Pharmacology24顏光美藥理學(xué)抗心律失常藥課件

1、第24章 抗心律失常藥Chapter 24 Antiarrythmic Drugs8/20/2022第1頁，共46頁。心律失常分類 緩慢型: 常采用atropine及isoprenaline治療?？焖傩? 包括房性期前收縮、房性心動過速、心房纖顫、心房撲動、陣發(fā)性室上性心動過速、室性期前收縮、室性心動過速及心室顫動等，主要用本章所述及的藥物治療 8/20/2022第2頁，共46頁。心律失常的電生理學(xué)基礎(chǔ) 一、 正常心肌電生理和有效不應(yīng)期 8/20/2022第3頁，共46頁。心臟工作肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞呈快反應(yīng)電活動，其除極主要由Na+內(nèi)流所造成。 竇房結(jié)、房室結(jié)細(xì)胞的膜電位負(fù)值較小，0相除極幅度和

2、速度低，傳導(dǎo)緩慢，呈慢反應(yīng)電活動，除極由Ca2+內(nèi)流所造成。 另外，在某病理情況下（如心肌缺血、缺氧、藥物中毒等），膜電位減?。ㄘ?fù)值減?。墒箍旆磻?yīng)細(xì)胞表現(xiàn)出慢反應(yīng)電活動?？臁⒙磻?yīng)電活動:8/20/2022第4頁，共46頁。二、 心律失常發(fā)生機制 沖動形成障礙 1. 異位節(jié)律點自律性增高 2. 后除極和觸發(fā)自律性（after depolarization and triggered automaticity） 見圖 Fig. 24-2 The formation of early after polarization, delayed after depolarization and tr

3、igged automaticity.。8/20/2022第5頁，共46頁。 早后去極8/20/2022第6頁，共46頁。 早后去極8/20/2022第7頁，共46頁。 遲后去極8/20/2022第8頁，共46頁。沖動傳導(dǎo)障礙 傳導(dǎo)障礙包括傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)阻滯，如房室結(jié)傳導(dǎo)或房室束支傳導(dǎo)阻滯。 另一種常見的傳導(dǎo)異常是折返（reentry）形成。 8/20/2022第9頁，共46頁。促成折返的形成因素：心肌組織在解剖上存在環(huán)形傳導(dǎo)通路；在環(huán)形通路的某一點上形成單向傳導(dǎo)阻滯，使該方向的傳導(dǎo)中止，但在另一個方向上，沖動仍能繼續(xù)傳導(dǎo)；回路傳導(dǎo)的時間足夠長，逆行的沖動不會進入單向阻滯區(qū)的不應(yīng)期；鄰近心肌組

4、織ERP長短不一。 8/20/2022第10頁，共46頁。促成折返的形成因素：心肌組織在解剖上存在環(huán)形傳導(dǎo)通路；在環(huán)形通路的某一點上形成單向傳導(dǎo)阻滯，使該方向的傳導(dǎo)中止，但在另一個方向上，沖動仍能繼續(xù)傳導(dǎo)；回路傳導(dǎo)的時間足夠長，逆行的沖動不會進入單向阻滯區(qū)的不應(yīng)期；鄰近心肌組織ERP長短不一。 8/20/2022第11頁，共46頁。藥物對 reentry 的作用方式： 減慢傳導(dǎo)，使單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯。 加速傳導(dǎo)，也能通過打通單向阻滯而取消折返，但以這種作用機制發(fā)揮抗心律失常效應(yīng)的藥物較為少見。8/20/2022第12頁，共46頁。抗心律失常藥物的分類I類鈉通道阻滯藥 Sodium chann

5、el blocker IA 奎尼丁quinidineIB 利多卡因lidocaineIC 普羅帕酮propafenone8/20/2022第13頁，共46頁。II類受體阻斷藥普萘洛爾propranololIII類延長APD藥胺碘酮amiodarone IV類鈣拮抗劑維拉帕米 verepamil 8/20/2022第14頁，共46頁。IA類 鈉通道阻滯藥Sodium channel blocking drugs 阻滯開放態(tài)的鈉通道，對鈉通道的阻滯作用強度介于IB和IC類之間，能適度阻滯心肌細(xì)胞膜鈉通道，減慢傳導(dǎo)；降低心肌細(xì)胞膜對K+、Ca2+的通透性，延長APD和ERP。它們在心肌的作用部位廣泛

