病毒性腦膜炎

1、I型和II型單純皰疹病毒感染的抗病毒治療（2011年10月）目前，在有效的抗I型單純皰疹病毒（HSV-l）和II型單純皰疹 病毒（HSV-2）的藥物中，除瞬甲酸和西多福韋外，其他所有抗病 毒藥物均為核昔類似物。其中阿昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛 韋均為適用于大多數(shù)單純皰疹病毒感染的一線抗病毒藥物 ， 而西多福韋、瞬甲酸、更昔洛韋、繳更昔洛韋等二線抗單純 皰疹病毒藥物對(duì)a皰疹病毒亞科病毒也有效，尤其是治療抗阿 昔洛韋的單純地疹病毒分離株。本文對(duì)1型和II型單純皰疹病毒感染的抗病毒治療進(jìn)行全而綜述。一、阿昔洛偉阿昔洛韋為原形抗病毒藥物，也是治療單純皰疹病毒感染 最有效的一線藥物。臨床應(yīng)用約20年,證明

2、其無論對(duì)免疫力正常還是低下的輕至重度單純皰疹病毒感染患者的治療均 安全、有效。.作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)阿昔洛韋為脫氧鳥昔類似物 ，帶有一無環(huán)側(cè)鏈，該側(cè)鏈3-羥基基團(tuán)缺乏天然核昔。因此 ，阿 昔洛韋可被受染細(xì)胞優(yōu)先攝取，再被經(jīng)病毒編碼的胸昔激酶 （TK）單瞬酸化，宿主細(xì)胞胸昔激酶大約在百萬倍數(shù)量級(jí)上將 阿昔洛節(jié)轉(zhuǎn)化為單瞬酸化衍生物；隨后宿主細(xì)胞進(jìn)一步使其二瞬酸化和三瞬酸化。在單純皰疹病毒感染的細(xì)胞中阿昔洛 韋三瞬酸鹽水平為非受染細(xì)胞的40100倍。阿昔洛韋瞬酸鹽通過抑制病毒 DNA聚合酶從而阻止病毒 DNA合成?？诜?阿昔洛韋的生物利用度極差，僅15%30% 口服藥物能被吸收。靜脈應(yīng)用阿昔洛韋（2

3、.5015.00mg/kg）后其穩(wěn)態(tài)血藥濃度 范圍為6.7020.60ug/mL。該藥在體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中的 藥物濃度約為血藥濃度的50%。阿昔洛韋還可通過胎盤并在母乳中蓄積。具與蛋白質(zhì)的結(jié)合率為 9%33%,至少20%的藥 物代謝為無生物活性產(chǎn)物。在腎功能正常情況下，對(duì)于大齡兒童和成人其藥物半衰期為23h;新生兒肌昔清除率為 2.505.00h。60%以上的藥物通過尿液排由，腎功能不良的患者藥物排由時(shí)間延長。終末期腎病患者阿昔洛韋半衰期約為 20h,肌酊清除率70%,幸存者中僅 2.50%患者神經(jīng)功能能夠恢復(fù)至正常水平；即使給予適當(dāng)?shù)目共《局委?，單純皰疹病毒性腦炎患者的病死率和患病率仍

4、處于較高水 平，病死率為19%,62%的幸存者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。（2）新生兒單純皰疹病毒感染：目前美國兒科學(xué)會(huì)（AAP）推薦阿昔洛 韋治療新生兒單純皰疹病毒感染，總劑量為60mg/（kgd）靜脈滴注,3次/d,早產(chǎn)兒基于肌醉清除率考慮，靜脈滴注阿昔洛韋的間隔需延長。對(duì)于播散性感染或累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新生 兒,抗病毒治療的療程為 21do對(duì)于皮膚、眼和口腔感染的患 者,療程為I4d。靜脈應(yīng)用上述劑量抗病毒藥物的主要不良反 應(yīng)是粒細(xì)胞減少癥，約有1/5單純皰疹病毒局限性（中樞神經(jīng) 系統(tǒng)或口腔）感染患者可由現(xiàn)絕對(duì)的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值w 1000/u）。因此，需要在靜脈應(yīng)用昔洛

