TOC在清潔驗(yàn)證使用中的局限性

1、.：.；TOC進(jìn)展清潔驗(yàn)證的局限性 x&r fR G&t|aY- 、進(jìn)展測(cè)定的成分必需含有碳 PIdGisG 、進(jìn)展測(cè)定的成分必需溶于水 V F b 、不是專門針對(duì)碳的含量測(cè)定 l?YO!$ 第條應(yīng)該說成含碳檢測(cè)不具有專屬性，即檢測(cè)到的物質(zhì)不完全是目的C物質(zhì)，而是全部有機(jī)物的含碳量。雖然如此，按照此法進(jìn)展清潔驗(yàn)證，應(yīng)該說比專屬性檢測(cè)方法更苛刻，由于按照此法測(cè)得的殘留值假設(shè)符合殘留限制規(guī)范，那么運(yùn)用專屬性檢測(cè)方法測(cè)得的殘留值就更能符合殘留限制規(guī)范。此時(shí)TOC測(cè)得的值可以了解為“最差情況。mg/L時(shí)，水質(zhì)已開場(chǎng)變差。chemical oxygen demand.國(guó)際上普通還是用BOD，由于要思索c

2、ost的問題。但是由于BOD tests的局限性，所以COD與TOC作為correlation系數(shù)，來修正approximate quantity of oxygen。COD能確定水樣中懸浮物或不溶物的飽和程度。清潔驗(yàn)證方案建立的關(guān)鍵步驟和實(shí)施程序 作者: 劉華本 所屬類別: 任務(wù)交流/ 單位: 浙江佐力藥業(yè)股份 關(guān) 鍵 字: 清潔驗(yàn)證驗(yàn)證方案關(guān)鍵步驟最低殘留限制 摘要: 經(jīng)過對(duì)清潔驗(yàn)證現(xiàn)狀分析，尋覓制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證方案建立的關(guān)鍵步驟和實(shí)施程序，保證清潔驗(yàn)證的可靠性、合理性。 正 文: 藥品消費(fèi)中消費(fèi)設(shè)備的清潔驗(yàn)證是關(guān)系藥品平安有效的關(guān)鍵措施之一，清潔驗(yàn)證在藥品消費(fèi)質(zhì)量管理規(guī)范有明確要求，是G

3、MP檢查認(rèn)證不可或缺的部分。但目前清潔驗(yàn)證由于驗(yàn)證過程繁重，技術(shù)要求高，驗(yàn)證程序和要領(lǐng)難以把握，實(shí)施起來有一定困難，注重程度不夠等客觀要素。筆者結(jié)合多年驗(yàn)證閱歷和參與清潔驗(yàn)證親身領(lǐng)會(huì)，就清潔驗(yàn)證明施過程的難點(diǎn)和實(shí)施程序加以整理和明晰，以期能為寬廣制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證任務(wù)提供參考。清潔指經(jīng)過清洗后的設(shè)備中的殘留物包括微生物量不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、質(zhì)量和平安性的形狀。清潔驗(yàn)證是針對(duì)清潔規(guī)程進(jìn)展驗(yàn)證，經(jīng)過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)，證明按清潔規(guī)程清潔的設(shè)備，能一直如一地到達(dá)預(yù)定的清潔規(guī)范。從清潔和清潔驗(yàn)證的概念和要求可以看出，首先要清楚清潔驗(yàn)證是針對(duì)特定的產(chǎn)品所運(yùn)用的設(shè)備清潔規(guī)程能否適用該產(chǎn)品的清洗方

4、法和程序進(jìn)展驗(yàn)證，其次多個(gè)產(chǎn)品共用設(shè)備時(shí)，本次消費(fèi)的產(chǎn)品殘留能否帶入下一批次另一不同產(chǎn)品中，從而影響另一產(chǎn)品的平安和療效。明確清潔驗(yàn)證的目的，才干有針對(duì)性對(duì)清潔設(shè)備和設(shè)備進(jìn)展調(diào)查，對(duì)產(chǎn)品特性進(jìn)展對(duì)比分析研討，制定合理的、可靠的清潔驗(yàn)證方案。清潔驗(yàn)證方案制定和實(shí)施有以下關(guān)鍵步驟和程序：一、調(diào)查條線消費(fèi)的種類和能夠消費(fèi)的種類，對(duì)這些種類的處方成分列表，主要根據(jù)其溶解性、清洗難度，以及活性、毒性和穩(wěn)定性進(jìn)展分析，首先要關(guān)注毒性、活性成分的平安性，其次溶解度及其它。列出條線產(chǎn)品共用的制造設(shè)備和器具，計(jì)算外表積，當(dāng)設(shè)備管管路外形不規(guī)那么無法準(zhǔn)確計(jì)算外表積時(shí)，應(yīng)盡量使計(jì)算偏小，添加平安系數(shù)。實(shí)際計(jì)算出來的

