一樣的阿托伐他汀不一樣的品質審批版

1、一樣的阿托伐他汀不一樣的品質審批版目 錄12原研品質 ，不可復制強大證據，穩(wěn)妥在握目 錄1原研品質 ，不可復制立普妥原研品質：晶體型阿托伐他汀鈣，擁有晶型專利國外阿托伐他汀仿制品屢次召回事件令人堪憂原研藥 vs 仿制品原研藥原創(chuàng)性的新藥，其研發(fā)是一個極其復雜的過程，從開發(fā)至上市需經過高通量篩選、理化特性研究、體外篩選、體內篩選等臨床前研究；期、期和期臨床研究；在此基礎上經注冊后方能上市一類新藥需提供多達15項的批準資料仿制品指我國國家食品藥品監(jiān)督管理局已經批準上市的已有國家標準的藥物在批準要求上較為寬松，二類新藥只需提供生產工藝和合成路線、化學結構確證、質量和穩(wěn)定性研究、急性毒性以及期臨床的數

2、據原研藥與仿制品質量差異對患者的影響.中華器官移植雜志 2021;30(01)仿制品的一些常見問題導致與原研藥在臨床療效上的差異原研藥與仿制品質量差異對患者的影響.中華器官移植雜志 2021;30(01)藥物的晶型可影響質量、療效和平安性FDA新藥申請：固態(tài)多晶型制藥指南明確指出藥物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔點，化學反響性，表觀溶解度，溶解速率，光學和力學性能，蒸汽壓和密度等。這些都直接影響到原料藥和藥品的生產制造過程，以及藥品的穩(wěn)定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影響藥品的質量，平安性和療效FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphi

3、smANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivity, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties

4、 can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailability. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product 立普妥，原研品質為晶體型阿托伐他汀鈣阿托伐他汀鈣：化學名稱：R-

5、R，R-2-4-氟苯基-，-二羥基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-(苯胺)羰基-1氫-吡咯-1-庚酸鈣鹽2：1三水合物分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O;分子量：立普妥FDA說明書2021 年3月11日版晶型專利是立普妥在美國擁有的多項專利之一序號專利號專利過期時間專利涉及主要內容1US46818932009年9月24日中間體專利US4681893*PED2010年3月24日2US52739952010年12月28日化合物專利5273995*PED2011年6月28日3US56861042014年11月11日組合物專利5686104*PED2015年5月11日4US59

6、691562016年7月8日晶型專利5969156*PED2017年1月8日5US61269712013年1月19日組合物專利6126971*PED2013年7月19日FDA橙皮書專利列表PED 解釋：1997 年FDA 現代化法案FDAMA中包含了兒童用藥的獨占權法規(guī)The Pediatric Exclusivity Provision，規(guī)定給予從事兒童用藥研究的廠家六個月的市場獨占權作為獎勵，其間不允許仿制，其各種用途都得到保護，包括成人使用的用途中國創(chuàng)造與專利2021,10:44-9阿托伐他汀在中國也擁有晶型專利輝瑞公司在中國也為阿托伐他汀化合物的晶型申請了專利中國新藥雜志2021,20

7、(15):1372-61原研品質 ，不可復制立普妥原研品質：晶體型阿托伐他汀鈣，擁有晶型專利國外阿托伐他汀仿制品屢次召回事件令人堪憂目前國外市場也有多種立普妥仿制品藥物活性成分劑型給藥途徑劑量生產廠商獲批時間阿托伐他汀鈣片劑；口服10mg,20mg,40mg,80mgAPOTEX INC2012.5.29阿托伐他汀鈣片劑；口服10mg,20mg,40mg,80mgDR REDDYS LABS LTD2012.7.17阿托伐他汀鈣片劑；口服10mg,20mg,40mg,80mgKUDCO IRELAND2013.4.5阿托伐他汀鈣片劑；口服10mg,20mg,40mg,80mgMYLAN PHA

8、RMS INC2012.5.29阿托伐他汀鈣片劑；口服10mg,20mg,40mg,80mgRANBAXY LABS LTD2011.11.30阿托伐他汀鈣片劑；口服10mg,20mg,40mg,80mgSANDOZ INC2012.5.292021年，首仿蘭巴克斯制藥公司 Ranbaxy 宣布召回其仿制品2021年，蘭巴克斯制藥公司宣布停頓生產并召回其阿托伐他汀仿制品，此次召回涉及該公司10mg,20mg和40mg的瓶裝產品。召回的原因是：非常小的玻璃顆粒，類似一粒沙子的大小小于1mm可能污染藥品仿制品召回原因：玻璃顆粒污染藥品蘭巴克斯制藥公司 Ranbaxy ：印度最大的仿制藥生產企業(yè)20

