丙泊酚及其制劑研發(fā)中應(yīng)注意的幾點(diǎn)問題

1、丙泊酚及其制劑研發(fā)中應(yīng)注意的幾點(diǎn)問題審評四部審評八室張震許真玉陳海峰丙泊酚（Propofol）原名雙異丙酚，化學(xué)名稱為2,6-二異丙酚，是一種烷基酚類靜脈用全麻藥。該藥具有脂溶性高，易于透過血腦屏障，起效迅速的特點(diǎn)，臨床上用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病人接受機(jī)械通氣時的鎮(zhèn)靜等。丙泊酚于20世紀(jì)80年代后在歐洲40多個國家上市，1996年英國ZENECA公司生產(chǎn)的丙泊酚注射液進(jìn)口我國，商品名“得普利麻”。目前還有芬蘭、德國和美國生產(chǎn)的丙泊酚注射液進(jìn)口。丙泊酚原料藥現(xiàn)已收載入歐洲藥典和英國藥典。目前國內(nèi)外有多家申報單位申報丙泊酚原料藥及其制劑丙泊酚注射液。由于本品有其較為突出的特點(diǎn)，而一些研

2、發(fā)者在進(jìn)行這類品種研究時沒有認(rèn)真考慮這些特點(diǎn)，研究工作中存在較多問題?，F(xiàn)就本品研發(fā)提出以下幾點(diǎn)建議。1、原料藥合成丙泊酚結(jié)構(gòu)相對較為簡單，其合成一般多以苯酚為起始原料，使用丙烯或異丙醇作為烴化試劑，在催化劑催化下與丙烯發(fā)生傅克烴基化反應(yīng)即可生成丙泊酚。也可以2-異丙基苯酚為起始原料，與異丙醇在高溫下發(fā)生醚化反應(yīng)生成異丙基（2-異丙基苯酚）醚，再在高溫高壓下發(fā)生重排即可生成丙泊酚。由于本品合成使用的原料苯酚毒性較大，且化工廠生產(chǎn)丙泊酚的工藝較為成熟，因而也有申報單位采用丙泊酚粗品經(jīng)化學(xué)法精制制備藥用丙泊酚：將丙泊酚粗品與苯甲酰氯反應(yīng)，生成苯甲酸-2,6-二異丙基苯酯，除去雜質(zhì)，再經(jīng)水解、分餾即得

3、純化的丙泊酚。如采用粗品精制工藝，應(yīng)提供丙泊酚粗品的生產(chǎn)工藝和合成所用的有機(jī)溶劑。由于本品的合成路線一般皆較短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì)，因而如果以苯酚為原料，應(yīng)嚴(yán)格控制起始原料苯酚的質(zhì)量，必要時建立苯酚的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。2、規(guī)格、制劑處方和生產(chǎn)工藝本品為麻醉藥，臨床一般采用個體化用藥，用量比較復(fù)雜，因而本品的申報規(guī)格應(yīng)盡可能與已上市產(chǎn)品的規(guī)格一致。丙泊酚極微溶于水，且直接注射時局部刺激性較大，也易引起類過敏反應(yīng)，因而本品的處方一般皆采用脂肪乳劑，將本品制成制成O/W型的乳劑以避免上述問題的出現(xiàn)。本品現(xiàn)已收載入PhysiciansDeskReference（PDR），可參考P

4、DR設(shè)計處方。需要注意的是：處方中所用的輔料大豆油、卵磷脂、甘油等輔料皆應(yīng)符合注射用要求；如甘油，應(yīng)采用供注射用的甘油，而不可采用生產(chǎn)甘油栓所用的甘油。生產(chǎn)工藝過程中，油相、水相的制備溫度、高壓乳勻次數(shù)、產(chǎn)品的pH值、是否充氮等都是比較關(guān)鍵的工藝參數(shù)，應(yīng)通過篩選確定合理的工藝。脂肪乳的穩(wěn)定性受氧氣影響較大，且丙泊酚易氧化，因而建議采用充氮的工藝。此外還應(yīng)考察常規(guī)滅菌工藝對乳劑穩(wěn)定性的影響。同時需要關(guān)注工藝中對熱原的控制?？紤]到本品為脂肪乳注射液，不能采用溶液型注射液常規(guī)的活性炭吸附處理的工藝，需通過對原輔料分別進(jìn)行熱原控制以實(shí)現(xiàn)對終產(chǎn)品的控制。3、質(zhì)控要點(diǎn)3.1、有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查是丙泊酚質(zhì)