5、韋 的整個(gè)過程中每2周監(jiān)測血液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，若中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值持續(xù)500/閃，則應(yīng)考慮減少阿昔洛韋劑量或應(yīng) 用粒細(xì)胞集落刺激因子 （G-CSF）。所有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的 單純皰疹病毒感染患者，在結(jié)束阿昔洛韋靜脈滴注后需反復(fù) 進(jìn)行腰椎穿刺檢查，以確定腦脊液標(biāo)本中單純皰疹病毒聚合 酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測結(jié)果呈陰性，對(duì)于檢測結(jié)果呈陽性者需繼 續(xù)接受阿昔洛韋治療直至PCR檢測結(jié)果呈陰性。大劑量阿昔洛韋（60mg/kg,l次/d）連續(xù)治療21d,可使單純皰疹病毒播散性 感染的新生兒在 12月齡時(shí)的病死率降至 29%、單純皰疹病 毒感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新生兒病死率降至4% o.不良反應(yīng)阿昔洛韋最嚴(yán)

6、重的不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性，常見于腎功能障礙者，原因是這些患者常保持較高水平的血藥 濃度。神經(jīng)毒性一般多由現(xiàn)于初始治療的數(shù)天內(nèi)，表現(xiàn)為嗜 睡、意識(shí)混亂、幻覺、震顫、癲病發(fā)作、錐體外系征等改變 這些癥狀與體征在終止治療后的數(shù)天內(nèi)可自行緩解。盡管體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿昔洛韋高血藥濃度具有遺傳誘變性，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)其致畸性。孕婦應(yīng)用阿昔洛韋并未發(fā)現(xiàn)胎兒發(fā)生先 天性缺陷或其他不良妊娠結(jié)果，但可供參考的資料十分有限。阿昔洛韋聯(lián)合其他腎毒性藥物如環(huán)袍素或兩性霉素B,其腎毒性明顯增加。同時(shí)應(yīng)用齊多夫定和阿昔洛韋可能會(huì)發(fā)生嗜 睡和昏睡。丙磺舒具有延長阿昔洛韋半衰期的作用 ，而阿昔洛 韋則能降低一些藥物的清除率并延長其

7、半衰期，如甲氨蝶吟.耐藥性 單純皰疹病毒對(duì)阿昔洛韋的耐藥性已經(jīng)成為 重要的臨床問題，特別是長期進(jìn)行抗病毒治療的免疫力低下 患者病毒DNA聚合酶基因雖很少發(fā)生突變，但病毒胸昔激酶 基因突變可導(dǎo)致病毒對(duì)阿昔洛韋耐藥。耐藥的病毒株可導(dǎo)致 嚴(yán)重的、進(jìn)展性的薪膜病和罕見的內(nèi)臟播散。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 正常宿主即存在單純皰疹病毒耐藥的病毒株，但是仍以長期服用阿昔洛韋的反復(fù)發(fā)作性生殖器感染者的耐藥最為常見。二、泛昔洛韋和噴昔洛韋泛昔洛韋是噴昔洛韋的前體，無活性，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于雙乙酸 醋，為無環(huán)的核普類似物?？诜笕砦?，泛昔洛韋迅速去 乙酸化且被氧化形成有活性的母體藥物噴昔洛韋。.作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)噴昔洛韋的作

8、用機(jī)制與阿昔洛韋相似，但其抑制皰疹病毒 DNA聚合酶的效力約為阿昔洛 韋的1%。由于噴昔洛韋在細(xì)胞內(nèi)的濃度較高且半衰期長 (720h),故為一種有效的抗病毒藥物口服泛昔洛韋后噴昔洛 韋的生物利用度約為 70%,靜脈滴注（10mg/kg）時(shí)其血藥濃度 的峰值約為口服劑量（250mg）的6倍。食物可以影響藥物吸收， 但并不影響最終的血藥濃度、.抗病毒治療噴昔洛韋（亦即泛昔洛韋）抗皰疹病毒屬病毒的活性與阿昔洛韋相似。除廠單純皰疹病毒，噴昔洛韋在體外對(duì)帶狀皰疹病毒、EB病毒和乙型肝炎病毒也具有活性。 泛昔洛韋多用于治療急性帶狀皰疹感染，以及具有免疫力的生殖器單純皰疹病毒感染患者的抑制性治療；局部、認(rèn)用