9、21年，蘭巴克斯制藥公司宣布再次召回其仿制品2021年，蘭巴克斯制藥公司宣布再次召回64,626瓶10mg、90片裝的阿托伐他汀仿制品，召回原因是：一位藥劑師在阿托伐他汀10mg瓶裝中發(fā)現20mg的阿托伐他汀藥片textTEXTTEXT10mg10mg10mg10mg10mg20mg目 錄12原研品質 ，不可復制強大證據，穩(wěn)妥在握立普妥在不同類型的ASCVD患者或高危人群中被證實廣泛獲益立普妥被證實具有良好的平安性對于以下類型的ASCVD患者及高危人群，立普妥被證實廣泛獲益他汀ACSCHD非心源性缺血性卒中/TIA合并高膽固醇血癥糖尿病合并高膽固醇血癥高血壓+高膽固醇血癥伴有多個危險因素阿托伐

10、他汀MIRACL1（+）PROVE IT2（+）GREACE3（+）ALLIANCE4（+）TNT5（+）IDEAL6（+）SPARCL7（+）CARDS8（+）ASCOT-LLA9（+）辛伐他汀A to Z 10（-）4S11（+）無HPS12（+）無普伐他汀PACT13（-）LIPID14（+） CARE15（+）無無ALLHAT-LLT16（-）氟伐他汀FLORIDA17（-）LIPS18（+）無無無瑞舒伐他汀-*“+表示研究結果為陽性;“-表示研究結果為陰性*瑞舒伐他汀對與脂質異常有關的并發(fā)癥如冠心病的預防作用尚未被證實19*瑞舒伐他汀目前尚無被指南引用的ASCVD人群二級預防研究確診

11、的ASCVD糖尿病ASCVD高風險MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-504GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-8ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35IDEAL: P

12、edersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-45SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-164S: Lancet. 1994;344(8934):1383-9HPS: Lancet. 20

13、02;360:7-22PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e2LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;335(14):1001-9ALLHAT-LLT: JAMA. 2002;288:2998-3007FLORIDA: Liem AH, et al. Eur Heart J. 2002;23(24):1931-7LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002;287(24):3215-2

14、2可定產品說明書. 2021年1月2日版立普妥平均劑量24mg/d顯著降低冠心病患者主要ASCVD風險P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021GREACE為隨機對照研究，入選1,600例LDL-C100mg/dL的冠心病患者，隨機給予阿托伐他汀10-80mg/d平均24mg/d或常規(guī)治療【生活方式改善，如低脂飲食，降低體重，運動，加上所有必要的藥物治療如降脂藥物】，平均隨訪3年。主要終點：總死亡率、冠脈死亡率、非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心衰、血運重建和卒中。相對風險下降Athyros VG,el al.Curr Me

15、d Res Opin. 2002;18(4):220-8.對于非心源性缺血性卒中/TIA合并高膽固醇血癥患者，立普妥是唯一被證實降低主要ASCVD風險的他汀*任何冠脈事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心臟驟停后的復蘇、冠狀動脈血管重建術、不穩(wěn)定心絞痛、需急診住院的心絞痛或心肌缺血Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006 ;355(6):549-59SPARCL研究納入4731例卒中或TIA，LDL-C為100-190mg/dL，且無冠心病史的患者，隨機承受立普妥80mg/d和撫慰劑治療。中位隨訪年，主要終點：致死性或非致死性卒中立普妥顯著降低高血壓伴高膽固醇

16、血癥伴有3個CV危險因素患者的主要ASCVD風險-36%（P=0.0005）-27%（P=0.0236）致死性冠心病或非致死性心梗致死或非致死卒中高血壓伴高膽固醇血癥伴3個CV危險因素患者阿托伐他汀10mgSever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58ASCOT-LLA研究是一項雙盲、多中心、前瞻性、隨機開放盲終點對照研究，共入選10,305名40-79歲、總膽固醇、至少有3個心血管危險因素的高血壓患者，在嚴格降壓的根底上，隨機聯合阿托伐他汀10mg/日或撫慰劑治療立普妥顯著降低糖尿病合并高膽固醇血癥患者主要ASCVD風險隨訪時間年安慰劑立普妥累積危險 (%

