前列腺癌講課1.0

1、前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考河南省人民醫(yī)院泌尿外科張士龍僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考審批編號438.818.022 有效期至2022/07/15第一頁，共四十四頁。內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療開展史晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二頁，共四十四頁。內(nèi)分泌治療在前列腺癌治療中的位置定義：任何剝奪雄激素和抑制雄激素活性的治療途徑： 去勢：剝奪或抑制睪丸產(chǎn)生雄激素的功能，包括手術或藥物去勢(LHRH-A)；阻斷雄激素與受體結合 2022版中國前列腺癌診療指南1941年， Huggins和Hodges發(fā)現(xiàn)了手術去勢可延緩轉移性前列腺癌進展，首次證實剝奪雄激素對前列腺癌的療效，奠定了前列腺癌內(nèi)分

2、泌治療的根底前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考目前前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一， 被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。第三頁，共四十四頁。前列腺癌內(nèi)分泌治療適應癥轉移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。局限早期或局部進展前列腺癌，無法行根治性前列腺切除術或放射治療(去勢或MAB、間歇內(nèi)分泌治療根治性前列腺切除術或根治性放療前的新輔助內(nèi)分泌治療(去勢或MAB)配合放射治療的輔助內(nèi)分泌治療(去勢或最大限度雄激素阻斷)治愈性治療后局部復發(fā)但無法再行局部治療去勢，最大限度雄激素阻斷，間歇內(nèi)分泌治療治愈性治療后遠處轉移去勢，最大限度雄激素阻斷，間歇內(nèi)分泌治療去勢抵抗期的雄激素持續(xù)抑制去勢，

3、雄激素合成抑制劑2022版中國前列腺癌診療指南前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第四頁，共四十四頁。前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史前列腺癌診斷治療指南 2022年版. 人民衛(wèi)生出版社 2022年.癌癥進展雜志 2022; 7(3):278-287.地位70多年的歷史，開創(chuàng)惡性實體腫瘤內(nèi)分泌治療的先河。內(nèi)分泌治療是前列腺癌各種治療方法中可重復性最好、使用時間最長并且沿用至今的治療方法。目的抑制睪丸雄激素的合成抑制腎上腺雄激素的合成抑制睪酮轉化為雙氫睪酮阻斷雄激素與其受體的結合方法：去勢、抗雄、CAB抑制或控制前列腺癌細胞的生長前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第五頁，共四十四頁。一、手術去勢前列腺癌診斷治療指南 2022年

4、版. 人民衛(wèi)生出版社 2022年.癌癥進展雜志 2022; 7(3):278-287.19411手術去勢或雌激素可延緩轉移性前列腺癌的進展首次證實前列腺癌對雄激素剝奪的反應性前列腺癌細胞在無雄激素刺激下將會發(fā)生凋亡任何抑制雄激素活性的治療均可被稱為雄激素剝奪治療 (ADT)Huggins and Hodges19662Huggins獲得諾貝爾生理學和醫(yī)學獎人類第一次發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌治療可以控制惡性實體腫瘤的發(fā)展前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第六頁，共四十四頁。二、藥物去勢VACURG 1=美國退伍軍人管理局泌尿外科協(xié)作組癌癥進展雜志 2022; 7(3):278-287.1960s-1970s1人工合成雌

5、激素廣泛應用，代表：己烯雌酚VACURG1：己烯雌酚與手術療效相當VACURG2：即使每天口服1mg，仍可出現(xiàn)心血管毒性19711Schally & Guillemin人類首次從豬和羊下丘腦中提取到GnRH19771Schally & Guillemin獲得諾貝爾生理學與醫(yī)學獎1980s1LHRHa研制成功LHRH-ant應用于臨床2000s垂體LHRHLHFSH 下丘腦 睪丸睪酮LHRHa腎上腺前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第七頁，共四十四頁。GnRHa研發(fā)過程中的重要事件1.前列腺癌診斷治療指南 2022年版. 人民衛(wèi)生出版社 2022年.2. AstraZeneca Data on file.

