遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)課件第2章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第2章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)PharmacokineticsBody-Drug InteractionsPharmacokinetics The Dynamics of Drug Absorption Distribution metabolism Elimination(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long?圖22 藥物的體內(nèi)過(guò)程和作用部位藥物濃度變化的關(guān)系第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)Transfer of Drugs Across MembranesFig. 2-3 Manners of drugs transport

2、 across membrance （一）濾過(guò)（filtration, aqueous diffusion），passive transport水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響1. 大多數(shù)細(xì)胞膜（上皮細(xì)胞膜），孔道48（=1010m ），允 小分子水溶性物質(zhì)（分子量100-150D）通過(guò)； water、urea、Li2. 毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40以上，分子量20-30kD者可通過(guò)， 腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò) most of drugs 某些腦組織毛細(xì)血管除外一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion, lipi

3、d diffusion） passive transport脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)特點(diǎn)： 1. 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比；2. 順濃度差，不耗能；3. 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比；4. 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)。絕大多數(shù)藥物以簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式通過(guò)生物膜Most drugs are weak acids or bases that are present in solution as both the nonionized and ionized species. The nonionized molecules are usually l

4、ipid-soluble and can diffuse across the cell membrane. In contrast, the ionized molecules are usually unable to penetrate the lipid membrane becauseof their low lipid solubility.The pKa is the pH at which half of the drug (weak electrolyte) is in its ionized form.酸性藥 (Acidic drug): (非解離型，分子型) HA H+

5、+ A（離子型） 堿性藥 (Alkaline drug): H+ + B (分子型) BH+ （離子型，解離型）離子障（ion trapping） 分子狀態(tài) 極性低，疏水，溶于脂，易通過(guò)膜 離子狀態(tài) 極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò) 分子越多，通過(guò)膜的藥物越多 分子越少，通過(guò)膜的藥物越少弱酸性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少Handerson-Hasselbalch 公式弱堿性藥（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediated transport） P-glycoprotein or multidrug-resistance type 1 (MDR1)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transpor

6、t）需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴、神經(jīng)遞質(zhì)等特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性2. 易化擴(kuò)散（facilitated diffusion） passive transportVitamin B12、甲氨喋呤、 Glucose, Iron與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不同：不耗能順濃度梯度二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素Permeation aqueous diffusion, lipid diffusion, special carriers, endocytosis and exocytosis (vitamine B12 and iron)2. Ficks law Th

7、e passive flux of molecules down a concentration gradientFlux：通透量， C1C2：膜兩側(cè)的藥物濃度差，Permeability coefficent：通透系數(shù)藥物通過(guò)細(xì)胞膜的速率與膜兩側(cè)的藥物濃度差、膜面積、藥物分子的通透系數(shù)和細(xì)胞膜厚度等因素有關(guān)。3. Weak Electrolytes and Influence of pH.4. 血流量（blood flow）第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收(Absorption)definition：從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。不同給藥途徑藥物吸收特點(diǎn)：（一） 口服給藥 （Oral inge

8、stion, PO = per os） 最常用的給藥途徑 吸收部位主要在小腸 停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大 毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富 pH5-8，對(duì)藥物解離影響小胃腸道各部位的吸收面大?。╩2）口腔 0.5-l .0 直腸 0.02胃 0.1-0.2 小腸 100大腸 0.04-0.07Controlled-Release Preparations（控釋劑）首過(guò)消除(first pass elimination, first pass effect)從胃腸道吸收入門(mén)靜脈的藥物在到達(dá)全身循環(huán)前先通過(guò)肝臟，在肝臟代謝較多或由膽汁排泄量大，使進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)有效藥物量減少，這種作用稱首過(guò)消除硝酸甘

9、油舌下含服避免first pass effect（二）吸入（inhalation） 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 ) 沙丁胺醇吸入（三）局部用藥 skin，eye，nose，throat、vagina rectal administration 局部作用 脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液（硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油）（四） 舌下給藥（ Sublingual Administration ）（五）注射給藥1. 靜脈注射給藥(Intravenous，i. v.): 直接將藥物注入血管； 2.肌肉注射 (Intra

10、muscular, i. m): 被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)濾，吸收快而全；毛細(xì)血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過(guò)3. 皮下注射（subcutaneous, S.C）4. 腹腔注射（ intraperitoneal ，I.P) 腦室內(nèi)給藥（ i ntracerebroventricular，icv ）The relationship between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administration二、分布(Distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個(gè)部位和組織的過(guò)

11、程。Factors modulating drug distribution:藥物的脂溶性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量和功能毛細(xì)血管通透性（一）血漿蛋白結(jié)合(plasma protein binding)DPPTKD +DDDP DP(drugprotein complex)可逆性（reversible equilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（saturable）DP不能通過(guò)細(xì)胞膜非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性 (nonspecific and competitive）（二）器官血流量 不均一 再分布（redistribution) 巴比妥類(lèi) Fat as a reservoir （三）組織細(xì)

