藥理學-抗精神失常藥zju061105

1、抗精神失常藥 Psychotropic drugs1精神失常(psychiatric disorders) 是由多種原因引起的精神活動障礙的一類疾病，表現(xiàn)為情感、思維和行為異常。精神分裂癥（精神病）：抗精神病藥躁狂癥：抗躁狂藥抑郁癥: 抗抑郁藥焦慮癥 ：抗焦慮藥2常用抗精神失常藥物抗精神病藥抗躁狂藥抗抑郁藥抗焦慮藥吩噻嗪類 氯丙嗪 *硫雜蒽類 氯普噻噸其它藥 五氟利多丁酰苯類 氟哌啶醇碳酸鋰 *米帕明 * 氟西汀 *苯二氮卓類 丁螺環(huán)酮3抗精神病藥主要用于治療精神分裂癥也用于其他精神病的躁狂癥狀Antipsychotic drugs4精神分裂癥(schizophrenia) 是以思維、情感、行

2、為之間不協(xié)調，精神活動與現(xiàn)實脫離為特征的常見精神疾病。起病緩慢，發(fā)病年齡多在1640歲之間，2030歲更為多見。 基本個性改變 與人的關系方面，病人逐漸變得少言寡語，不愿與人交往；在工作與學習方面，他們懶于勞動，工作、學習，不守紀律，工作或學習質量逐漸下降；在個人生活方面，病人懶于料理個人生活，有的常年不理發(fā)、不更衣、不洗澡、不打掃房間衛(wèi)生等，自己不干也不允許別人幫助。5 感知覺改變 突出的表現(xiàn)是產(chǎn)生幻覺：幻聽，病人可聽到別人聽不到的聲音，往往長時間存在，可以是談話聲、叫喊聲、咒罵聲等，而且內容與他有關。幻視，可在意識清醒的情況下看到奇怪的景象，內容可以是模糊的形象，也可能是清晰的人、動物、怪

3、物或整套景象，甚至還能看到腦內、體內的東西?；眯?，可嗅到常人嗅不到的怪味，往往是令人厭惡的氣味，如糞便、農(nóng)藥、血腥味等?；糜|，可感覺到皮膚上有電刺、蟲爬感覺。本體幻覺，感到自己的內臟被扭轉、斷裂、穿孔、游走或晃動（內臟幻覺）；感到運動的物體處于靜止，靜止的物體在運動（運動幻覺）；感到自己的身體在傾斜，不能保持平衡（前庭幻覺）。6 思維改變 可表現(xiàn)為：思維散漫，在文章或談話中，對問題的描述離體甚遠，缺乏主題，句子之間的聯(lián)系不緊密。思維破裂，整段文章或通篇講話中，句與句之間毫無聯(lián)系；嚴重時言語支離破碎。思維貧乏，講話內容空洞，概念和詞匯短缺、貧乏，病人常訴說腦子空虛，沒什么可說的，與情感淡漠、意志

4、貧乏相伴隨。思維中斷，在沒有明顯外界干擾時，思維聯(lián)想會突然出現(xiàn)短時間不自主中斷或言語停頓。思維被剝奪，思維活動突然停止，并將此歸咎于某種外力將自己的思維抽走。思維被插入，病人感到腦內的思想不是自己的，是由某種外力強加于他頭腦中的。思維被擴散或被廣播，病人感到自己的情感被眾人所體驗或被到處傳播。7妄想 被害妄想，整天疑神疑鬼，擔心別人會傷害、殺害他，給他吃的東西懷疑是下了毒的，看到別人手里的東西懷疑是殺他的刀子。關系妄想，懷疑別人背后議論他、說他的壞話、或跟蹤、監(jiān)視他?？浯笸耄勺苑Q是某一偉人的后代，或自己就是一個地位很高的人物，甚至認為自己是“地球球長”、“宇宙長”。妒嫉妄想，可長期無端地懷

5、疑自己的妻子或丈夫有外遇，進行跟蹤、盤問、糾纏。鐘情妄想，還有部分病人感到某一異性對自己有好感，想與自己交友，對方回避他，也認為是怕難為情。被洞悉妄想，覺得自己的一舉一動都在別人監(jiān)視之下，內心的想法都被別人知道。特殊意義妄想，感到電影、電視里或周圍人的一舉一動，都有某種特殊的意義，均與自己有關。8 情感改變 病人面無表情，缺乏常人的喜怒哀樂及內心體驗，對朋友疏遠，對親人缺乏關心和體貼?？梢杂孟矏偟恼Z氣描述悲慘的事情。部分病人木無表情，如同一尊塑像。 行為改變 病人可以在幻覺或妄想的支配下采取異常的行動，例如在被害妄想支配下可以采取傷人或自傷的行動。平時的行為混亂，亂寫亂畫、擠眉弄眼、胡亂打扮、

