從藥師角度看抗凝藥物新進(jìn)展

1、從藥師角度看抗凝藥物新進(jìn)展浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院許東航從藥師角度看新抗凝藥物的特征從指南角度看新抗凝藥物的取舍內(nèi)容2動(dòng)脈粥樣硬化性疾病形成機(jī)制3血小板經(jīng)過3個(gè)步驟，促使血栓形成粘附激活聚集激活的血小板是ACS血栓形成的核心 粘附的血小板被激活Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366. 斑塊破裂導(dǎo)致血小板粘附在暴露的血管內(nèi)皮下組織 激活的血小板不斷聚集，在受損部位聚合成由激活的致血栓性血小板膜構(gòu)成的塊狀物4抗栓藥物作用機(jī)制抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級(jí)聯(lián)反

2、應(yīng)促凝血酶原凝血酶纖溶酶原纖溶酶血栓血小板聚集GP IIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GP IIb/IIIa抑制劑阿昔單抗/依替巴肽水蛭素類比伐盧定阿加曲班FactorXa依諾肝素普通肝素戊糖TRAAT希美加群 達(dá)比加群沙班類5抗凝藥物作用靶點(diǎn)6抗凝藥物的發(fā)展藥物機(jī)制普通肝素a+a(1:1)依賴AT華法林,(蛋白C，S)低分子肝素a+a()依賴AT靜脈直接凝血酶抑制劑a靜脈間接a抑制劑a，依賴AT口服直接凝血酶抑制劑a口服直接a抑制劑a200820041930s20021940s1980s1990s有效，安全，單靶點(diǎn)，直接，方便！7臨床常見抗凝藥物

3、優(yōu)缺點(diǎn)藥物優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)華法林有效(當(dāng)INR最佳時(shí))；口服；無肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)用藥初始階段有過性高凝傾向；進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)；起效慢；治療窗狹窄；與藥物或食物相互作用多；基因多態(tài)性普通肝素起效迅速注射或輸注；個(gè)體差異，治療窗窄；有發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)；需要血小板監(jiān)測(cè)低分子肝素有效且安全，快速起效；可預(yù)期，治療窗廣注射；有發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)；不同給藥劑量磺達(dá)肝葵鈉無確切的肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)；起效迅速；不需進(jìn)行凝血功能檢測(cè)注射；可能增加大出血8達(dá)比加群酯是直接凝血酶抑制劑強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑通過特異性阻擋凝血酶活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效口服，前體藥物起效迅速，2小時(shí)達(dá)

4、CmaxT1/2: 12-17小時(shí)，23天穩(wěn)態(tài)80%經(jīng)腎排泄輕度不調(diào)整劑量，重度劑量較少藥物或食物相互作用 P-gp誘導(dǎo)劑利福平 無需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)療效與劑量呈正比，且PK具較強(qiáng)可重復(fù)性 劑量增加，出血風(fēng)險(xiǎn)增加酯酶介導(dǎo)的水解作用 不依賴于P450途徑多次給藥后無藥物蓄積或時(shí)間依賴性改變應(yīng)用達(dá)比加群酯150 mg劑量組因不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的發(fā)生率為21%, 最常見的不良反應(yīng)是出血9達(dá)比加群酯的膠囊劑型10達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防VTE的療效及安全性均相似Pooled analysis from the phase III programme of dabigatran etexilateRE-

5、MODEL: total knee arthroplasty; 40 mg enoxaparin once dailyRE-MOBILIZE: total knee arthroplasty: enoxaparin 30 mg twice daily RE-NOVATE: total hip arthroplasty; 40 mg enoxaparin once dailyEnoxaparin regimenDabigatran (220 mg)Relative risk,*(95% CI)Total VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)Major VTE, % 3.3

6、 3.0 0.94(0.611.44)Major bleeding, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *Random effects analysis11N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 Circulation. 2013 Feb 5;127(5):634-40Stoke or systemic embolismMajor bleeding.Total mortality達(dá)比加群酯RELY研究12達(dá)比加群酯優(yōu)點(diǎn)口

7、服固定劑量(qd)療效及安全性與依諾肝素相似無須常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)無食物或藥物相互作用不足無特異性拮抗劑嚴(yán)重腎功能損害患者（肌酐清除率30ml/分鐘）禁用http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf13利伐沙班是全球第一個(gè)口服Xa抑制劑直接因子Xa抑制劑小分子抑制劑,無需輔助因子抑制各種狀態(tài)的因子Xa （血漿中游離的 、凝血酶原酶復(fù)合物中結(jié)合的和纖維蛋白中的因子Xa）減少凝血酶的生成：保留已經(jīng)形成的凝血酶，以維持正常的止血功能R

