巨細(xì)胞病毒感染診療指南與操作規(guī)范

1、巨細(xì)胞病毒感染診療指南與操作規(guī)范【概述】巨細(xì)胞病毒感染(cytomegalovirus infection，CMV)是由人巨細(xì)胞病毒引起的先天性或后天獲得性感染，人群普遍易感。主要通過(guò)母嬰及水平傳播。本病基本病理特征為受染的細(xì)胞體積增大，胞核和胞漿內(nèi)出現(xiàn)包涵體。大多數(shù)感染者沒(méi)有癥狀或亞臨床表現(xiàn)。但在先天感染、免疫缺陷、器官和骨髓移植患兒中可引起嚴(yán)重感染，甚至危及生命?！静∈芬c(diǎn)】1流行病學(xué)資料 詢問(wèn)母親在妊娠期間有無(wú)CMV原發(fā)感染或再發(fā)感染。有無(wú)輸血和輸血液制品病史。有無(wú)器官和骨髓移植病史。有無(wú)免疫缺陷病史。2臨床表現(xiàn)1)先天性感染 肝炎表現(xiàn)：有無(wú)黃疸，出現(xiàn)時(shí)間、程度、進(jìn)展與否，有無(wú)白陶土糞便

2、。有無(wú)鼻衄、皮膚、注射部位出血傾向(警惕肝功能衰竭)。是否伴食欲減退、腹瀉、嘔吐等癥狀。肺炎表現(xiàn)：有無(wú)咳嗽、嗆奶、呼吸困難、氣急、青紫、伴或不伴發(fā)熱(先天感染多伴有嚴(yán)重肺炎)?？股刂委熀笥袩o(wú)好轉(zhuǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：有無(wú)小頭畸形、智力低下、視力障礙、腦癱、抽搐及神經(jīng)性耳聾(主要見(jiàn)于先天感染)。2)獲得性感染 嬰兒感染：重點(diǎn)詢問(wèn)黃疸及其程度，有無(wú)肝功能異常。有無(wú)咳嗽、氣急、青紫(該年齡段可以并發(fā)肺炎)。兒童期感染：重點(diǎn)詢問(wèn)有無(wú)發(fā)熱、皮疹、伴有黃疸或無(wú)黃疸，肝功能有無(wú)異常(多數(shù)感染CMV后沒(méi)有癥狀)。免疫缺陷者感染(包括原發(fā)性免疫缺陷、艾滋病、器官及骨髓移植)：重點(diǎn)詢問(wèn)有無(wú)肺炎、肝炎、腦炎、視網(wǎng)膜炎、

3、胃潰瘍、糖尿病等多器官受累相應(yīng)臨床表現(xiàn)?！倔w檢要點(diǎn)】1體檢皮膚鞏膜有無(wú)黃疸，程度(輕、中、重)，有無(wú)肝脾腫大，腫大程度、質(zhì)地、邊緣，有無(wú)腹部膨隆，腹壁靜脈怒張，有無(wú)移動(dòng)性濁音，是否伴有皮膚的出血點(diǎn)、淺表淋巴結(jié)腫大、浮腫。2體檢智力發(fā)育及體格發(fā)育有無(wú)落后，有無(wú)小頭畸形、視力減退、聽(tīng)力損害等。3注意有無(wú)氣急、紫紺、呼吸困難、肺部啰音?！据o助檢查】1病毒分離或巨細(xì)胞包涵體的檢測(cè) 病毒分離或巨細(xì)胞包涵體的檢測(cè)的傳統(tǒng)方法是從血、尿、唾液、臍血等受檢標(biāo)本中培養(yǎng)出病毒，若呈陽(yáng)性即可確診。但陽(yáng)性率和敏感性很低，且耗時(shí)長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月以上，臨床已很少應(yīng)用。2巨細(xì)胞病毒抗原檢測(cè) 應(yīng)用單克隆抗體與特異性抗原結(jié)合的原理，借

4、免疫組化手段測(cè)受檢材料中的CMV抗原。目前最常用的抗原為PP56，該抗原為病毒活動(dòng)性感染早期標(biāo)志物。PP56是一種磷酸蛋白，占病毒蛋白的15%，活動(dòng)性CMV感染時(shí)，PP56只在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。該方法檢測(cè)病毒抗原時(shí)間僅需2432小時(shí)，靈敏度為89.18%、特異度為100%。HCMV核酸檢測(cè) 在各種組織或細(xì)胞標(biāo)本中可檢測(cè)HCMV-DNA或mRNA片段，常用的檢測(cè)方法有核酸雜交和PCR技術(shù)，具快速、特異性強(qiáng)、敏感性高等特點(diǎn)。一旦檢出HCMV-mRNA或高載量HCMV-DNA提示有活動(dòng)性感染。血清學(xué)檢查 抗HCMV-IgM是原發(fā)感染或活動(dòng)性感染標(biāo)志。IgM不能通過(guò)胎盤(pán)，如果臍

5、血或生后2周HCMV-IgM陽(yáng)性可診斷為先天性感染。兒童HCMV IgM陽(yáng)性表示新近感染?？笻CMV-IgG轉(zhuǎn)陽(yáng)表明原發(fā)感染，雙份血清抗體效價(jià)4倍增高提示活動(dòng)性感染。母親抗HCMV-IgG可以通過(guò)胎盤(pán)，生后逐漸減少，68周降至最低，如36個(gè)月時(shí)抗HCMV-IgG滴度一直維持在低水平，可以排出先天感染可能。如抗HCMV-IgG滴度持續(xù)升高6個(gè)月以上，應(yīng)考慮為宮內(nèi)或生后感染。【診斷要點(diǎn)及鑒別診斷】1診斷 新生兒出現(xiàn)不明原因黃疸、肝脾腫大、嚴(yán)重紫癜、貧血同時(shí)伴有腦或眼損害；兒童不明原因發(fā)熱、淋巴細(xì)胞分類(lèi)0.50，以及異性淋巴細(xì)胞0.10以上，嗜異性凝集試驗(yàn)陰性，均應(yīng)高度懷疑本病。生后14天內(nèi)證實(shí)有C