6、。8/20/2022第15頁，共46頁。奎尼丁 quinidine【藥理作用與作用機制】 1. 降低自律性 抑制4相Na+和Ca2+內(nèi)流，而降低心房肌、心室肌、浦肯野纖維和竇房結(jié)的自律性。 但其具有抗膽堿作用，增強竇房結(jié)的自律性，使兩種作用抵消。2. 減慢傳導(dǎo) 降低0相上升速率。但其抗膽堿作用可 加快房室結(jié)的傳導(dǎo)，治療心房纖顫和心房撲動時，常先用強心苷類藥物，防止室率過快。 8/20/2022第16頁，共46頁。3. 延長ERP 抑制 3相K+的外流，延長APD和ERP。 其延長APD和ERP的作用在心電圖顯示Q-T間期延長。此外，該藥還可減少Ca2+內(nèi)流，具有負(fù)性肌力作用。8/20/2022

7、第17頁，共46頁。Quinidine 對心室肌細(xì)胞APD，ERP和 ECG 的影響：給藥前：給藥后8/20/2022第18頁，共46頁?！九R床應(yīng)用】 廣譜抗心律失常藥，可治療各種快速型心律失常,是重要的轉(zhuǎn)復(fù)心律的藥物。 雖然目前對房顫和房撲的治療多采用電轉(zhuǎn)律法，但quinidine仍有應(yīng)用價值，此外也可用于防止電轉(zhuǎn)律后的復(fù)發(fā)。8/20/2022第19頁，共46頁?！静涣挤磻?yīng)】金雞納反應(yīng)。 心血管方面包括低血壓、心力衰竭、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。 嚴(yán)重者（約1%5%）可發(fā)生quinidine暈厥，是尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常（torsades de pointes，Tdp）的結(jié)果，甚至轉(zhuǎn)變?yōu)樾氖依w顫而致命。 8

8、/20/2022第20頁，共46頁。其他IA類藥物 普魯卡因胺 procainamide 丙吡胺disopyramide 1. 對心臟的直、間接作用與奎尼丁相似但弱。 2. 廣譜（對心肌梗死后心律失常效果好）。 8/20/2022第21頁，共46頁。IB類鈉通道阻滯藥 在0相除極時結(jié)合于開放狀態(tài)的鈉通道。 IB類與鈉通道的親和力最小，輕度阻滯心肌細(xì)胞膜鈉通道。能降低自律性，對傳導(dǎo)的影響比較復(fù)雜。此外，該類藥促進K+外流，縮短APD，相對延長ERP。 主要作用于心室肌和希-浦肯野纖維系統(tǒng)。8/20/2022第22頁，共46頁?！舅幚碜饔谩?降低自律性 減慢4相除極速率， 降低自律性。 改善傳導(dǎo)性

9、 在心肌缺血時，抑制0相Na+內(nèi)流而減慢傳導(dǎo)。對低血鉀或心肌組織牽張而部分去極，則促進3相K+外流而引起超極化，加速傳導(dǎo)。 縮短APD和相對延長ERP 促K+外流而縮短APD和ERP，且縮短APD更為顯著，故相對延長ERP，有利于消除折返而抗心律失常。利多卡因 lidocaine8/20/2022第23頁，共46頁。 ：給藥前：給藥后Lidocaine 對心室肌細(xì)胞APD 和ERP及心電圖的影響8/20/2022第24頁，共46頁?！九R床應(yīng)用】 各種室性心律失常療效顯著。對急性心肌梗死患者的室性心律失?？勺鳛槭走x藥。 對其他各種器質(zhì)性心臟病、強心苷、外科手術(shù)等所引起的室性心律失常亦可使用。特別