5、允許殘留量最低限制是與共用設(shè)備的總表積息息相關(guān)。二、一切產(chǎn)品中主成分允許殘留量最低的限制worst case)確實(shí)定。最低殘留限制確定是清潔驗(yàn)證方案制定的難點(diǎn)之一，通常確定方法主要有三種：肉眼察看限制約g/cm)。最低日治療劑量MTDD(以DDTdaily dose intake 日投與量最小值的/作為無毒性量，以/作為平安系數(shù)。對(duì)于生理活性強(qiáng)的物質(zhì)其平安系數(shù)為/。以分析方法的才干確定的殘留濃度限制ppm十萬分之一，或mg/kg)。其中以MTDD最常用，有關(guān)文獻(xiàn)已有詳細(xì)確定方法。將MTDD法計(jì)算出來的最小殘留量除以共用設(shè)備和器具的總面積假設(shè)殘留物均勻地分布在設(shè)備外表，算出單位面積上的最低限制殘

6、留，再與限制進(jìn)展比較，取較小者為最終最低殘留限制。三、清潔方法優(yōu)化，確定最難清潔產(chǎn)品，制定清洗規(guī)程。調(diào)查各種類的清洗方法和清潔劑能否一樣。針對(duì)清洗規(guī)程建立清潔驗(yàn)證方案，原那么上不同的清潔規(guī)程應(yīng)分別建立清潔驗(yàn)證方案。但思索實(shí)踐情況，為一臺(tái)組設(shè)備制定多個(gè)不同產(chǎn)品的清潔規(guī)程并不可取，由于每個(gè)清潔規(guī)程進(jìn)展驗(yàn)證的任務(wù)量過于龐大，并容易在運(yùn)用過程中呵斥過失?？尚凶龇ㄓ袃蓷l：一是在一切涉及產(chǎn)品中選擇最難清潔的產(chǎn)品為參照產(chǎn)品，以一切產(chǎn)品中允許殘留量最低的限制為規(guī)范worst case),優(yōu)化設(shè)計(jì)足以去除該產(chǎn)品以到達(dá)殘留量限制的清潔規(guī)程。驗(yàn)證以該程序?yàn)閷?duì)象，只需證明能到達(dá)要求，那么該程序適用于一切產(chǎn)品的清潔。二

7、是從環(huán)保和節(jié)約思索，可選擇一個(gè)典型的產(chǎn)品進(jìn)展清潔規(guī)程的制定及驗(yàn)證。但必需在規(guī)程中指明該清潔方法適于用哪些產(chǎn)品，及為防止過失所采取的必要措施。最難清潔產(chǎn)品主要根據(jù)產(chǎn)品活性成分溶解性，適用的清潔劑和允許殘留限制進(jìn)展優(yōu)化選擇，優(yōu)選原那么在藥品消費(fèi)驗(yàn)證指南已有表達(dá)。四、殘留物檢驗(yàn)方法確實(shí)立和驗(yàn)證。方法驗(yàn)證應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。包括精細(xì)度、線性范圍和回收率實(shí)驗(yàn)。普通要求線性范圍應(yīng)達(dá)殘留物限制的%，精細(xì)度RSD小于%，回收率不低于%。在尋覓檢驗(yàn)方法的時(shí)候，盡量運(yùn)用藥典或國(guó)家規(guī)范已有的方法，最低檢測(cè)限和最低最丈量能滿足實(shí)驗(yàn)要求，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證藥品消費(fèi)驗(yàn)證指南和各種參考書中都有詳細(xì)論述，華瑞制藥在“清潔驗(yàn)