6、傷人損物、大喊大叫、做事不分場合、不知羞恥，如當眾赤身裸體、隨地大小便。有的病人哭笑無常、經(jīng)常無故暴怒、不知不覺中卻又平靜如初。9陽性癥狀指典型的幻覺、荒謬偏執(zhí)的妄想、不合情理的恐懼等；陰性癥狀則指情感淡漠、情緒退縮、言語內容貧乏以及快感體驗喪失；認知障礙包括記憶缺陷和智能低下情感癥狀指抑郁或消極意圖 甚至自殺。 癥狀表現(xiàn)歸納10 精神分裂癥治療的歷史回顧一、20世紀50年代以前： 巫術、關鎖； 胰島素休克 電休克/電抽搐二、20世紀50年代70年代 多巴胺受體阻斷劑：氯丙嗪三、 20世紀70年代 第一個5HT/DA受體阻斷劑氯氮平問世四、20世紀80年代后期至今 第二代抗精神癥藥物不斷開發(fā)、

7、問世 藥物治療結合心理治療11精神分裂癥病因假說 腦內DA系統(tǒng)功能亢進左旋多巴、促DA釋放的苯丙胺可致/加重精神分裂癥未治療的型患者，腦內DA受體數(shù)目顯著增加目前高效價的抗精神病藥均是DA受體拮抗劑腦內5-HT能系統(tǒng)功能異常興奮性氨基酸系統(tǒng)功能低下 其他：Ach, NE 12抗精神分裂癥藥物分類第一代抗精神病藥：典型的抗精神病藥 該類藥物主要通過阻斷中腦-邊緣/皮質DA通路D2受體，發(fā)揮抗精神病作用。對精神分裂癥的陽性癥狀治療效果較好。根據(jù)化學結構可分為： 酚噻嗪類，如氯丙嗪(chlorpromazine)、奮乃靜 (perphenazine)等； 硫雜蒽類，如泰而登（tardan)、氟哌噻噸

8、(flupenthixol) 等 丁酰苯類，如氟哌啶醇(haloperidol)等 其他類，如舒必利(sulpiride)等；13抗精神分裂癥藥物分類第二代抗精神病藥：非典型的抗精神病藥 主要通過對多巴胺D2受體和5-羥色胺5-HT2受體的雙重阻斷，發(fā)揮抗精神病作用。在治療劑量下不產(chǎn)生錐體外系反應和血清催乳素升高等副作用。對精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀及情感癥狀和認知障礙都有治療作用。主要包括：氯氮平（clozapine）：1970S 利培酮（Rispridone）：1997年進口奧氮平（Olanzapine）：1999年進口奎硫平（Quetiapine）：2001年進口14第一代抗精神病藥1

9、5 （一）吩噻嗪類氯丙嗪 Chlorpromazine第一代抗精神病藥16（1）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用 阻斷中樞多巴胺D2受體 鎮(zhèn)靜安定和抗精神病作用： 中樞抑制作用，減少自發(fā)活動，誘導入睡。 可先控制興奮躁動，數(shù)周或數(shù)月后幻覺消失。藥理作用17腦內DA通路：A、中腦邊緣系統(tǒng)通路： 與精神情緒有關，治療作用B、中腦皮層通路： 與精神情緒有關，治療作用C、黑質紋狀體通路： 與錐體外運動調節(jié)有關，不良反應D、結節(jié)漏斗通路： 與下丘腦內分泌有關，不良反應藥理作用181920鎮(zhèn)吐：抑制CTZ興奮引起的嘔吐；頑固性呃逆對體溫調節(jié)的影響：抑制下丘腦體溫調節(jié)中樞對錐體外系統(tǒng)的作用：不良反應增強中樞抑制藥的作用

10、：如鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥。藥理作用21（2）對植物神經(jīng)系統(tǒng)的作用 降壓作用： 腎上腺素受體阻斷，體位性低血壓，易耐受 抗膽堿作用： M膽堿受體阻斷?？诟伞⒈忝?、視力模糊、尿潴留藥理作用22（3）對內分泌系統(tǒng)的作用 阻斷結節(jié)-漏斗系統(tǒng)D2受體 催乳素分泌增加 促性腺激素和生長激素釋放減少藥理作用23治療精神分裂癥對急性患者效果顯著，對慢性療效差對精神分裂癥主要用于型，對 型療效差甚至加重病情不能根治，需長期用藥甚至終生治療臨床應用24治療嘔吐和頑固性呃逆多種藥物（洋地黃、嗎啡、四環(huán)素等）及各種疾?。蚨景Y、惡性腫瘤）引起的嘔吐對暈動癥（暈車、船）所致的嘔吐無效，前庭刺激引起，應用抗組胺藥止