8、oehrig et al. J Med Chem; 48, 5900-5908, 2005, Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514521; Depasse F et al. J Thromb Haemost 2005;3(Suppl. 1):P1104多次用藥后無蓄積，與劑量呈正比的PK/PD健康青年人T1/2為59 h, 老年人1113h2/3 經(jīng)肝膽代謝，1/3 腎臟原形排出。在肝臟經(jīng)過CYP450酶進(jìn)行代謝 經(jīng)CYP3A4, CYP2J2和不依賴于CYP的機(jī)制代謝降解 ，臨床建議不與CYP3A4抑制劑同時(shí)服用個(gè)體內(nèi) PK 差異較小/

9、個(gè)體間PK差異中等Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 200414快速吸收：口服2-4小時(shí)達(dá)Cmax15利伐沙班對(duì)血小板聚集無直接作用16利伐沙班的循證依據(jù)17FDA Xarelto (Rivaroxaban) Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting March 19, 2009 FDA分析: 利伐沙班較依諾肝素出血風(fēng)險(xiǎn)增加/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeet

10、ingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM143660.pdf出血類型P值風(fēng)險(xiǎn)比（HR)95%可信區(qū)間大出血或有臨床意義的非大出血復(fù)合終點(diǎn)FDA分析50% 半衰期為914小時(shí) 經(jīng)CYP3A4在肝臟代謝 排泄途徑：經(jīng)腎臟(25%) 經(jīng)腸道(70%) 房顫患者卒中預(yù)防的III期研究 ARISTOTLE (vs. 華法林) AVERROES (vs. 阿司匹林)阿哌沙班是高選擇強(qiáng)效Xa抑制劑 Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009;63:63041; Granger CB e

11、t al. N Engl J Med 2011;365:98192; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:80617 21ApixabanEnoxaparinEnox Dose:ADV-1TKRRR: 1.02p=0.068.89.0Any VTE / All-Cause DeathEvents (%)30 mg BID40 mg ODADV-2TKR051015202530RR: 0.62p0.000115.124.4ADV-3THRRR: 0.36 p0.00011.43.9Events (%)30 mg BID40 mg ODMajor or

12、 CRNM Bleeding01234567ADV-1TKRDiff: 1.5%p=0.032.94.3ADV-2TKRDiff: 1.2%p=0.093.54.8ADV-3THRDiff: 0.2% p=0.724.85.0阿哌沙班 相對(duì)于依諾肝素，VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低，出血風(fēng)險(xiǎn)有減少的趨勢(shì)N Engl J Med, 2009,361:594-604 ; Lancet, 2010,375: 807-15 N Engl J Med, 2010,363:2487-9822阿哌沙班：方便臨床應(yīng)用的新型口服抗凝藥Frost CE et al. Can J Clin Pharmacol 2008;15(

13、3):e469. Abstract 102.Frost CE et al. J Thromb Haemost 2009;7(Suppl 2):PP-MO-407.Frost CE et al. Clin Pharmacol Ther 2009;85 (Suppl 1):S34;PI- 84.Deeks, E. Drugs 2012: 72 (9) 1271-1291.無影響無需調(diào)整劑量食物性別體重年齡輕中度肝功能受損輕中度腎功能受損QTc間期種族23阿哌沙班優(yōu)點(diǎn)口服固定劑量（qd)療效優(yōu)于依諾肝素?zé)o須調(diào)整劑量，無須常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)無食物或藥物相互作用相對(duì)于依諾肝素，出血風(fēng)險(xiǎn)有降低趨勢(shì)不足無特異

14、性拮抗劑24凝血酶 or Xa因子？凝血酶和因子Xa的劑量反應(yīng)曲線提示：凝血酶抑制劑的治療窗可能較窄將因子Xa抑制劑維持在合適劑量范圍可能比凝血酶抑制劑容易252012 ESC房顫管理指南對(duì)口服抗凝藥的推薦2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrail fibrillation，2012 ESC公布原則推薦級(jí)別證據(jù)等級(jí)在CHA2DS2 VASC2的患者，無禁忌癥情況下，推薦應(yīng)用OAC治療，包括：劑量調(diào)整的VKA、直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）、Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）IA在CHA2DS2