5、量控制的重點(diǎn)和難點(diǎn)。由于丙泊酚生產(chǎn)過程中可能會引入多種工藝雜質(zhì)，在制劑過程和放置過程中還會產(chǎn)生降解產(chǎn)物，而這些雜質(zhì)皆具有較大的毒性，因而需進(jìn)行重點(diǎn)研究和控制。檢查方法一般可參考EP/BP采用HPLC法。關(guān)于有關(guān)物質(zhì)的限定，歐洲藥典EP和英國藥典BP中對工藝雜質(zhì)G（0-異丙基-丙泊酚）和降解產(chǎn)物雜質(zhì)J（2,6-二異丙基-1,4-苯醌）和雜質(zhì)E（3,3,5,5-四異丙基聯(lián)苯酚）皆進(jìn)行了單獨(dú)控制，限度皆非常嚴(yán)格，分別定為雜質(zhì)J不得過0.05%（雜質(zhì)對照品法）、雜質(zhì)G不得過0.04%（自身對照法。因雜質(zhì)G的相對響應(yīng)因子為0.2，因而其實(shí)際含量為不得過0.2%）、雜質(zhì)E不得過0.04%（自身對照法。因雜

6、質(zhì)E的相對響應(yīng)因子為4.0,因而其實(shí)際含量為不得過0.01%），單個未知雜質(zhì)不得過0.05%（自身對照法），雜質(zhì)總量不得過0.3%。上述已知雜質(zhì)的限度皆嚴(yán)于ICH的相關(guān)要求，由于國外原發(fā)廠在研發(fā)時皆對已知雜質(zhì)進(jìn)行了毒性研究，且本品的同類物質(zhì)一般皆具有較大的毒性，因而建議參考EP/BP對可能存在的已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)進(jìn)行研究，并考慮結(jié)合本品的制備工藝在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加對單個雜質(zhì)的控制。如：采用苯酚和丙烯為起始原料，則可能產(chǎn)生EP中的雜質(zhì)A、B、C、D、F、H、I;以2-異丙基苯酚和異丙醇為起始原料，則可能產(chǎn)生EP中的雜質(zhì)A、C、D、F、H等。制劑中也應(yīng)增加對已知雜質(zhì)的控制，應(yīng)對已知的降解產(chǎn)物雜質(zhì)J、

7、E、單個未知雜質(zhì)、總雜質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格控制。另外，由于不同雜質(zhì)的保留時間差別較大，因而液相色譜圖的記錄時間應(yīng)長于一般品種，如EP/BP中的保留時間為主峰保留時間的6倍。BP/EP中已知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)如下:0H雜質(zhì)扎2&異丙基網(wǎng)雜馳簿蠶靄基N雜質(zhì)C：I異丙基苯酚H00HH0雜質(zhì)D：2,工二異而基苯酣雜質(zhì)E；3J1,5,51-四異丙基聯(lián)苯酚雜質(zhì)F：乳異而基苯酚雜質(zhì)G；2-（1-甲基乙氧基）-1,3-（1-甲基乙基）卒雜質(zhì)耳異丙基苯酚雜質(zhì)匚一苯醸0雜質(zhì)J；2,6-異丙基-1,4-苯醍3.2、其他項(xiàng)目考慮的本品的特點(diǎn)，制劑中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注游離脂肪酸、過氧化值、粒徑的控制。此外,由于本品處方中使用了卵磷脂，而在制劑過

8、程中，卵磷脂可能會降解生成溶血磷脂，故還需關(guān)注對溶血磷脂的檢查和控制。游離脂肪酸、過氧化值：由于本品處方中的大豆油和卵磷脂在制劑生產(chǎn)和放置過程中皆可能產(chǎn)生游離脂肪酸，因而需要控制其中的游離脂肪酸含量。另外，結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)，本品一般還需要進(jìn)行過氧化值的測定。粒徑與粒徑分布：本品為脂肪乳劑，乳劑的粒徑可能與本品藥效有關(guān)，為全面的控制粒度情況，建議嚴(yán)格控制平均粒徑與粒徑分布、不得檢出的最大粒徑等。溶血磷脂：由于在溶液狀態(tài)下卵磷脂可能會發(fā)生部分水解，在放置過程中溶血磷脂的量有可能增加，因而制劑中應(yīng)研究和控制溶血磷脂的量，以保證臨床用藥的安全性。4、貯藏與包裝材料丙泊酚結(jié)構(gòu)中存在酚羥基，易被氧化，應(yīng)注意避光、充氮、低溫條件下保存。由于丙泊酚脂溶性很高，且常溫下為液體，因而所用的包裝材料一般不可采用常用的復(fù)合膜袋包裝，建議采用與該原料藥可以相容的包裝材料。5、臨床研究丙泊酚注射液雖然為注冊分類6的化藥注射劑，但因本品為脂肪乳劑，其乳化劑的來源、制劑的處方工藝、乳滴的粒徑等均可影響