8、證中的方法驗(yàn)證論述較為全面。在運(yùn)用棉簽擦拭取樣，采用UV方法檢測(cè)時(shí)，應(yīng)有用空白棉簽配制的空白液做空白對(duì)照，以扣除棉簽中能夠含有的熒光物質(zhì)對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾。五、設(shè)備取樣回收實(shí)驗(yàn)。此實(shí)驗(yàn)容易被忽略，當(dāng)他們運(yùn)用擦拭法取樣時(shí)，由于設(shè)備材質(zhì)不同，設(shè)備外表的平滑程度不同以及擦拭力度的差別，對(duì)采樣結(jié)果會(huì)有不同程度的影響。雖然檢驗(yàn)方法驗(yàn)證中已有回收率實(shí)驗(yàn)，但那是理想化的回收實(shí)驗(yàn)，不能反映實(shí)踐設(shè)備擦拭取樣的情況。要對(duì)不同設(shè)備外表，甚至是不同部位進(jìn)展取樣回收率實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)的方法可參照檢驗(yàn)方法驗(yàn)證時(shí)回收率實(shí)驗(yàn)的程序，配制一定濃度的待物質(zhì)噴灑在一定區(qū)域的設(shè)備外表上，按規(guī)定程序擦拭，采用驗(yàn)證過的檢驗(yàn)方法檢測(cè)，其回收率亦不低于

9、%。六、清潔驗(yàn)證方案獲得同意后，應(yīng)嚴(yán)厲按方案執(zhí)行。驗(yàn)證明施前要首先確定取樣工具、取樣溶劑、取樣位置和取樣方案。特別要關(guān)注最難清潔部位的取樣，要求最難清潔部位要取到樣。消費(fèi)終了時(shí)，按制定的清洗規(guī)程草案實(shí)施清洗，清洗完成后待設(shè)備外表涼干后方可取樣。取樣完成后要有預(yù)防取樣溶劑對(duì)設(shè)備污染的措施。取樣人員應(yīng)經(jīng)過專門培訓(xùn)合格。取完樣應(yīng)盡快送實(shí)驗(yàn)室按驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法進(jìn)展檢測(cè)，及時(shí)記錄數(shù)據(jù)。七、驗(yàn)證結(jié)果分析。當(dāng)檢測(cè)結(jié)果出來時(shí)應(yīng)計(jì)算出單位面積的殘留，其單位面積的殘留應(yīng)小于最低殘留限制的規(guī)范。為證明清潔規(guī)程的可靠性，驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)必需反復(fù)多次，普通延續(xù)進(jìn)展次實(shí)驗(yàn)，一切數(shù)據(jù)都符合限制規(guī)范方可。假設(shè)驗(yàn)證結(jié)果超出規(guī)定限制范圍，

10、在排除取樣和檢驗(yàn)干擾要素外，應(yīng)對(duì)清洗規(guī)程重新修訂，分析緣由，再驗(yàn)證直至符合要求。只需經(jīng)過驗(yàn)證并符合要求的清洗規(guī)程才可同意運(yùn)用，并嚴(yán)厲按規(guī)程清洗設(shè)備。有以下情況之一的應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證：.清潔劑改動(dòng)或清潔程序作重要修正；.添加消費(fèi)相對(duì)更難清潔的產(chǎn)品；.設(shè)備有艱苦變卦；.清潔規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求。本文清潔驗(yàn)證主要是針對(duì)制劑設(shè)備外表用擦拭法取樣的驗(yàn)證程序，對(duì)于化學(xué)原料藥不再表達(dá)之列，除擦拭法外，還有采用取最終淋洗液檢測(cè)最低殘留限制，本程序根本適用，取最終淋洗液方法普通有兩種，一種是按清洗規(guī)程清洗后，取最后一次的淋洗液，檢測(cè)出淋洗中被確定殘留物的濃度，根據(jù)最后一次淋洗液的量計(jì)算出殘留量，再除以共用設(shè)備總表