6、GnRHa=促性腺激素釋放激素亮丙瑞林去勢效果與己烯雌酚相同，但男性乳房發(fā)育、惡心和嘔吐、浮腫以及血栓等發(fā)生率更低11984諾雷得3.6mg在英國批準用于治療前列腺癌2 1986諾雷得10.8mg在英國批準用于治療前列腺癌21995諾雷得3.6mg在中國批準用于治療前列腺癌21997阿斯利康(中國)向SFDA提交了諾雷得10.8mg新藥的申請22007諾雷得10.8mg在中國上市22012.9.22薈萃分析：GnRHa與手術去勢在OS、PFS等方面均無統(tǒng)計學差異，副作用也相似12000前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第八頁，共四十四頁。藥物去勢治療已經(jīng)成為各大指南推薦首選NCCNEAUCUA藥物推薦口

7、服己烯雌酚二線 (心血管毒性)LHRHa一線具有可逆性，停藥后低血清睪酮所致的癥狀會緩解很多患者心理上更易接受手術一線LHRH-ant無其他可選去勢治療時使用 (美國FDA)長期使用增加過敏反應發(fā)生幾率Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2022.前列腺癌診斷治療指南 2022年版. 人民衛(wèi)生出版社 2022年.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Ve

8、rsion 2. 2022.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第九頁，共四十四頁。內(nèi)容概要前列腺癌內(nèi)分泌治療歷史晚期前列腺癌去勢治療思考 手術？藥物？前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十頁，共四十四頁。RIA=Radioimmunoassay, 放射免疫法CL=chemiluminescence, 化學熒光法NR=not reported, 未報道Novara G, et al. Urol Int 2022;82:249-255.前列腺癌患者接受手術去勢后中位睪酮水平傳統(tǒng)觀點認為手術去勢后睪酮水平更低前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十一頁，共四十四頁。前列腺癌患者接受藥物去勢后睪酮水平 (1)與手術去勢后根本相似第一

9、作者研究設計藥物及劑型病例數(shù)測量技術去勢水平平均睪酮水平達去勢比例Kaisary 1991RCT諾雷得, 1月148NRNR36.3NRFernandez 1996RCT諾雷得, 1月83NR6920.8100Fernandez 1996RCT諾雷得, 3月77NR6925.398.8Oefelein 1998前瞻病例報告亮丙瑞林, 3月13CL2010* (3月時)92Oefelein 1999前瞻病例報告亮丙瑞林, 3月32CL2020* (3月時)NROefelein 2000前瞻病例報告亮丙瑞林, 3月38CL50/20NR 95/87Fowler 2000前瞻病例報告亮丙瑞林, 12

10、月80NR 509.3 (52周時)98.8Chu 2002前瞻病例報告亮丙瑞林, 3月117NR50/2010.1100/94Perez 2002前瞻病例報告亮丙瑞林, 1月120RIA 50/206.3100/97.5Fontana 2003前瞻病例報告諾雷得, 3月120NR 20NR 96Sartor 2003前瞻病例報告亮丙瑞林, 4月82RIA 50/2012.4100/89Novara G, et al. Urol Int 2022; 82(3):249-255.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十二頁，共四十四頁。第一作者研究設計藥物及劑型病例數(shù)測量技術去勢水平平均睪酮水平達去勢比例H

11、eyns 2003RCT曲譜瑞林, 1月137NR50NR 98.8Heyns 2003RCT亮丙瑞林, 1月140NR50NR 97.3Teillac 2004RCT曲譜瑞林, 1月68RIA NR24.7NRTeillac 2004RCT曲譜瑞林, 3月63RIA NR25NRPettersson 2006前瞻病例報告布舍瑞林, 3月21RIA 585NRCrawford 2006前瞻病例報告亮丙瑞林, 12月103RIA 50/2012.399/88Morote 2006Cross-section study未特指, 3月48CL50/2029.587.5/62.5Yri 2006回顧性