15、VASC=1的患者，應(yīng)基于出血并發(fā)癥評(píng)估結(jié)果及患者意愿考慮使用OAC，包括：劑量調(diào)整的VKA、直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）、Xa因子抑制劑（如利伐沙班、阿哌沙班）IIaA口服抗凝藥物在指南中的地位26ACCP9：拒絕或不愿接受注射或IPCD的患者推薦使用阿哌沙班或達(dá)比加群 接受骨科大手術(shù)的患者 若患者不愿接受注射給藥或IPCD治療推薦使用阿哌沙班、達(dá)比加群(假如阿哌沙班或達(dá)比加群不可獲得時(shí)，則推薦利伐沙班、調(diào)整劑量VKAs)而不是其他藥物治療方法 (證據(jù)級(jí)別1B)Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S27為何新版指南對(duì)于拒絕或

16、不愿接受注射或IPCD的患者優(yōu)先推薦使用阿哌沙班或達(dá)比加群？藥物類別優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)LMWH起效快，長(zhǎng)期應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)注射給藥，有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的風(fēng)險(xiǎn)磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防效果優(yōu)于LMWH相對(duì)LMWH可能增加出血事件，長(zhǎng)期應(yīng)用安全性未知，注射給藥利伐沙班預(yù)防效果優(yōu)于LMWH,口服相對(duì)LMWH可能增加出血事件，長(zhǎng)期應(yīng)用安全性未知阿哌沙班預(yù)防效果優(yōu)于LMWH,不增加出血，口服長(zhǎng)期應(yīng)用安全性未知達(dá)比加群預(yù)防效果及出血風(fēng)險(xiǎn)與LMWH相當(dāng),口服長(zhǎng)期應(yīng)用安全性未知VKA口服相對(duì)LMWH可能增加出血事件，療效不足低劑量UFH療效不足阿司匹林口服療效不足IPCD可單獨(dú)用于高出血風(fēng)險(xiǎn)患者療效不足Yngve Falc

17、k-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S28口服抗凝藥物藥理學(xué)特性一覽華法林達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班藥理作用靶點(diǎn)a,a,a,Xa 因子IIa因子(凝血酶)Xa 因子Xa 因子監(jiān)測(cè)凝血參數(shù)監(jiān)測(cè)INR否否否吸收生物利用度100%6%80%50%起效時(shí)間12-18h1-4h1-4h1-4h達(dá)峰時(shí)間36-38h1.5h2-4h3-4h分布血漿蛋白結(jié)合率98%-99%34%-35%92%-95%87%代謝代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體CYP2C9P-gpCYP3A4,P-gpCYP3A4,P-gp清除排泄100%肝臟85%腎臟66%腎臟27%腎臟半衰期36-42 h12-1

18、4 h7-11 h12 h服藥方式一天一次一天2次一天1次一天2次INR: 國際標(biāo)準(zhǔn)化比值； P-gp=P-糖蛋白Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 201129近期新型口服抗凝藥與華法林在房顫患者中的比較研究：RELY, ROCKET-AF, ARISTOTLEConnolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011對(duì)于事件療效（與華法林比較）達(dá)比加群150mg BID達(dá)比加群110mg BID利伐沙班20mg qd阿哌沙

19、班5mg BID卒中非劣效性 卒中/SE主要終點(diǎn)優(yōu)效性降低出血性卒中降低缺血性卒中 降低死亡率()降低大出血增加胃腸道大出血增加心肌梗死？更少患者中止治療經(jīng)2nd隨機(jī)研究驗(yàn)證30 口服給藥便于長(zhǎng)期使用，患者依從性好 與食物和藥物間 無相互作用提高安全性，降低監(jiān)測(cè)必要性或頻度 固定劑量增寬適用人群，降低藥物過量風(fēng)險(xiǎn) 作用機(jī)制明確 可預(yù)期療效單靶點(diǎn)、同時(shí)抑制游離和結(jié)合的凝血因子為佳，對(duì)影響初級(jí)止血影響小 治療窗寬提高安全性，降低出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn) 無需監(jiān)測(cè)節(jié)約時(shí)間和治療費(fèi)用 無意料外的毒副作用避免HIT等不良反應(yīng) 有拮抗其作用的藥物藥物過量時(shí)可快速糾正 價(jià)格合理病人能夠支付醫(yī)療費(fèi)用小結(jié)：理想抗凝藥物應(yīng)具備的特點(diǎn)31小結(jié)：不同類型抗凝藥物的優(yōu)點(diǎn)比較口服給藥初級(jí)止血影響不大可預(yù)期療效劑量固定