17、)051015012344.75由于療效顯著，研究比預期提前2年結束主要終點事件*-37%P=0.001Lancet. 2004 ;364(9435):685-96.CARDS研究：唯一專門針對糖尿病合并高膽固醇血癥患者的他汀臨床終點研究*主要終點事件包括：急性冠心病事件心梗包括無病癥型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛，急性冠心病死亡、心臟驟停復蘇、冠脈血管重建術和腦卒中(致死性和非致死性目 錄12原研品質 ，不可復制強大證據，穩(wěn)妥在握立普妥在不同類型的ASCVD患者或高危人群中被證實廣泛獲益立普妥被證實具有良好的平安性0.3%0.5%*在14天內連續(xù)2次測量ALT/AST3ULN發(fā)生率%匯總44項立普妥

18、高質量研究，共 16,495名患者數據持續(xù)*ALT/AST3ULN發(fā)生率低10-80mgAm J Cardiol. 2003;92:670676.ALT/AST-谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶；ULN-正常上限被證實的肝臟平安性：薈萃分析結果顯示立普妥肝臟平安性良好被證實的肌肉平安性：立普妥高劑量不增加肌痛風險1. Newman C, et al. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-72. 立普妥產品說明書. 2021年12月29日版所有原因肌痛發(fā)生率%入選49項立普妥研究，共14,236名患者的平安性數據。比較立普妥10mg和80mg在治療相關不良反響、肌肉、肝臟、腎臟方面的平

19、安性。1立普妥產品說明書提示，立普妥偶可引起肌病。詳細不良反響及處理請參考說明書2立普妥 10mgn=7258立普妥 80mgn=4798被證實的腎臟平安性：立普妥用于腎功能不全患者無需調整劑量各他汀產品說明書中對腎功能不全患者的使用說明立普妥1腎功能不全患者無需調整劑量辛伐他汀2 輕、中度腎功能不全患者不需調整劑量 嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）應慎用本品，此類患者的起始劑量應為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3 輕、中度腎功能損害的患者不需調整劑量 重度腎功能損害（肌酐清除率3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK10倍正常上

20、限亞裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2021; Beijing, China.立普妥產品說明書. 2021年12月29日版立普妥產品說明書提示，立普妥偶可引起肌病。詳細不良反響及處理請參考說明書2立普妥使用經歷豐富，值得信賴17年1的真實世界使用經歷137個2國家正在使用億3病人年的用

21、藥經歷在廣泛人群中的4-12豐富研究1. Data on file-1 2.Data on file-2 3.Data on file-34. MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 5. PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-5046. GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-87. ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9

22、8. TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-359. IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-4510. SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-5911. CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-9612. ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58小 結立普妥為晶體型阿托伐他汀鈣，擁有晶

23、型專利1,2立普妥在不同類型的ASCVD患者或高危人群中被證實廣泛獲益3-6立普妥被證實具有良好的平安性肝臟，腎臟，肌肉，亞洲人群 7-101. 中國創(chuàng)造與專利2021,10:44-9 2. 中國新藥雜志2021,20(15):1372-63. Athyros VG,el al.Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-8.4. N Engl J Med. 2006,10;355(6):549-595. Lancet. 2004 ;364(9435):685-966. Lancet. 2003;361:1149-58 7. Am J Cardiol. 2003;92:

24、670676 8. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-79.立普妥產品說明書. 2021年12月29日版.10. Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2021; Beijing, China.立普妥簡明處方立普妥產品說明書. 2021年12月29日版.商品名：立普妥通用名：阿托

25、伐他汀鈣片性狀：白色橢圓形薄膜衣片。規(guī)格：10mg，20mg，40mg，主要成份：阿托伐他汀鈣適應癥：高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當于Fredrickson分類的a和b型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其他降脂療法合用或單獨使用，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。冠心?。汗谛牟』蚬谛牟〉任０Y（如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的風險、降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險、降低因充血性心力衰竭而住院的風險、降低心絞痛的風險。用法用量：本品常用的起始劑量為10mg，每日一次。劑量范圍是每日10-80mg。不受時間和進食限制。 原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高膽固醇血癥：10mg，每日一次；雜合子型家族性高膽固醇血癥：初始10mg/日，以每4周為間隔逐步調整劑量至40mg/日，如果未達到滿意療效，可將劑量調整至最大劑量