藥理學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-rhg

1、非甾體抗炎藥(NSAIDs)Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥: 具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，其中大部分也具有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。非甾體抗炎藥：NSAIDs NSAIDs：雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，但有共同的作用機制抑制花生四烯酸（AA）代謝過程中的環(huán)氧化酶（COX）活性而減少PG的生物合成非選擇性COX抑制藥選擇性COX-2抑制藥磷脂酶A2 PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強-LT（白三烯）5-脂氧酶環(huán)

2、氧化酶COX環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2血栓形成血管收縮PGF2PGD2PGE2 PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚AA（花生四烯酸）PAF（血小板活化因子） 膜磷脂NSAIDs血栓素糖皮質(zhì)激素COX-1固有型存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)COX-2誘導(dǎo)型COX類型與作用各種損傷因子 細胞因子（IL-1, IL-6, IL-8,TNF）PLA2抑制AACOX-2Prostaglandins, PGs炎癥 致痛 發(fā)熱細胞膜磷脂NSAIDs非甾體類抗炎藥（NSAIDs）歷史回顧公元前400年：古希臘醫(yī)生希波克拉底就已經(jīng)用柳樹皮緩解疼痛1750

3、年：柳樹皮治療“發(fā)熱”成功1827年; 柳樹皮中發(fā)現(xiàn)了水楊苷，柳樹皮苦味苷-“水楊苷1838年：從水楊苷制成水楊酸1860年：用酚合成了水楊酸，開始大量生產(chǎn)1875年：水楊酸鈉成功用于治療風(fēng)濕熱，被稱為風(fēng)濕病的“克星”1898年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸，即阿司匹林1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類藥物吲哚美辛上市1971年：John Vane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，減少PGs產(chǎn)生的機制。相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類（吡羅昔康）。1982年John Vane獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎1991年：Herschm

4、an等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩種同工酶 COX-1和COX-21998年：根據(jù)COX理論研制的兩個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了 塞來昔布輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布默沙東公司的萬絡(luò) 2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò)對COX-1抑制越強，導(dǎo)致消化道和腎臟等不良反應(yīng)越大對COX-2抑制越強，其抗炎作用越強，心血管副作用越強 非選擇性COX抑制藥主要特點水楊酸類乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid, 阿司匹林 aspirin ）解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用；有胃腸反應(yīng)和出血傾向苯胺類對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛作用

5、， 抗炎作用極弱，胃腸反應(yīng)常見吲哚乙酸類吲哚美辛強效抗炎鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)發(fā)生率高鄰氨基苯甲酸類雙氯芬酸中等強度抗炎鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)發(fā)生輕芳基烷酸類布洛芬一線藥，不良反應(yīng)發(fā)生率低烯醇酸類吡羅昔康胃腸反應(yīng)20%，耳鳴，皮疹美洛昔康胃腸反應(yīng)輕烷酮類萘丁美酮前體藥，肝臟激活，不良反應(yīng)較少，解熱作用顯著異丁芬酸類舒林酸前體藥，體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磺基代謝物，不良反應(yīng)中等度選擇性COX-2抑制藥二芳基吡唑類塞來昔布胃腸系統(tǒng)毒性顯著降低二芳基呋喃酮類羅非昔布胃腸系統(tǒng)毒性顯著降低共同藥理作用1 解熱作用：降低發(fā)熱者的體溫， 而對體溫正常者幾無影響2 鎮(zhèn)痛作用：中等程度的鎮(zhèn)痛作用，對慢性鈍痛有效； 嗎啡3 抗炎作用：

6、 療效肯定，但不能根治，也不能防止疾病發(fā)展及合并癥的發(fā)生。4 其他作用：抑制血小板聚集；抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)作及轉(zhuǎn)移；延緩AD發(fā)展等解熱作用 NSAIDs 能降低發(fā)熱者的體溫，而對體溫正常者幾無影響。這和氯丙嗪對體溫的影響不同。通過抑制下丘腦PG合成而發(fā)揮解熱作用作用部位：下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞IL-6, TNFIL6TNF巨噬細胞細菌內(nèi)毒素PGE2發(fā)熱、解熱機制鎮(zhèn)痛作用NSAIDs 有中等程度的鎮(zhèn)痛作用, 對慢性鈍痛如:頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)有良好鎮(zhèn)痛效果；無欣快感和成癮性。組織損傷或炎癥致痛化學(xué)物質(zhì)（緩激肽、PG）局部合成釋放痛覺感受器痛NSAIDs 氯丙嗪 阿司匹林 類別 抗精神病藥 解熱鎮(zhèn)