9、噴昔洛韋軟膏可以治療成人復(fù)發(fā)性口唇皰疹。.不良反應(yīng)與耐藥性泛昔洛韋與阿昔洛韋一樣，具有較好的耐受性及同樣需要由病毒編碼的胸普激酶激活作用，缺乏胸樸激酶的病毒對(duì)阿昔洛韋和噴昔洛韋耐藥。對(duì)阿昔洛韋 耐藥的單純皰疹病毒株，如果改變胸昔激酶或 DNA聚合酶基 因突變可能對(duì)噴昔洛韋敏感。二、伐昔洛韋伐昔洛韋是阿昔洛韋的左旋繳氨酰醋。日服后經(jīng)肝臟代謝 快速轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋具安全性和治療有效性與阿昔洛韋相 似，而且具有較強(qiáng)的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢。.作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)作為阿昔洛韋的前體，伐昔洛韋具有與其母體藥物阿昔洛韋相同的作用機(jī)制、抗病毒譜 和耐藥性?？诜ノ袈屙f后，其在胃腸道和肝臟經(jīng)過首過效應(yīng) 快速而完個(gè)地轉(zhuǎn)化

10、為阿昔洛韋。伐昔洛韋的生物利用度50%,是阿昔洛韋生物利用度的35倍,服藥后l.50h即可達(dá)到高峰血藥濃度，口服劑量為1002000mg時(shí)，其血藥濃度為0.808.50ug/ml。.抗病毒治療對(duì)于單純皰疹病毒性腦炎，目前尚無證據(jù)證明口服伐昔洛韋進(jìn)行抑制性治療能有效預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)病 變伐昔洛韋主要適用于帶狀皰疹的治療及生殖器皰疹的抑 制性治療。.不良反應(yīng)和耐藥性伐昔洛韋的藥物不良反應(yīng)和可能存在的藥物相互作用與阿昔洛韋相同。單純皰疹病毒對(duì)伐昔洛 韋的耐藥性可能因病毒胸昔激酶或病毒DNA聚合酶基因突變引起，對(duì)伐昔洛韋耐藥的病毒株主要由現(xiàn)在接受藥物化療 的癌癥患者、骨髓和內(nèi)臟器官移植的受體、催患先天性免

11、疫 缺陷綜合征的兒童和新生兒。四、西多福韋西多福韋的主要適應(yīng)證是巨細(xì)胞病毒引起的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS,亦稱艾滋?。┫嚓P(guān)性視網(wǎng)膜炎西多福韋的 作用機(jī)制并不依賴于病毒胸什激酶的活性，因此，西多福韋可用于對(duì)阿昔洛拓耐藥的I型和II型單純皰疹病毒感染的治療!。作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)西多福韋為新型無環(huán)瞬酸化核什 類似物，其原始構(gòu)成已包含單個(gè)瞬酸基，因此，西多福韋完成最 初的瞬酸化并不需要病毒的胸什激酶在這一點(diǎn)上。西多福韋 與阿昔洛韋、更昔洛韋等核什類似物有所不同細(xì)胞激酶附加在另外2個(gè)瞬酸基團(tuán)上，使西多福韋轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘亩菜猁}形式。西多福韋的作用機(jī)制與其他核什類似物極為相似，經(jīng)口服后僅 2%26

12、%被吸收，因此給藥途徑以靜脈方式最佳二該藥的血漿半衰期為2.60ho但細(xì)胞內(nèi)有效代謝產(chǎn)物的半衰期為1748h;90%的藥物成分在腎臟經(jīng)腎小管的分泌作用 排由體外。.抗病毒治療西多福韋在美國被批準(zhǔn)用于治療艾滋病患者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎（CMVR）。該藥不僅對(duì)巨細(xì)胞病毒感染性疾病有效，同樣適用于單純皰疹病毒感染性疾病，尤其對(duì)阿昔洛韋和瞬甲酸耐藥的單純皰疹病毒株的療效更佳。由于西多福韋的毒性作用，故未被用于皰疹病毒感染的預(yù) 防性抗病毒治療。其禁用于以下情況：血清肌 酊132.60umol/L,肌酊清除率 w 55ml/min。或尿蛋 白8841umol/L。對(duì)于血清肌醉水平 26.5235.36u

13、mol/L的患者而言，西多福韋的維持劑量則必須從5mg/kg降至3mg/kg,若血清肌酊水平44.20umol/L,應(yīng)認(rèn)即停藥。.不良反應(yīng)經(jīng)靜脈途徑給予西多福韋的主要不良反應(yīng)為腎毒性，腎臟細(xì)胞中西多福韋水平高于其他組織約100倍,如果補(bǔ)液不充分和不予丙磺舒，可導(dǎo)致嚴(yán)重的近端腎小管損害。其腎毒性表現(xiàn)為蛋白尿和糖尿，為了減少腎毒性，治療期 間應(yīng)大最飲水和聯(lián)合應(yīng)用丙磺舒。西多福韋不可與其他可能 造成腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用。其他不良反應(yīng)中還有粒細(xì)胞減少癥、眼壓過低和代謝性酸中毒五、瞬甲酸瞬甲酸是無機(jī)焦瞬酸鹽的有機(jī)類似物，化學(xué)名稱為瞬酸二鈉甲酸鹽或瞬?；姿幔≒FA）。因此，是唯一非核昔或核昔類 似物的抗