10、適用于危急病例的急救。8/20/2022第25頁，共46頁。 本藥是鈉通道阻滯藥之中毒性最小的藥物。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭昏、興奮、嗜睡、語言與吞咽障礙，嚴(yán)重者可有短暫視力模糊、肌肉抽搐、呼吸抑制。 劑量過大可出現(xiàn)心率減慢、竇性停搏、房室傳導(dǎo)阻滯、血壓下降。超量可致驚厥、心臟驟停?！静涣挤磻?yīng)】8/20/2022第26頁，共46頁。其他IB類 (iv & 口服)苯妥英鈉 Phenytoin sodium能與強心苷競爭Na+/K+-ATP酶，并改善強心苷中毒引起的房室傳導(dǎo)阻滯是其特點。美西律和妥卡尼 Mexi1etine and Tocainide8/20/2022第27頁，共46頁。IC類 與鈉通道的

11、親和力強于IA和IB類 ，重度阻滯心肌細(xì)胞膜鈉通道，抑制4相Na+內(nèi)流，降低自律性。顯著0相上升速率和幅度，對傳導(dǎo)的抑制作用最為明顯。而對復(fù)極過程影響小。本類藥安全范圍窄，有較明顯的致心律失常作用，增高病死率，應(yīng)予注意。8/20/2022第28頁，共46頁。普羅帕酮 Propafenone【藥理作用】 Propafenone又稱心律平，阻斷鈉通道的強度也阻斷鉀通道。能降低浦肯野纖維及心室肌的自律性，延長APD和ERP，明顯減慢傳導(dǎo)速度。 此外，該藥化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于普萘洛爾，具有弱的受體阻斷作用，并能阻滯L-型鈣通道，具有輕度負(fù)性肌力作用。8/20/2022第29頁，共46頁。 抗心律失常作用譜類

12、似于quinidine，適用于室上性及室性期前收縮、心動過速及預(yù)激綜合征伴發(fā)心動過速或心房纖顫者?！九R床應(yīng)用】8/20/2022第30頁，共46頁。類藥 受體阻斷藥 主要通過阻斷受體而對發(fā)揮影響，有些藥物尚有膜穩(wěn)定作用，可以延長心肌的動作電位。 它們具有抗心肌缺血等作用，可改善心肌病變，防止嚴(yán)重心律失常及猝死，降低心肌梗死恢復(fù)期病人的死亡率是其特點。 8/20/2022第31頁，共46頁。普萘洛爾 Proprano1o1【藥理作用】 降低自律性 抑制竇房結(jié)、心房、浦氏纖維自律性，在運動及情緒激動時尤為明顯，也能降低兒茶酚胺所致的遲后去極而防止觸發(fā)自律性；減慢傳導(dǎo) 血藥濃度超過100 ngml時

13、，由于膜穩(wěn)定作用，可降低0相上升速率，明顯減慢房室結(jié)及浦氏纖維的傳導(dǎo)；對APD和ERP的影響 治療量縮短APD和EPR，高濃度時則使之延長。對房室結(jié)ERP有明顯的延長作用。8/20/2022第32頁，共46頁。 主要用于室上性心律失常。 對竇性心動過速，尤其與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)的效果較好。 對折返性室上性心動過速，部分患者有效。 對心房纖顫、心房撲動，多數(shù)僅減慢其心室率。 對由運動和情緒激動、甲狀腺功能亢進和嗜鉻細(xì)胞瘤等所誘發(fā)的室性心律失常亦有效。 可用于預(yù)激綜合征及Q-T延長綜合征引起的心律失常?！九R床應(yīng)用】8/20/2022第33頁，共46頁。類藥 延長動作電位時程藥 本類藥物的共同特點

14、是明顯延長APD和ERP， 其中部分原因是由于它們能夠阻斷與復(fù)極化過程有關(guān)的鉀通道，抑制K+外流，或增加內(nèi)向電流如Na+和Ca2+內(nèi)流。 延長EPR可以取消折返，抑制異常沖動，但可能導(dǎo)致心電圖Q-T間期延長，引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常。 8/20/2022第34頁，共46頁。胺碘酮 Amiodarone【藥理作用】 其部分抗心律失常作用和毒性與其同甲狀腺素受體相互作用有關(guān)。 阻滯鉀通道（如Ikr等），明顯延長APD及ERP。 阻滯鈉通道和鈣通道，具有第I類以及IV類抗心律失常藥的特性。 該藥在心肌的作用部位廣泛，為廣譜抗心律失常藥。 該藥還具有非競爭性地阻斷、受體，擴張冠狀動脈，降低外周血管阻