11、積，計(jì)算出單位最低殘留限制。另一種是清洗完成后，取定量的純化水或蒸餾水參與共用設(shè)備之中使其充分接觸設(shè)備外表，取樣檢測(cè)，根據(jù)參與量和總外表積計(jì)算出單位面積最低殘留限制。只不過最終淋洗液殘留物濃度通常很低，普通很難檢出，要經(jīng)過對(duì)淋洗液進(jìn)展?jié)饪s后才干檢測(cè)到，對(duì)結(jié)果有一定影響。有文獻(xiàn)報(bào)道采用總有機(jī)碳法TOC和電導(dǎo)率法進(jìn)展清潔驗(yàn)證，此法存在一定局限性，只需當(dāng)殘留物含有炭元素或在溶液中存離子態(tài)才干反映出真實(shí)殘留情況。 參考文獻(xiàn)：陳雯秋.清潔驗(yàn)證合格規(guī)范的制定.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，年月第卷第期P.國(guó)家食品藥品監(jiān)視管理局藥品平安監(jiān)管司藥品認(rèn)證管理中心組織編寫.藥品消費(fèi)驗(yàn)證指南.化學(xué)工業(yè).陳雯秋.清潔驗(yàn)證中的分析方法驗(yàn)證

12、.中國(guó)藥業(yè)雜志.年第卷第期P.鄒大光，袁曦.一種清潔驗(yàn)證新方法TOC法.中國(guó)藥事雜志.年第卷第期P. 清潔驗(yàn)證 HYPERLINK r/bbs/tag-%C%E%BD%E.html t _blank 清潔, HYPERLINK r/bbs/tag-%D%E%D%A.html t _blank 驗(yàn)證方案稱號(hào)：清洗取樣方法驗(yàn)證方案- K- X/ ? b I/ Z V- O$ r& & g: s+ R a L / r o XQ+ w/ F: B z t- d# W w n s( K Cm+ u N ?& g B! i Q ; Q; A A$ yY O E D. D% U i l. e& u D) b

13、( G: t w G: PQ% U h& r C+ R W. l/ z- _ m M. E/ z/ i U- V, |/ O: E s% Z& W T , A _ W) C! P x. f H* s % f Q- _$ I# z# Q L: x$ Y i, M A& Y: U# ?# k+ u B | g e/ O h b. N f Q( uV! v o$ d$ Z c! S; g- f# f) n v I/ j U& O- X g / s) y g目 錄# F, * e M+ $ L M* k |. o- h k( f R R.概述/ F Q B; i g, z( q.目的 O# z. w

14、. ? w.范圍 XW$ _ l! - x e, x r+ ?.職責(zé) |! r$ J, M R/ S.驗(yàn)證合格規(guī)范! a$ w% r. a, qH* g* d! C- i+ A X L.化學(xué)殘留取樣 K; K Q( x) q ( vG.檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證v# U; P C O A o.結(jié)論及評(píng)價(jià)* W- S& H f$ p- N& B k O.附錄 e; P. Q* T X D. B( M/ X s r# % ?, D- R ( c- n: A. T( P& O- v. N+ Z- l SJ m/ T! M: s R.概述：( r, g. H w; I) Q: e/ O( r. 本公司原料藥消費(fèi)車

15、間主要產(chǎn)品:，枯燥、混合設(shè)備作為通用設(shè)備運(yùn)用。因此須經(jīng)過清潔驗(yàn)證確定清潔方法，消除藥品交叉污染及微生物污染。 t t V L; f y r+ $ m. 設(shè)備清洗取樣方法有洗液法和棉簽取樣法。洗液法是取清洗過程中最終洗出液作為被檢樣品的方法，適用于反響釜等設(shè)備內(nèi)部殘留物的測(cè)試，在實(shí)驗(yàn)方面必需根據(jù)檢出的靈敏度規(guī)定洗液量，易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。棉簽取樣是用含有生理鹽水或其它溶劑的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于混合機(jī)、枯燥機(jī)、消費(fèi)周轉(zhuǎn)容器等外表殘留物的測(cè)試，取樣部位必需選擇消費(fèi)設(shè)備難擦拭地方，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。X+ M ?+ n

16、E! O m, E t. 精干包車間所用的主要設(shè)備大體分二類：* q+ a r o& T- M?. 易拆洗設(shè)備：如濾筒式單機(jī)除塵凈化機(jī)組、混合機(jī)等。! - J- ?/ R g+ m/ w r. 不能拆洗的固定設(shè)備： 結(jié)晶釜、離心機(jī)等。其中離心機(jī)不同種類運(yùn)用公用離心袋，產(chǎn)品不直接與離心機(jī)相接觸。結(jié)晶釜不同種類運(yùn)用公用結(jié)晶釜，以確保產(chǎn)品之間不發(fā)生交叉污染。+ z P % r _; * S! d g. 根據(jù)工藝要求設(shè)備清潔方法不同分為二組分別制定驗(yàn)證方案& T( S O% i q$ z# H! z.產(chǎn)品A精制運(yùn)用水為溶媒，取正常批量，將改換的B種類取最小批次量，以使A種類在下一種類B中的殘留量具代表