7、痛抗炎藥效應(yīng) 抑制體溫調(diào)節(jié) 解熱機制 直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞 抑制PG的合成和釋放特點 1 環(huán)境溫度低降溫 只降發(fā)熱體溫 1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著 不降正常體溫 2）可降發(fā)熱、正常體溫 2 高溫環(huán)境升溫用途 人工冬眠療法（降溫） 解熱嗎 啡阿司匹林藥物類別鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥作用部位機制特點用途不良反應(yīng)直接激動阿片受體抑制炎癥局部PG的合成強鎮(zhèn)痛中等鎮(zhèn)痛 各類疼痛慢性鈍痛比急性銳痛好組織損傷、炎癥引起疼痛慢性鈍痛有效創(chuàng)傷劇痛、內(nèi)臟絞痛無效緩解其他藥無效的劇痛易成癮，呼吸抑制安全性大，無耐受、無成癮緩解慢性鈍痛中樞主要在外周抗炎作用機制NSAIDs抑制COX而抑制PG合成，發(fā)揮抗炎作用PG擴張

8、血管和組織水腫，增加毛細血管通透性PG增敏炎性介質(zhì)致炎作用NSAIDs抑制炎癥滲出、減少紅腫熱痛（苯胺類除外）用途：治療風(fēng)濕病 NSAIDs對COX-2的抑制作用為其治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，對COX-1的作用則成為其不良反應(yīng)的原因。1 輕、中度疼痛：炎性疼痛解熱肌和骨關(guān)節(jié)的炎癥性疾病Clinical use、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)-最常見 每年因NSAIDs引起消化道潰瘍而住院的患者約11萬人，其中死亡1.6 萬人。 發(fā)生機制： ）直接刺激 ）抑制COX-1PGE3COX-1抑制胃酸分泌保護胃粘膜inhibitNSAIDsAdverse reactionAA2、皮膚反應(yīng)皮疹，蕁麻疹，瘙癢，剝脫性皮炎，光

9、敏等3、腎臟損害 易感人群：維持腎臟血流量相關(guān)的PGE2、PGI24、肝損傷：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝細胞壞死5、心血管風(fēng)險 選擇性COX-2抑制藥 心律不齊，血壓升高，心悸、心力衰竭等 選擇性COX-2抑制藥-嚴重的心血管事件-心肌梗死、腦卒中、血栓等Adverse reaction6、血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 抑制血小板聚集，引起出血傾向 粒細胞減少 再生障礙性貧血7、神經(jīng)系統(tǒng)及其他不良反應(yīng)： 頭暈、頭痛、嗜睡、精神錯亂等 耳鳴、耳聾、視力模糊、味覺異常等第二節(jié) 水楊酸類 阿司匹林（aspirin）又稱 乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）Felix HoffmannCOOHOCOCH3世

10、界醫(yī)藥史的三大經(jīng)典藥之一青霉素、阿司匹林、安定 Aspirin發(fā)展過程1853年夏爾.弗雷德里克.熱拉爾（Gerhardt）就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1898年德國化學(xué)家菲.霍夫曼（Hoffmann）又進行了合成，并為他父親治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。阿圖爾艾興格林 1899年由德賽爾（Dreser）介紹到臨床，并取名為阿司匹林Aspirin。1950年，阿司匹林作為最暢銷藥品進入迪尼斯世界記錄20世紀中葉后，因其副作用，解熱鎮(zhèn)痛市場其銷量被泰諾壓制20世紀80年代，發(fā)現(xiàn)其治療預(yù)防中風(fēng)、心肌梗塞、AD等功能，煥發(fā)第二春到目前為止，已應(yīng)用百年，成為醫(yī)藥史上經(jīng)典藥物之一，至今它仍

11、是世界上應(yīng)用最廣泛的解熱, 鎮(zhèn)痛和抗炎藥。每年消耗4萬噸，1200億片。德國的發(fā)明標(biāo)志之一體內(nèi)過程 口服主要在小腸吸收，迅速被酯酶水解為水楊酸； 分布于全身組織、關(guān)節(jié)腔及腦脊液； 血漿蛋白結(jié)合率高 8090 肝內(nèi)氧化代謝： 1g以下按一級動力學(xué)； t 為2-3h 1g以上按零級動力學(xué)， t 相應(yīng)延長為15-30h 尿液PH 的變化對水楊酸的排泄量影響很大，在堿性 尿時可排出85%，而在酸性尿時則僅5%。堿化尿液，加速腎排出。作用機制*磷脂酶A2 PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強-LT（白三烯）5-脂氧酶環(huán)氧化酶COX環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2血栓形成血管收縮PGF2PGD2

12、PGE2 PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚AA（花生四烯酸）PAF（血小板活化因子） 膜磷脂aspirin血栓素糖皮質(zhì)激素藥理作用和臨床應(yīng)用*1. 解熱鎮(zhèn)痛有較強的解熱、鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱鎮(zhèn)痛藥配成復(fù)方，用于各種慢性鈍痛（肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng)、頭痛、神經(jīng)痛及癌癥患者的輕中度疼痛）及感冒發(fā)熱等 急性風(fēng)濕熱 首選 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 首選藥理作用和臨床應(yīng)用*2.抗炎抗風(fēng)濕迅速改善急性風(fēng)濕熱患者臨床癥狀，并可用作鑒別診斷。是目前治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物，用至最大耐受量（3-4g/d）。3. 抗血栓低濃度aspirin不可逆地抑制血小板COX，減少血小板中TXA2的生成但在高濃度時，as