11、嘔臨床應用25人工冬眠嚴重創(chuàng)傷、感染性休克、高熱驚厥等冬眠合劑異丙嗪哌替啶氯丙嗪體溫基礎代謝組織耗氧量人工冬眠提高機體對缺氧的耐受力減輕機體對傷害性刺激的反應臨床應用26常見不良反應中樞抑制癥狀：嗜睡、淡漠、無力 M受體阻斷：口干、便秘、眼壓升高受體阻斷：體位性低血壓內分泌系統(tǒng)：高催乳素血癥、兒童生長減慢植物神經(jīng)系統(tǒng)： 藥源性精神異常不良反應27急性肌張力障礙帕金森綜合征靜坐不能阻斷DA受體導致膽堿能神經(jīng)功能相對亢進治療苯海索 (安坦)? 錐體外系反應不良反應28不良反應 遲發(fā)性運動障礙（TD)肌張力過低，表現(xiàn)為口-面部不自主的刻板運動，廣泛性舞蹈樣手足徐動癥可能原因： DA增敏假說防止方法：

12、逐漸減藥治療方法：非典型抗精神病藥29不良反應 過敏反應微膽管阻塞性黃疸急性粒細胞缺乏30 急性中毒反應洗胃、對癥處理、中樞興奮藥氯酯醒、嚴重者進行血透昏睡、血壓下降至休克，心肌損害?；杳灾了?。不良反應31其他吩噻嗪類藥物 奮乃靜 氟奮乃靜 三氟拉嗪 硫利達嗪第一代抗精神病藥32（二）硫雜蒽類 泰爾登（tardan, 氯丙硫蒽），抗精神病作用弱、抗憂郁作用強。用于伴抑郁、焦慮癥狀者。第一代抗精神病藥33（三）丁酰苯類 藥理作用和臨床應用同吩噻嗪類 氟哌啶醇（haloperidol） 氟哌利多（droperidol, 氟哌啶）：與芬太尼合用，神經(jīng)安定（鎮(zhèn)痛）麻醉術第一代抗精神病藥34（四）其他五

13、氟利多（penfluridol）：長效，每周一次舒必利 (sulpiride) ：不良反應輕，抗抑郁作用強。第一代抗精神病藥35按臨床作用特點可分為：低效價（高劑量)藥物：以氯丙嗪、泰爾登為代表，需要劑量大，鎮(zhèn)靜作用強，對心、肝等臟器的毒性大，錐體外系反應輕；高效價(低劑量）藥物：以奮乃靜、氟哌啶醇等為代表，需要劑量小，鎮(zhèn)靜作用小，心、肝等的毒副反應相對輕，錐體外系反應大 。第一代抗精神病藥36第二代抗精神病藥主要包括：氯氮平（clozapine）利培酮（Rispridone）奧氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）37 苯二氮卓類 特異性阻斷中腦皮質，中腦邊緣系統(tǒng)的5-H

14、T、DA受體。對精神分裂癥陽性及陰性癥狀都有效。 幾無錐體外系不良反應 可用于治療遲發(fā)運動障礙 不良反應：粒細胞缺乏 監(jiān)測血象氯氮平 clozapine38有很強的5HT2和D2受體的阻斷作用。對精神分裂癥的陽性癥狀，陰性癥狀，認知障礙和情感癥狀均有效。適于治療首發(fā)急性病人和慢性病人。錐體外系反應輕，治療依從性好。利培酮 Rispridone3940抗躁狂抑郁癥藥 抗抑郁藥 抗躁狂藥41躁狂抑郁癥單相型雙相型可能病因：與腦內單胺類功能失調有關5-HT缺乏NA功能亢進NA功能不足躁狂抑郁42 抗抑郁藥（antidepressant drugs)能消除抑郁癥病人的情緒低落，并防止復發(fā)，卻不會使正常

15、人興奮。但可誘發(fā)雙相情感障礙病人出現(xiàn)躁狂發(fā)作。43 抗抑郁藥1960s80年代末，主要應用三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）1970s年代出現(xiàn)四環(huán)類抗抑郁藥1990s年代選擇性5-HT再攝取抑制藥（SSRIs）History1950s年代末始應用，此前，主要電抽搐治療抑郁癥44 抗抑郁藥非選擇性單胺再攝取抑制藥三環(huán)類NA再攝取抑制藥5-HT再攝取抑制藥丙米嗪（imipramine，米帕明 ）多塞平（ doxepin）阿米替林（amitriptyline）地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）氟西?。╝mitriptyline，百憂解）45三環(huán)類基本結構三環(huán)類抗抑郁藥Tricycle antid