14、皰疹病毒藥物。它具有鰲合二價(jià)金屬離子的活性，例如鈣、鎂,以形成穩(wěn)定的配位化合物。瞬甲酸對(duì)耐藥的皰疹病毒感染有效.作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)瞬甲酸通過阻斷焦瞬酸鹽的結(jié)合位點(diǎn)或防止從脫氧核昔酸三瞬酸鹽裂解為焦瞬酸鹽而 直接抑制DNA聚合酶。它是病毒DNA聚合酶或人類免疫缺 陷病毒（HIV）逆轉(zhuǎn)錄酶的非競爭性抑制劑，不參與病毒 DNA鏈的延長。瞬甲酸口服后很少被吸收，其生物利用度僅為 20%, 因此只能通過靜脈途徑給藥，按照60mg/kg劑量其最大血藥 濃度為500umol/L;腦脊液中的濃度約為血藥濃度的2/3。瞬甲酸的半衰期為 48h。80%的瞬甲酸以原形經(jīng)尿液排由，即使 有輕微腎功能障礙的患者也需要

15、調(diào)整劑量。血液透析能夠有 效清除瞬甲酸。.抗病毒治療瞬甲酸能夠抑制目前已知的所有人類皰疹病毒，包括對(duì)阿昔洛韋耐藥的單純皰疹病毒和水痘帶狀皰 疹病毒株，以及對(duì)更昔洛韋耐藥的 巨細(xì)胞病毒株。瞬甲酸抑制 病毒復(fù)制所需的藥物濃度范圍極大。通常抑制單純皰疹病毒為10130umol/L,抑制巨細(xì)胞病毒為 100300umol/L。瞬甲酸 適用于免疫力低下且對(duì)阿昔洛韋耐藥的單純皰疹病毒引起 的皮膚黏膜感染患者，同時(shí)對(duì)阿昔洛韋耐藥的單純皰疹病毒 和水痘帶狀皰疹病毒感染也有效其治療劑量為 120mg/kg d),3次/d。肌醉清除率可以作為調(diào)整治療劑量的 指標(biāo)。該藥對(duì)兒童患者的安全性和有效性尚不明確。.不良反應(yīng)

16、和耐藥性常見不良反應(yīng)為腎毒性和代謝紊亂。腎毒性主要包括氮質(zhì)血癥、蛋白尿、急性腎小管壞死、 結(jié)晶尿和慢性間質(zhì)性腎炎。 治療第2周時(shí)，約50%以上的患者 血清肌酊水平升高，但是停藥后腎功能可于24周恢復(fù)至正常值范圍；代謝紊亂則以癥狀性低鈣血癥或高鈣血癥、低瞬血癥或高瞬血癥為主。低鈣血癥與藥物直接螯合鈣離子有關(guān)，患者可以表現(xiàn)為感覺異常、手足搐溺、癲癰發(fā)作和心律失常 為了避免治療過程中發(fā)生代謝紊亂。經(jīng)靜脈給藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控 制液體滴注速度，以lmg/(kg , min)為宜中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見不 良反應(yīng)有頭痛、震顫、易激惹、癲病發(fā)作和幻覺；瞬甲酸與其他腎毒性藥物聯(lián)合應(yīng)用有可能加重腎功能障礙。鑒于上述原 因，治

17、療期間須監(jiān)測血清肌醉水平，用藥時(shí)充分補(bǔ)充液體。血清肌配水平升高常見，停藥或調(diào)整劑量后可以逆轉(zhuǎn)與此同時(shí)，治療期間還應(yīng)監(jiān)測微量元素和電解質(zhì)水平的動(dòng)態(tài)變化。瞬甲 酸的激活不需要包括胸背激酶在內(nèi)的病毒激酶，因此瞬甲酸在體外對(duì)缺乏胸什激酶的突變型單純皰疹病毒仍然有效；耐藥是DNA聚合酶基因突變的結(jié)果。K、更昔洛韋史昔洛韋與阿昔洛韋雖然都是核昔類似物，但二者區(qū)別在于更昔洛韋的無環(huán)側(cè)鏈添加了1個(gè)羥甲基基團(tuán)。.作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)更昔洛韋的作用機(jī)制與阿昔洛韋相似，對(duì)I型、11型單純皰疹病毒 和水痘帶狀皰疹病毒 具 有與阿昔洛韋相似的活性，不同的是，在治療巨細(xì)胞病毒感染 時(shí)較更昔洛韋活性更強(qiáng)。更昔洛韋(5mg/

