期應(yīng)用發(fā)生率為25-50%（致畸敏感期為6-9周）。表現(xiàn)為鼻發(fā)育不全、骨骼發(fā)育不全、眼畸形、低體重、智力低下等2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形：孕中晚期使用，表現(xiàn)為小腦萎縮、腦積水、脊柱發(fā)育不全、先天性失明、先天

7、性耳聾等20具有致畸作用的藥物9:抗甲狀腺藥硫脲類抗甲狀腺藥 可使先天性畸形增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損。 放射性碘 21具有致畸作用的藥物10:口服降糖藥 甲磺丁脲可使唇裂和腭裂的發(fā)生率增加 22具有致畸作用的藥物11:抗惡性腫瘤藥 抗腫瘤藥大多有細(xì)胞毒作用，孕婦在致畸敏感期應(yīng)用易引起畸胎 原因：干擾葉酸代謝等23具有致畸作用的藥物12:心血管系統(tǒng)藥物受體阻斷劑至今無致畸報道； 鈣拮抗劑屬C類，應(yīng)慎用；含巰基的ACEI動物實驗有殺胚胎和致畸作用;治療量的洋地黃制劑未見致畸報道。24酒精的致畸作用宮內(nèi)胎兒生長緩慢，小頭畸形，出生后智力發(fā)育遲緩，頜骨發(fā)育不全及唇裂或腭裂，被稱為胎兒酒精綜合征（星期

8、六胎兒綜合征）。研究表明，孕婦每天攝取的酒精量超過28克，胎兒體重低于正常，自然流產(chǎn)發(fā)病率可高于正常2-4倍。25吸煙與先天性畸形 孕婦大量吸煙可致胎兒體重不足、流產(chǎn)及胎兒死亡等。致畸原因可能是吸煙過程產(chǎn)生的大量一氧化碳與氧氣競爭血漿蛋白結(jié)合點，致胎兒缺氧。另外煙草中的尼古丁也有致畸作用。研究表明，妊娠期間大量吸煙可使胎兒心臟畸形發(fā)生率有增加趨勢。 26其他：放射性同位素、米帕明、地西泮、氯氮卓、氟哌啶醇等藥物也已證實有致畸作用。還有些藥物在動物試驗中已被證實有致畸作用，但尚未被臨床所證實。2728分娩期臨床合理用藥 29產(chǎn)程中鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥的應(yīng)用 肌內(nèi)注射50-100mg哌替啶，作用可持續(xù)4

9、h, 達(dá)峰時間為藥后2-3h。為使藥物對胎兒的呼吸抑制作用降至最低程度，應(yīng)使胎兒娩出時間避免在藥物濃度高峰 。無痛分娩新型藥物：羅哌卡因30子宮收縮藥和子宮收縮抑制劑的應(yīng)用 1.催產(chǎn)、引產(chǎn)用藥：縮宮素 （催產(chǎn)素）前列腺素制劑2.產(chǎn)后止血用藥 麥角新堿 縮宮素 （催產(chǎn)素）3.防早產(chǎn)用藥： 子宮收縮抑制劑（硫酸鎂、2受體激動藥、鈣拮抗劑等） 31哺乳期禁用的藥物（一）激素類（包括避孕藥）：如去氧孕酮、普美孕酮抗腫瘤藥：如甲氨喋呤、長春堿、環(huán)磷酰胺、卡鉑、順鉑、氟尿嘧啶抗生素：甲硝唑、喹諾酮類、氯霉素、利福噴丁中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：苯二氮卓類、氟馬西尼、阿普唑侖、四環(huán)類抗抑郁藥32哺乳期禁用的藥物（二）鈣拮抗劑：非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平ACEI：培多普利、喹那普利、西拉普利抗甲狀腺藥：如硫脲類、大劑量碘抗真菌藥：酮康唑、伊曲康唑放射性同位素33哺乳期慎用的藥物 鎮(zhèn)靜劑、抗驚厥藥、抗精神失常藥、阿司匹林、青霉素、磺胺藥等34應(yīng)暫停哺乳的藥物喹諾酮類、頭孢類等35哺乳期用藥時間選擇：如果乳母必須服藥，并且所服藥物是相對安全的，那么她應(yīng)該在哺乳后30-60min或下次哺乳前3-4h服藥，在這段時間大部分藥物在母體中被清除。36