15、力，保護缺血心肌等作用。 8/20/2022第35頁，共46頁。 各種室上性和室性心律失常以及預(yù)激綜合征。 能使心房撲動、心房纖顫及陣發(fā)性室上性心動過速轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律。 對室性期前收縮、室性心動過速的療效可達80左右。 急性心梗梗死恢復(fù)期的患者，口服此藥能一定程度地降低死亡率?！九R床應(yīng)用】8/20/2022第36頁，共46頁。 該藥心臟的毒性較小。 劑量過大時，偶有引起Tdp、心室顫動的報道。低血壓和心動過緩是靜脈注射給藥后常見的不良反應(yīng)。 長期口服主要引起心臟以外的不良反應(yīng)，如肝功能異常、眼角膜微粒沉淀。 最為嚴(yán)重的是肺間質(zhì)纖維化，有致死的報道。長期服用者應(yīng)定期進行胸部X片檢查。 此外，長期

16、用藥，少數(shù)人可發(fā)生甲狀腺功能亢進或減退。 【不良反應(yīng)】 8/20/2022第37頁，共46頁。其他III類藥溴芐胺：bretilium 作用于浦肯野纖維和心室肌，用于室性心律失常。索他洛爾 sotalol： 是II&III類的混合，廣譜抗心律失常。 8/20/2022第38頁，共46頁。類藥 鈣拮抗藥 阻滯鈣通道，作用于慢反應(yīng)細(xì)胞，如竇房結(jié)和房室結(jié)。減慢心率、降低房室結(jié)傳導(dǎo)速率，延長ERP。 目前尚未證實鈣拮抗藥能夠降低心肌梗死恢復(fù)期患者的死亡率。8/20/2022第39頁，共46頁。維拉帕米 verapamil地爾硫 diltiazem【藥理作用】 阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道，抑制鈣內(nèi)流，使慢反應(yīng)

17、細(xì)胞如竇房結(jié)及房室結(jié)4相舒張期除極速率延緩而降低自律性， 抑制動作電位0相上升最大速率和振幅，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度。 延長慢反應(yīng)動作電位的不應(yīng)期。8/20/2022第40頁，共46頁?！九R床應(yīng)用】 主要適應(yīng)證是預(yù)防陣發(fā)性室上性心動過速的發(fā)作以及減慢房顫患者的心室率。 由于該藥不影響房室旁路的傳導(dǎo)，而且由于抑制了房室結(jié)的傳導(dǎo)，將可能有更多的心房沖動經(jīng)旁路傳入心室而增加心室率，甚至誘發(fā)室顫，因此本藥禁用于預(yù)激綜合征患者。 8/20/2022第41頁，共46頁。五、 其他類藥腺 苷 Adenosine【藥理作用】 在心房、竇房結(jié)及房室結(jié)， 與adenosine A1受體結(jié)合而激活A(yù)Ch敏感的鉀通道，使K+外流增加，縮短APD，使心肌細(xì)胞膜超極化而降低自律性。 抑制Ca2+內(nèi)流，延長房室結(jié)的ERP、減慢房室傳導(dǎo)以及抑制交感神經(jīng)興奮引起的遲后除極，從而發(fā)揮抗心律失常作用。8/20/2022第42頁，共46頁。 靜脈注射用于暫時減慢竇性心率以及房室結(jié)的傳導(dǎo)，終止陣發(fā)性室上性心動過速。 少數(shù)遲后除極引起的室性心動過速。 【臨床應(yīng)用】8/20/2022第43頁，共46頁。治療快速型心律失常的藥物分類及電生理作用比較8/20/2022第44頁，共46頁。復(fù)習(xí)思考題 1.