13、pirin抑制血管壁中COX，減少了前列環(huán)素（prostacyclin,PGI2）合成。TXA2 是PGI2的生理對抗劑，促進血栓形成。 小劑量：抑制血小板TXA2合成抗凝作用、抗血栓形成大劑量：抑制血管壁PGI2合成血栓形成 血小板COX對阿司匹林敏感性遠高于血管COX（75-150mg/d）防止缺血性心臟?。ü谛牟?、心梗）、腦缺血、血管成型術(shù)及旁路移植術(shù)等血栓形成藥理作用和臨床應(yīng)用*Anti-Thrombolytic Action of Aspirin磷脂酶A2 PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強-LT（白三烯）5-脂氧酶環(huán)氧化酶COX環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2血栓形成血

14、管收縮PGF2PGD2PGE2 PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚AA（花生四烯酸）PAF（血小板活化因子） aspirin血栓素糖皮質(zhì)激素膜磷脂藥理作用和臨床應(yīng)用*4.其他 預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生（減少50%左右） AD：阿爾茲海默癥 川崎病-皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合癥不良反應(yīng)*1 胃腸道反應(yīng)直接刺激胃粘膜，引起上腹不適、惡心、嘔吐；血藥濃度高刺激延腦催吐化學(xué)感應(yīng)區(qū)（CTZ），也可致惡心及嘔吐。較大劑量口服（抗風(fēng)濕治療）可引起胃潰瘍及不易察覺的胃出血（無痛性胃出血）；原有潰瘍病者，癥狀加重。 處理：飯后服藥，同服抗酸藥如碳酸鈣，或服用腸溶片可減輕或避免以上反應(yīng)。機制：抑制胃粘膜組織COX-1合成PG有

15、關(guān)。2 出血和凝血障礙小劑量乙酰水楊酸就可抑制血小板聚集，延長出血時間。大劑量（5g/日以上）或長期服用，還能抑制凝血酶原形成，延長凝血酶元時間，加重出血傾向處理：維生素K可以預(yù)防。 嚴重肝損害、低凝血酶元血癥、維生素K缺乏等均應(yīng)避免服用阿司匹林。 手術(shù)前一周應(yīng)停用aspirin3 水楊酸反應(yīng)-名詞解釋 aspirin劑量過大（5g/d）或過敏癥可出現(xiàn)頭疼、惡心、嘔吐、眩暈、耳鳴、視力及聽力減退、重聽；嚴重者出現(xiàn)高熱、精神錯亂甚至驚厥、昏迷等癥狀。 處理：停藥，NaHCO3促排泄4 過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克。阿司匹林哮喘：PG合成受阻，而由花生四烯酸生成的白三烯

16、以及其他脂氧酶代謝產(chǎn)物增多，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)居于優(yōu)勢，導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。處理：抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療 哮喘、鼻息肉、慢性蕁麻疹禁用（撲熱息痛）磷脂酶A2 PLA2血管舒張劑；血管通透性增加；支氣管收縮，趨化性增強-LT（白三烯）5-脂氧酶環(huán)氧化酶COX環(huán)內(nèi)過氧化物TXA2血栓形成血管收縮PGF2PGD2PGE2 PGI2血管舒張，痛敏感，血小板解聚AA（花生四烯酸）PAF（血小板活化因子） aspirin血栓素糖皮質(zhì)激素膜磷脂5 瑞夷（Reye）綜合征： 患病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童或青年服用乙酰水楊酸后有發(fā)生瑞夷綜合征的危險，表現(xiàn)為嚴重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜

17、慎用。（撲熱息痛） 苯胺類非那西丁代謝對乙酰氨基酚(acetaminophen)撲熱息痛（paracetamol）與阿司匹林比較機制：抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)PG的合成，產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛，在外周組織對COX沒有明顯作用-無抗炎作用。1 .解熱鎮(zhèn)痛作用溫和而持久；2 .無抗炎作用；3 .對血小板聚集作用無影響，無凝血功能障礙；4 .對胃刺激小，不引起出血；5.不良反應(yīng)小，過量急性中毒肝壞死，長期腎損傷臨床應(yīng)用各種慢性鈍痛及感冒發(fā)熱。小兒退熱首選。吡唑酮類安乃近-幾乎被淘汰抗炎抗風(fēng)濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱；臨床主要用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等；較大劑量可抑制尿酸重吸收，用于治療痛風(fēng)；不良反應(yīng)多且嚴重，故少用；保泰松（phenylbutazone）吲哚乙酸類吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）特點：最強的PG合成酶抑制劑顯著的抗炎和解熱作用，對炎癥性疼痛效果明顯；用于其他藥物不能耐受或療效不明顯的風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；用于急性痛風(fēng)或癌癥發(fā)熱等不易控制的發(fā)熱；不良反應(yīng)大，現(xiàn)已少用；布洛芬（ibuprofen）特點：抗炎解熱及鎮(zhèn)痛作用較好；關(guān)節(jié)滑膜腔中可保持較高藥物濃度，故主要用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)