12、胞結(jié)合(tissue/cell binding) 藥物與組織細(xì)胞的特殊親和力（四）藥物pKa和局部 pH 巴比妥類(lèi)藥物中毒解救措施之一 PO 碳酸氫鈉 升高血液pH值可使藥物由細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn) （五）體內(nèi)屏障血腦屏障（bloodbrain barrier, BBB） Central Nervous System （CNS） 大分子、水溶性、解離型drugs不能通過(guò) 只有脂溶性高的藥物才能以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式通過(guò) 載體轉(zhuǎn)運(yùn) P-glycoprotein, 葡萄糖 炎癥時(shí)，通透性 大劑量青霉素有效 bloodcerebrospinal fluid (CSF) barrier胎盤(pán)屏障（placenta

13、l barrier） 大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 胎盤(pán)有代謝（如氧化）藥物的功能 孕婦用藥畸胎或胎兒毒性血眼屏障（bloodeye barrier） 脂溶性高、小分子、局部使用 三、代謝（ Metabolism）生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）:機(jī)體使藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變（一）藥物代謝的作用代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑 more polar, inactive metabolites that are readily excreted from the body. 2. 代謝后藥理作用和毒性 metabolites with potent biological acti

14、vity or toxicity are generated.（二）部位：主要在肝臟（liver）Other organs : gastrointestinal tract, kidneys, skin and lung代謝酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、胞質(zhì)液、核膜和質(zhì)膜上most drug metabolizing activity ： the endoplasmic reticulum, the cytosol, although drug biotransformations also can occur in the mitochondria, nuclear envelope and pla

15、sma membrane.（三）藥物代謝步驟代 謝I期II期藥物結(jié)合藥物無(wú)活性 活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂 親水 排泄細(xì)胞色素P450單氧化酶系（四）細(xì)胞色素P450單氧化酶系 Cytochrome P450 Monooxygenase System細(xì)胞色素P450（CYP450）為一類(lèi)亞鐵血紅素硫醇鹽蛋白（heme-thiolate proteins）的超家族，參與內(nèi)源性物質(zhì)和藥物、環(huán)境化合物等外源性物質(zhì)的代謝。endogenous, drugs, environmental chemicals and other xenobioticsthe approximately 1000 CYP450

16、 50 CYP450 are functionally active in human beings17 families and many subfamilies主要存在于線粒體和微粒體中（五）藥物代謝酶的誘導(dǎo)和抑制 induction and inhibition of drug metabolism1. Induction：某些藥物反復(fù)用藥后，可導(dǎo)致藥酶活性增高，而導(dǎo)致藥物代謝加快，藥物作用和毒性反應(yīng)增強(qiáng)或減弱。利福平（rifampicin）、乙醇（ethanol）、卡馬西平（carbamazepine）利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進(jìn)美芬妥英代謝EMEM尿 R/S 美芬妥因比值尿排泄

17、4-羥美芬妥因 (mmol)自身誘導(dǎo)苯巴比妥（penobarbital)、苯妥英(phenytoin)、保太松(phenylbetazone)耐受性2. Inhibition: 某些藥物反復(fù)用藥后，可導(dǎo)致藥酶活性減弱，而導(dǎo)致藥物代謝減慢，藥物作用和毒性反應(yīng)增強(qiáng)。西米替丁CYP2C19氯丙嗪CYP2C19紅霉素 CYP3A4四、排泄（excretion）Drugs are eliminated from the body either unchanged bythe process of excretion or converted to metabolites.藥物以原型或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器

18、官或分泌器官排出體外的過(guò)程。（一）腎臟排泄 kidney is the most important organ for excretion1. 腎小球?yàn)V過(guò) 未結(jié)合游離型藥物2. 腎小管分泌 競(jìng)爭(zhēng)分泌（丙磺舒青霉素、對(duì)氨水楊酸）3. 腎小管重吸收（ ） 未解離型、脂溶性藥物，順濃度差重吸收尿液酸性增高，堿性藥物解離程度增加，重吸收減少酸性藥物則重吸收增加磺胺類(lèi)藥物碳酸氫鈉尿液堿性增高，酸性藥物解離程度增加，重吸收減少堿性藥物則重吸收增加。renal functionexcretiondrug 蓄積a slow decline in renal function（1% per year）（二）消

19、化道排泄膽汁和糞便排泄（Biliary and Fecal Excretion）（三）其他肺（lung）皮膚（skin）: sweat唾液（saliva）乳汁（milk）tears等the nonionizedlipid-soluble form the epithelial cells of the glandspH.第三節(jié) 房室模型Compartent model 視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室 為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān) 轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室 因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開(kāi)放性房室系統(tǒng)1. definition一房室模型（one-compartment-open

20、 model)：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡。二房室模型（two-compartment-open model) ：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一延后的、彼此近似的速率過(guò)程，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室。三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快慢之分2. typingC: t 時(shí)血漿藥物濃度: 分布速率常數(shù): 消除速率常數(shù)B 相外延至縱軸的截距A 實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e: 自然對(duì)數(shù)之底2.718 3. 二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be