17、性、驗(yàn)證后的清潔方法具有效的平安性。 f A W, H Q.運(yùn)用有機(jī)溶媒精制的種類運(yùn)用公用結(jié)晶、離心設(shè)備。此類設(shè)備清潔驗(yàn)證或停車較長(zhǎng)時(shí)間后重新開車時(shí)的清潔、消毒方法驗(yàn)證根據(jù)詳細(xì)情況進(jìn)展補(bǔ)充驗(yàn)證取樣檢驗(yàn)。 L # J- R: Y.對(duì)于公用設(shè)備指用于同一種類消費(fèi)至少做延續(xù)次的清潔驗(yàn)證，對(duì)于一臺(tái)非公用設(shè)備指用于多種類消費(fèi)每種產(chǎn)品必需作驗(yàn)證且至少作延續(xù)次的清潔驗(yàn)證，如清洗方法完全一樣包括清潔劑，那么可選擇最難清洗的產(chǎn)品進(jìn)展。, H: m C o- n% T: W ! c.對(duì)運(yùn)用清潔劑的清潔SOP應(yīng)驗(yàn)證被除去后可到達(dá)一個(gè)平安規(guī)范。* ov n$ / y( |. ? V b.驗(yàn)證目的：B Q, X* mC

18、& g/ O( 經(jīng)過對(duì)清洗取樣方法的回收率實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)取樣方法的有效性、代表性和科學(xué)性，并為證明清洗方法有效性提供根本根據(jù)。! a! H J/ y |- k p.驗(yàn)證范圍：淋洗法取樣和棉簽法取樣。 y W, ( e. f x; x X.職責(zé)：& xs # ( f, J.驗(yàn)證職責(zé)：G: t j E; f.驗(yàn)證委員會(huì)：擔(dān)任驗(yàn)證方案及報(bào)告的同意并組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證任務(wù)，簽發(fā)驗(yàn)證證書。$ s- i b o& V u Z s) Y.驗(yàn)證組長(zhǎng)： $ _; ) x A) e p.擔(dān)任驗(yàn)證方案的起草。: ( Z M( h) r l- O l f.擔(dān)任驗(yàn)證的協(xié)調(diào)任務(wù)，以保證本驗(yàn)證方案的順利實(shí)施。 n P* B/ w #

19、 u K( V# .擔(dān)任驗(yàn)證報(bào)告的審批。 x P. q* v* Y c: E.擔(dān)任發(fā)放驗(yàn)證證書。$ t& X S/ J & k# F C/ u.擔(dān)任再驗(yàn)證周期確實(shí)認(rèn)。* s. - T$ a ; W/ J.設(shè)備部：/ f$ o& , a ! : r e.擔(dān)任組織所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。 I- D $ f: l. g.擔(dān)任儀器、儀表、量具等的校正。 v/ Z H; v( .擔(dān)任設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)。$ Z* b D$ F.質(zhì)保部：* A J e: K+ z.擔(dān)任驗(yàn)證方案審核。 / m# f$ y.擔(dān)任取樣及對(duì)樣品的檢驗(yàn)。 o) O C IN x& .擔(dān)任搜集驗(yàn)證記錄，并加以分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告。 N, s

20、 J+ J F$ w | Q! .擔(dān)任驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。 w& m X- e& f + J.消費(fèi)部：擔(dān)任組織驗(yàn)證方案的實(shí)施。.化驗(yàn)室： N: w! U b ?+ q i ) K.擔(dān)任完成驗(yàn)證中的相關(guān)檢測(cè)義務(wù)，確保檢驗(yàn)結(jié)論正確可靠。: W a q( Z* _e b d.驗(yàn)證合格規(guī)范：) Q& j w X _ ; K.目檢無殘留物目檢可到達(dá)g/cm殘留程度； W ?! P e. W q, W m: z, J.本批產(chǎn)品總殘留在改換種類的第一批產(chǎn)品中的比例.%；- F p# s f i E g.接觸產(chǎn)品設(shè)備的微生物殘留$ b y q, W+ y: im n 取樣方法 細(xì)菌總數(shù) 大腸桿菌 s P/