16、epressants, TCAs46作用機制： 抑制5-HT的再攝取 抑制NE的再攝取 M1受體阻斷作用受體阻斷作用 H1受體阻斷作用三環(huán)類抗抑郁藥471、藥理作用（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：抑制單胺類神經(jīng)遞質（NE、5-HT等）再攝取。對正常人有抑制作用2周后提高病人的情緒（2）植物神經(jīng)系統(tǒng)： M受體阻斷作用(視力模糊、口干、便秘，尿潴留)（3）心血管系統(tǒng)：低血壓、心動過速、心律失常，T波低平或倒置米帕明 imipramine48492、臨床應用（1）治療抑郁癥 內源性、更年期、反應性抑郁癥較好（2）治療遺尿癥：兒童遺尿癥（3）焦慮和恐怖癥 伴有焦慮的抑郁癥，恐怖癥米帕明 imipramine503

17、、不良反應（1）抗膽堿作用：口干、便秘、尿潴留、眼壓增高、視力模糊等（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：譫妄，抑郁轉為躁狂（3）心血管系統(tǒng)：低血壓、心律失常米帕明 imipramine禁用：前列腺肥大、青光眼患者 （易致尿潴留、眼壓升高）51其他三環(huán)類抗抑郁癥藥阿米替林（amitriptyline）氯米帕明（clomipramine）多塞平（doxepin）曲米帕明（trimipramine）52地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）馬普替林（maprotiline）去甲替林（nortriptyline）強效選擇性NA攝取抑制藥輕中度抑郁癥，腦內NA缺乏為主的抑郁癥NA再攝取抑制藥53氟西汀（amit

18、riptyline，百憂解）全球處方量最大的抗抑郁藥 選擇性5-HT再攝取抑制藥Selective serotonin reuptake inhibitors SSRIs54氟西?。╝mitriptyline，百憂解）不良反應少而輕，較安全，抗抑郁效果與TCAs相仿或略優(yōu)。禁與MAOI合用，引起5-HT綜合征。55 單胺氧化酶抑制藥monoamine oxidase inhibitors，MAOIs藥理作用:抑制MAO的活性，從而增加突觸單胺神經(jīng)遞質濃度不良反應:多56苯乙肼嗎氯貝胺非選擇性MAO抑制藥選擇性MAOA抑制藥 單胺氧化酶抑制藥monoamine oxidase inhibitor

19、s，MAOIs57 抗躁狂藥（antimania drug）抗癲癇藥：卡馬西平、丙戊酸鈉碳酸鋰（lithium carbonate）心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer抗精神病藥58心境穩(wěn)定劑 mood stabilizer不是簡單的抗躁狂，有調整情緒穩(wěn)定作用，防止雙相情感障礙的復發(fā)治療躁狂發(fā)作時，不會導致情感的逆轉，即轉向抑郁59History1949年，Cade發(fā)現(xiàn)鋰的鎮(zhèn)靜作用，首先應用于躁狂病人1960s年代，有了血鋰濃度的測定后，其價值重新得到肯定至今仍是雙相情感障礙躁狂發(fā)作和預防復發(fā)的首選藥物1817年發(fā)現(xiàn)。原先用于治療痛風碳酸鋰 lithium carbonate60藥理作用

20、鋰離子發(fā)揮藥理作用，對躁狂癥療效顯著；可能機制：抑制NA、DA從神經(jīng)末梢的釋放，并促其再攝取，使突觸間隙NA含量減少抑制腦內磷脂酰肌醇系統(tǒng)的代謝（抑制肌醇的生成，減少PIP2的含量）碳酸鋰 lithium carbonate6162體內過程口服吸收快而完全腦、甲狀腺、骨組織濃度高。無代謝變化腎臟排泄，在近曲小管與鈉競爭重吸收，增加鈉鹽可促鋰排出吸收分布代謝排泄碳酸鋰 lithium carbonate63臨床應用治療躁狂癥精神分裂癥的躁狂興奮與抗精神病藥合用，可減少后者的劑量，又可緩解鋰鹽所致惡心、嘔吐等副作用碳酸鋰 lithium carbonate64不良反應碳酸鋰 lithium carbonate（1）一般不良反應：惡心、嘔吐、腹瀉、疲乏、震顫、口渴、多尿等（2）急性中毒：意識障礙、昏迷、肌張力亢進、共濟失調（3）其他： 抗甲狀腺，甲狀腺腫大；腎功能損害65鋰鹽中毒搶救措施立即停藥，洗胃導瀉補生理鹽水，促鋰鹽排出必要時血透癲癇發(fā)作、昏迷、意識障礙，甚至死亡碳酸鋰 lithium carbonate66每日進行