6、MV感染者可診斷先天感染，312周證實(shí)有CMV感染者多為圍產(chǎn)期感染。對(duì)器官移植、輸血后、惡性腫瘤出現(xiàn)難治性肺炎或不明原因肝炎都要考慮HCMV感染可能。由于HCMV感染與其他病原感染的臨床表現(xiàn)很難鑒別，故病原學(xué)診斷是唯一可靠依據(jù)。2鑒別診斷 在嚴(yán)重先天感染者，應(yīng)與其他宮內(nèi)感染如先天性風(fēng)疹、先天性弓形蟲(chóng)、梅毒螺旋體、單純皰疹病毒、新生兒敗血癥等感染鑒別。后天感染應(yīng)與傳染性單核細(xì)胞增多癥、病毒性肝炎、肺炎等鑒別?！静∏橛^察及隨訪要點(diǎn)】1先天感染 觀察黃疸有無(wú)進(jìn)行性加重，有無(wú)皮膚、粘膜出血，糞便是否逐漸變白，呈陶土色(除外膽道畸形)。智力落后及聽(tīng)力減退有無(wú)加重?？人?、呼吸困難有無(wú)加重，按一般肺炎治療有

7、無(wú)好轉(zhuǎn)。重點(diǎn)隨訪黃疸、肝脾腫大、腹水、出血傾向、肺部體征及神經(jīng)系統(tǒng)體征。常規(guī)隨訪血常規(guī)、肝功、凝血象、X線胸片，腹部B超、腦電圖、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位。必要時(shí)胸腹部CT，頭顱MRI。2獲得性感染 觀察有無(wú)黃疸，肝脾腫大程度，有無(wú)合并肺炎。定期隨訪肝功能、腹部B超、胸片等?！局委煛?抗病毒治療：1)更昔洛韋(ganciclovir，GCV，丙氧鳥(niǎo)苷) 可抑制受染細(xì)胞中CMV-DNA的合成，較阿昔洛韋抗CMV作用強(qiáng)100倍，是目前抗HCMV感染的首選藥物。一般選用靜脈給藥，時(shí)間需1小時(shí)。治療方案： eq oac(,1)誘導(dǎo)治療，5mg/kg，12小時(shí)一次，持續(xù)23周； eq oac(,2)維持治療，5mg

8、/(kgd)，連續(xù)7天，若維持階段疾病進(jìn)展，可考慮再次誘導(dǎo)治療。更昔洛韋主要副作用為骨髓抑制，其他不良反應(yīng)有肝功能損害、嘔吐、皮疹等。腎損害者應(yīng)減量使用。為預(yù)防GCV的不良反應(yīng)需注意：用藥前檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能。誘導(dǎo)治療期間，每23天復(fù)查血常規(guī)，每周復(fù)查肝腎功能。誘導(dǎo)治療期結(jié)束后再?gòu)?fù)查，并檢查CMV-DNA水平，以觀察療效。維持治療期間 每周復(fù)查血常規(guī)，每24周復(fù)查一次肝功能。2)膦甲酸(foscarnet，PFA) 是病毒DNA聚合酶抑制劑?？捎糜诟袈屙f治療無(wú)效者，也可與GCV聯(lián)合應(yīng)用。治療方案為誘導(dǎo)治療：60 mg/kg/次，8小時(shí)一次，連用23周后改為維持治療，90120mg/(

9、kgd)，再用23周。PFA主要副作用是腎毒性，其他不良反應(yīng)有紅細(xì)胞下降、電解質(zhì)紊亂、胃腸不適等。兒童使用較少。3)西多福韋(cidofovir) 西多福韋為脫氧胞苷酸類(lèi)似物，不需病毒酶激活，除具抗HCMV活性外，對(duì)其他病毒，如腺病毒，單純皰疹病毒也具抗病毒活性作用。研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植受者,CMV感染初次抗病毒治療失敗后，西多福韋可作為二線藥物使用。該藥對(duì)某些耐藥病毒株的治療具重要意義。2對(duì)癥治療 肝炎時(shí)應(yīng)給予降酶、退黃、護(hù)肝治療；并發(fā)肺炎有呼吸困難時(shí)予以吸氧等；注意防治二重感染?！绢A(yù)防】1衛(wèi)生措施 對(duì)CMV患者的分泌物及排泄物應(yīng)徹底消毒。加強(qiáng)衛(wèi)生宣傳，養(yǎng)好良好的個(gè)人衛(wèi)生及公共衛(wèi)生習(xí)慣。2切斷傳播途徑 1)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)癥及獻(xiàn)血員的篩查。2)器官移植前常規(guī)對(duì)供體進(jìn)行CMV血清學(xué)檢查。使用冷凍去甘油血制品或洗滌紅細(xì)胞可減少輸血后感染。在移植前后預(yù)防性使用抗HCMV藥物或同時(shí)使用高效價(jià)HCMV免疫球蛋白能降低CMV感染率。3)高危新生兒的預(yù)防 對(duì)母乳中CMV陽(yáng)性者，原則上盡量不哺乳。若必須喂養(yǎng)，對(duì)帶病毒母乳，需處理后食用