21、T! W% B o% x洗液法 CFU/ml 不得檢出 k z F/ I, m擦拭法 CFU/棉簽 不得檢出 i U% Q P# B+ I- t: c.清潔劑殘留：- A/ z; O I p p! A最終淋洗液吸收度 ，波長(zhǎng)范圍 。 h C$ s% U c# p O O.化學(xué)殘留取樣方法驗(yàn)證：$ j I, N o, F % N P.取樣部位：( b( x d wD/ x$ k q z.直接接觸藥品的部位。: E( B& z, T& N.最難清洗的部位。! I* ) F Z* |# F+ A v.設(shè)備中不同材質(zhì)其具有代表性的部位。! I& f R& t, L _ E.取樣方法 p o U w;

22、S% K: _s J v.淋洗法： u ) f( l ) ! t消費(fèi)制造部按清洗程序清洗合格后，向質(zhì)量保證部提出請(qǐng)驗(yàn)懇求。化驗(yàn)員取樣前，首先應(yīng)目視設(shè)備內(nèi)外表，如無可見殘留物。根據(jù)淋洗液流經(jīng)設(shè)備的道路，選擇淋洗道路的排水口為取樣口采集，最后一次沖洗后，取最終沖洗水作為檢測(cè)樣品。 k) F! N s.棉簽取樣法：. U JS* P r是用含有純化水的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種消費(fèi)工具和容器外表殘留物的測(cè)試，取樣部位必需選擇消費(fèi)設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。/ z: u x, r. G A: U.取樣方法的驗(yàn)證) j- E o# G j * E, H

23、 .驗(yàn)證根據(jù)：( C L* _! C+ M.ICHQa.Validation of Analysitical proctdure& J$ V, e ! Q Q M( x. 年$ |% p |: U j * B% F ! .取樣回收率實(shí)驗(yàn)：X, W/ w c/ | M.計(jì)算回收率供清潔驗(yàn)證中計(jì)算殘留量用，即將實(shí)測(cè)結(jié)果除以回收率。+ v) s; K& W& VZ m, B, k, ! S.最大允許殘留量確實(shí)定舉例：# v N; O j% S, Z R.根據(jù)結(jié)晶釜清洗驗(yàn)證可接受的規(guī)范，清洗后罐內(nèi)殘留的總量下批最小投料量的.%。如下批最小產(chǎn)料量為 Kg，罐內(nèi)外表積為 cm。一塊cmcm不銹鋼板的面積為

24、cm。 K N- k# t- M |. j s設(shè)備允許殘留總量：Kg.%=g* $ m RJ E- E% L( # F, A% p每cm允許殘留物的量： t T T J e, ? k板上最大允許殘留量： G) ?; D R$ c K% |.制板方法：$ e. b i F S, * R精細(xì)稱取總混后藥粉mg于噴瓶中，再用ml乙醇溶解后，將其均勻地噴在塊cmcm平整光潔的編號(hào)的不銹鋼板上材質(zhì)和設(shè)備材質(zhì)一樣，板上應(yīng)預(yù)先編好序號(hào)，晾干，再用ml乙醇洗瓶后噴于板上，用烘箱烘干備用。按上法反復(fù)次實(shí)驗(yàn)。/ a j k K f( M P.清洗溶劑：/ Y: Y. r/ S b! S L z. r; Z+ 純化

25、水： 。 t Z H( | h: / u! _乙醇： 。- R, l Y c J l- L Q H U.淋洗取樣法： p( R- ? c P K- % g取上述制好的不銹鋼板一塊，置于一個(gè)ml的干凈燒杯上方，用.ml精細(xì)量取的純化水乙醇從左向右向下沖洗含有總混后藥粉的一面, 堅(jiān)持不銹鋼板的上下方向不變，同法再用淋洗液反復(fù)次，然后使不銹鋼板的上下方向顛倒一下，同法再用淋洗液反復(fù)次后，將搜集的淋洗液保管備檢。同法處置其他四塊不銹鋼板，將分別搜集的淋洗液保管備檢搜集各淋洗液的燒杯應(yīng)預(yù)先編好序號(hào)。 H K( z N% B d z% S k, .棉簽取樣法：( i q, m/ A. g QE V精細(xì)稱取