21、t 第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)Elimination kinetics一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（First-order elimination kinetics）單位時(shí)間內(nèi)消除的藥物量與血漿藥物濃度成正比，藥時(shí)曲線在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上為直線，呈指數(shù)衰減，半衰期固定不變。 First-order elimination kinetics n = 1 dC/dt = - keCC 體內(nèi)可消除的藥物 Ke 為消除速率常數(shù)zero-order elimination kinetics n = 0 dC/dt = - ke二、 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（zero-order elimination kinetics）藥物達(dá)一定

22、濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué); 單位時(shí)間消除藥量不變（恒定的速率消除），體內(nèi)藥物消除速度與藥物濃度無(wú)關(guān)，其藥時(shí)曲線在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖上為曲線。通常由藥物在體內(nèi)消除能力達(dá)到飽和所致。消除 5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)圖28 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥時(shí)曲線左圖胃常規(guī)坐標(biāo)圖，右圖為半對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖斜率截距三、混合消除動(dòng)力學(xué)低濃度或低劑量時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除高濃度或高劑量時(shí)，則按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。米曼方程式（Michaelis Menten）Vmax 最大消除速率Km 米氏常數(shù)，50最大消除速率時(shí)的藥物濃度

23、C 藥物濃度KmC，體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)大于藥物濃度，一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 KmC，體內(nèi)藥物消除能力遠(yuǎn)小于藥物濃度，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度 (10mg/L): 零級(jí)苯妥英乙醇（ethanol）水楊酸（salicylic acid）第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量時(shí)間關(guān)系一、一次給藥的藥時(shí)曲線下面積藥時(shí)曲線(dose-time curve)：給藥后不同時(shí)間的血漿藥物濃度變化。Cmax ：峰濃度（peak concentration），口服給藥的藥時(shí)曲線最 高點(diǎn)，此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡。Tmax：達(dá)峰時(shí)間（ peak time），達(dá)到峰濃度的時(shí)間（1-3h）AUC（area under curve）：

24、藥時(shí)曲線下所覆蓋的面積，其大小 反應(yīng)藥物進(jìn)入血循環(huán)的總量 （單位：ngh/mL ）。梯形面積法求AUC0t二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度Constant repeated administration of drugs（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration，Css) 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥逐步增多， 直到體內(nèi)消除藥量與進(jìn)入體內(nèi)的藥量相等，體內(nèi)藥量不再增加達(dá)到穩(wěn) 定狀態(tài)時(shí)的血漿藥物濃度。 目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍劑量和給藥間隔不變時(shí)，約經(jīng)4-5個(gè)半衰期可達(dá)到Css的9497達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)圖210 多次給藥的時(shí)-量

25、曲線 （Css.max，峰濃度,Css.min，谷濃度0210123456穩(wěn)態(tài)濃度藥物濃度Css.maxCss.min7波動(dòng)度2. 三種不同給藥方案對(duì)穩(wěn)態(tài)濃度的影響A. 縮短給藥時(shí)間 B. 增加給藥劑量 C. 負(fù)荷量給藥血藥濃度100200300802460002468100200300時(shí)間（半衰期）10020030002460ABC8MTCMECCss水平或Cmax提高Css.max Css.min差值縮小Css水平或Cmax提高Css.max Css.min差值增大Css水平或Cmax不變迅速達(dá)到Css心肌梗死利多卡因加大首次給藥劑量第六節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)Important Par

26、ameters in Pharmacokinetics一、消除半衰期（Half-life, t1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間。 The half-life (t1/2) is the time it takes for the plasmaConcentration or the amount of drug in the body tobe reduced by 50%.其長(zhǎng)短反應(yīng)藥物消除的速度。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除藥物：1. t1/2 = 0.693/ke t1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值2. 確定給藥間隔、預(yù)測(cè)連續(xù)用藥達(dá)到Css的時(shí)間和停藥后藥物的消除時(shí)間3. 按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除的藥

27、物，經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2，體內(nèi)藥物基本消除。4. 固定給藥劑量和間隔時(shí)間給藥或恒速靜脈滴注，經(jīng)過(guò)45個(gè)t1/2基本 可達(dá)Css零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的t1/2藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān) t1/2 = 0.5 C0/k0二、清除率 (Clearance, CL)單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積。單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟CL肝臟CL其它plasma CL（total body CL）計(jì)算公式： CL = A / AUC 0肝腎功能三、表觀分布容積 (Volume of distribution，Vd)1.

28、定義：血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按血漿藥物濃度在體內(nèi)分布所需的體液容積。體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比Vd A/C0A 體內(nèi)藥物總量 C0 血漿和組織內(nèi)藥物達(dá)到平衡時(shí)的血漿藥物濃度2. 意義（1）推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布情況Digoxin：0.5mg，0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織（2）計(jì)算產(chǎn)生預(yù)期藥物濃度（C）所需的給藥劑量 Drug Volume (L/70kg)氯喹（Chloroquine） 17 000普萘洛爾（Propranolol） 250甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6組織組織血漿血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重