18、kg)經(jīng)靜脈途徑給藥后，其血藥濃度峰值范圍為811ug/ml,在腦組織中的濃度約為血藥濃度的38% o大多數(shù)藥物成分經(jīng)尿液以原形排由，清除 半衰期為23ho 口服更昔洛韋的生物利用度極低(10%)。新生兒經(jīng)靜脈途徑給藥的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。經(jīng)靜脈途徑 給予更昔洛韋(6mg/kg)后淇血藥濃度峰值為7ug/ml,平均藥物清除半衰期為2。40ho.抗病毒治療更昔洛韋適用于治療和預(yù)防免疫力低下患者的巨細(xì)胞病毒 感染，若感染是由I型和II型單純皰疹病毒 而非巨細(xì)胞病毒所致，應(yīng)首選阿昔洛韋腎功能障礙患者的劑 量調(diào)整與肌配清除率相關(guān)：肌醉清除率為 5079ml/(min 1。 73m),常規(guī)劑量減半，間

19、隔12h給藥；肌配清除率為 2549ml/(min , 1。73m),常規(guī)劑量減半，但需間隔24h給藥; 肌附清除率25ml/(min , 1。73m,),間隔24h給藥，但僅予1/4 常規(guī)劑量。血液透析可充分清除藥物成分，因此透析后需追加 劑量。.不良反應(yīng)和耐藥性骨髓抑制是更昔洛韋最常見的不良反應(yīng)，劑量相關(guān)性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值 1000/u)是常見的血液系統(tǒng)障礙，在接受更昔洛韋治療的患者 中其發(fā)生率約為 40% o 15%的粒細(xì)胞減少癥患者呈劑量相關(guān) 性,終止治療后能夠被逆轉(zhuǎn)。接受口服治療的患者，較少發(fā)生粒細(xì)胞減少癥；造血生長因子(HGF)對(duì)阻止或治療粒細(xì)胞減少 癥有所幫助。

20、約有20%的患者,在治療期間可由現(xiàn)血小板減少 癥，約2%發(fā)生貧血由于該藥的骨髓抑制作用，因此中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值500/ul或血小板計(jì)數(shù)25000/ul被視為禁忌 證。2%5%患者服藥后可由現(xiàn)頭痛、意識(shí)混亂、精神狀態(tài)改 變、幻覺、夢(mèng)魔、焦慮、共濟(jì)失調(diào)、震顫、癲病發(fā)作、發(fā)熱、皮疹和血清谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)異常等不良反卜讓，癥狀可單獨(dú)或伴隨由現(xiàn)。兒童患者接受更 昔洛韋治療需謹(jǐn)慎，除非獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。在體外，單純皰疹病毒DNA聚合酶基因突變已經(jīng)產(chǎn)生更昔洛韋耐藥病毒株，但并未導(dǎo)致臨床問題。七、繳更昔洛韋繳更昔洛韋于 2001年3月通過美國食品與藥物管理局 (FDA)批準(zhǔn)。因其

21、口服后吸收良好，適用于免疫力低下患者的 治療或抑制巨細(xì)胞病毒感染。.作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)更昔洛韋經(jīng)增加左旋繳氨酰 醋后形成前體藥物繳更昔洛韋。繳更昔洛韋與更昔洛韋具有 相同的作用機(jī)制、抗病毒譜和耐藥性。繳更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度60%,與食物同時(shí)服用可增加約30%的生物利用度。日服繳更昔洛韋后的藥物曲線下面積是經(jīng)靜脈給藥的 1/31/2 o腎功能損害患者藥物劑量的減少大致與肌醉清除率 的降低成比例。.抗病毒治療繳更昔洛韋 與更昔洛韋的適應(yīng)證相似。目前繳更昔洛韋被批準(zhǔn)用于巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的初始 治療和維持治療。初始治療的推薦劑量為900mg,2次/d,連續(xù)治療2周濰持治療的推薦劑量為900mg,1次/d。迄今為止該藥尚未用