26、總混后藥粉約mg于噴瓶中，依上述方法制備不銹鋼樣板一塊，劃成四等份，每份面積cm，用浸過純化水乙醇的棉簽擦拭鋼板的外表面積cm，將棉簽用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢擦拭取樣外表。在向前挪動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)取樣外表。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)展擦拭；但與前次擦拭挪動(dòng)方向垂直如以下圖。將蘸有樣品的棉簽置于一個(gè)裝有純化水的ml干凈錐形瓶中，擺動(dòng)數(shù)次，待棉簽上肉眼察看無明顯殘留物后用純化水再?zèng)_洗三次，合并洗液，依上法處置保管備檢。同法在其他部位制備樣液四份備檢搜集各樣液的錐形瓶應(yīng)預(yù)先編好序號(hào)。v f J % C* u# L: A ! Z% d r | L q% x( Q z*

27、 M - $ P* y# v+ o X/ j F W E# O: I, s! p B) z# H$ h& B q F c.取樣回收率可用二甲苯溶解制板，淋洗時(shí)先用.ml二甲苯次，同法再用乙醇淋洗次，搜集淋洗液備檢；如用棉簽擦拭運(yùn)用乙醇浸潤(rùn)再按上述同法操作。. w( z c. o* J% c p.檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證 ? Z; O fH d, f I.分析方法：采用紫外分光光度法。用對(duì)照品比較法計(jì)算。$ X q |o. I F .方法驗(yàn)證包括檢測(cè)限制、精細(xì)度、線性范圍和回收率實(shí)驗(yàn)。其中線性范圍應(yīng)到達(dá)殘留物限制%，精細(xì)度RSD%，回收率不低于%，多次取樣回收率RSD不大于%。 g: o$ q% % z!

28、 n% U.取樣方法驗(yàn)證結(jié)果統(tǒng)計(jì) U+ O j A* o D( h* _.淋洗法& Y( M+ p; Z; | G y) q樣品稱號(hào)： 表: W q/ z u N# ( L# J v板號(hào) 錐形瓶號(hào) 稱樣量g 丈量值g 回收率 B. b m t* P c; , F s f w E I/ _ S h% Q , Y ? & x+ H, S/ h R* j: t L+ o u I q) e W - J* l/ o P* n E# UP; Q i s b: / Y k+ i i i! Q( l t平均回收率 # b X u$ b* S回收率RSD Q. T( z: D$ t g v j: U; a NR

29、 WF U+ A樣品稱號(hào)： 表% h F# Z g C _ W+ p板號(hào) 錐形瓶號(hào) 稱樣量g 丈量值g 回收率+ p+ b# y $ d, ; J) a t * i, : F P F w% C ; V H & K( I N W; e; Q e O. ? G a $ L F C / T & B$ q P p# H X# Y平均回收率 , ? k- k x% J- t$ # p L; y* z回收率RSD , l* |! Q) z k D+ B Z G) C k, t Y! P y$ _) - AJ樣品稱號(hào)： 表 ) e T# Q. V _板號(hào) 錐形瓶號(hào) 稱樣量g 丈量值g 回收率 Z i) z;

30、 U J X& G) M& m ( G: S# R% p! s Z: t w$ P ( n) h# F, a x ) R% R H# J& G. B- Y$ O O P+ I/ E/ z+ s W | M+ a n! R | C: M D. L g L* m V平均回收率 x Z. C / l YN- t; 回收率RSD | o) % p l& % x& I, Bp- h l. p# G! h.棉簽取樣法 Q$ C, D. + k* w! J F樣品稱號(hào)： 表+ N% G. H+ Z/ c L/ d% z 板號(hào) 錐形瓶號(hào) 稱樣量g 丈量值g 回收率$ g! F t B b% I$ r d !

31、D T Q m* v B i* a. I ) H; j& s C- j |. O * D+ O s- L; M , r O! A! i! X; A. ? A- M% n E h- Z A g+ n平均回收率 A; I m; A j N; W D P回收率RSD . r% y; s t r( I% R l$ y& k _- % J! y# B m D o) R& c樣品稱號(hào)： 表 m ( b# sW o e板號(hào) 錐形瓶號(hào) 稱樣量g 丈量值g 回收率$ R) A- ! g! X M y& L ) ? D Z$ x* w P R$ i a# y q/ L e k d/ W: R c d$ D# C)

32、 f , V - m $ I g h+ k平均回收率 ( X( ) F: ) B( I p. b回收率RSD ) $ q e V X$ . l d% - Y B w樣品稱號(hào)： 表- R c V$ r z Y t& x板號(hào) 錐形瓶號(hào) 稱樣量g 丈量值g 回收率$ fV* Y; j O f yS* p* dI: n& Q A+ S+ m. l p D- | c$ Y k( p( j: F: _ d | + B * e- B# N. w; Z/ T T y! u- c* H, ! u: ?平均回收率 d n; S$ R W/ Z/ T a回收率RSD * |* J v X- n& I$ F+ ; O

33、 w n& m! |( c) ud f, L c m.結(jié)果結(jié)論及評(píng)價(jià)! C) E& b f g. D F: Q.驗(yàn)證小組對(duì)上述各項(xiàng)的檢查與確認(rèn)結(jié)果進(jìn)展綜合評(píng)價(jià)，確認(rèn)該取樣方法能否到達(dá)驗(yàn)證可接受規(guī)范，并應(yīng)做出該取樣方法能否用于設(shè)備清洗后物料殘留量測(cè)定的計(jì)算。 H% e: O k p .結(jié)論：由驗(yàn)證小組擔(dān)任搜集各項(xiàng)驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)結(jié)果記錄，根據(jù)驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)結(jié)果起草驗(yàn)證報(bào)告并擬定再驗(yàn)證周期，報(bào)質(zhì)量保證部審核。 ?. M L/ r b m* X ; l) x$ M& L m.附錄& N M, j I) o( G H s I) w: X# w% E o& i+ t. K序號(hào) 文件資料稱號(hào) 頁數(shù)華瑞支招藥廠清潔驗(yàn)

34、證 窗體頂端【來源：】 在 HYPERLINK act.health.sohu/mc/yaopin.php t _blank 藥品消費(fèi)終了后，必需采用有效的清潔劑和清潔方法將制藥設(shè)備中的殘留物和微生物去除，而清潔驗(yàn)證是檢驗(yàn)清潔措施能否有效的重要手段，也是我國(guó)GMP規(guī)定執(zhí)行的內(nèi)容。無錫華瑞制藥經(jīng)過年的消費(fèi)實(shí)際，在實(shí)施清潔和清潔驗(yàn)證方面總結(jié)出了一套閱歷。 即：選擇適宜的清潔劑和清潔方法是清潔驗(yàn)證中最關(guān)鍵的第一步。在實(shí)施清潔和清潔驗(yàn)證中，首先要思索選用何種清潔劑，然后應(yīng)制定相關(guān)的清潔程序、取樣和檢驗(yàn)方法、合格規(guī)范等。分析殘留物性質(zhì)清潔效果受多種要素影響，如殘留物的性質(zhì)、待清潔設(shè)備外表的材質(zhì)、清潔劑的運(yùn)用方法等等。殘留物，即設(shè)備外表存在的任何不應(yīng)有的物質(zhì)或潛在污染物，通常是最終產(chǎn)品、活性成分或在消費(fèi)過程中產(chǎn)生的其他物質(zhì)如中間產(chǎn)物、副產(chǎn)物或知物質(zhì)的降解產(chǎn)物等。確定殘留物的性質(zhì)對(duì)清潔程序來講是最根本的步驟。明確潛在污染物的性質(zhì)就可根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)來選擇運(yùn)用何種清潔劑。通?？梢赃\(yùn)用一些分析儀器對(duì)殘留物或潛在污染物進(jìn)展分析，確認(rèn)其化學(xué)構(gòu)造。常用的分析儀器和方法有：傅里葉變換紅外光譜、X-射線衍射光譜、掃描電子顯微鏡、混合物顯微鏡成像、核磁共振、電感巧合等離子 HYPERLINK health.sohu/column.shtml t _blank 體質(zhì)譜和自動(dòng)應(yīng)對(duì)分析儀等。普通運(yùn)用兩種或兩種以上的