12、研究亮丙瑞林, 3月40RIA 8117.390Yri 2006回顧性研究諾雷得, 3月25RIA 8126100前列腺癌患者接受藥物去勢后睪酮水平 (2)與手術去勢后根本相似Novara G, et al. Urol Int 2022; 82(3):249-255.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十三頁，共四十四頁。盡管前列腺癌患者的生存期由于早期檢測和治療進步而得到延長，但前列腺癌相關病癥以及治療相關副反響與患者健康相關的生活質量(HRQOL)顯著相關1在臨床研究和臨床實踐中，患者自述結果(PROS)，包括HRQOL已經(jīng)變得越來越重要1在當今腫瘤治療時代，生活質量作為獲益/風險與延長生命的重要組

13、成局部，已經(jīng)成為治療的關鍵終點，同樣，患者的精神狀態(tài)也逐漸變得越來越重要2生活質量在前列腺癌治療中的重要性1.Chang YJ, et al. Health Qual Life Outcomes 2022; 10(1):96.2. Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十四頁，共四十四頁。手術去勢治療不良影響(castration) 手術去勢 手術去勢主要的不良反響： 對患者的心理影響 治療中無法靈活調節(jié)方案等問題 少數(shù)患者對內(nèi)分泌治療無效藥物去勢 人工合成的黃體生成素釋放激素類似物

14、(LHRH-a)如戈舍瑞林goserelin，曲普瑞林triptorelin等是目前雄激素剝奪治療的主要方法因此一般應該首先考慮藥物去勢中國前列腺癌診斷治療指南 2022.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十五頁，共四十四頁。藥物去勢的本卷須知(castration) 藥物去勢 藥物去勢的特點： 注射LHRH-a后，1周內(nèi)到達最高點睪酮一過性升高； 之后逐漸下降，3-4周到達去勢水平； 極少數(shù)患者對激素治療不敏感，睪酮達不到去勢水平藥物去勢本卷須知： 初次注射LHRH-a后，睪酮出現(xiàn)一過性升高可導致病情加劇，因此注射前2周或當日應用抗雄激素治療至注射后2周； 已有骨轉移脊髓壓迫的患者，用慎用LHRH-

15、a，可選擇手術去勢；中國前列腺癌診斷治療指南 2022.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十六頁，共四十四頁。Cassileth研究：比較諾雷得與手術去勢對生活質量/精神狀態(tài)影響Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.北美13個研究中心，159例患者入組既往未接受治療的D期前列腺癌適合接受內(nèi)分泌治療藥物去勢：諾雷得每月皮下注射給藥手術去勢：睪丸切除術R研究終點：生活質量 (FLIC)精神狀態(tài) (POMS)終點評價：基線(治療前)治療后第3個月治療后第6個月前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十七頁，共四十四頁。思考一：前列腺癌患

16、者的內(nèi)分泌治療策略單純?nèi)?？去?抗雄聯(lián)合內(nèi)分泌治療(CAB/MAB)?前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十八頁，共四十四頁。NCCN指南2022：薈萃分析提示比卡魯胺聯(lián)合去勢治療改善總生存5%-20%NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2022.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第十九頁，共四十四頁。EAU指南2022：薈萃分析提示比卡魯胺聯(lián)合去勢治療改善總生存5%Guidelines on Prostate Cancer. European Association

17、of Urology 2022.薈萃分析提示比卡魯胺聯(lián)合去勢治療改善總生存5%前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二十頁，共四十四頁。支持MAB觀點數(shù)據(jù)PCTCG薈萃分析證實:聯(lián)合抗雄有生存優(yōu)勢PCTCG, 前列腺癌試驗者協(xié)作組PCTCG. Lancet 2000; 355:149198.在非甾體類抗雄激素藥物時 (氟他胺或尼魯米特)死亡的危險性顯著下降8 (2p=0.005)在甾體類抗雄激素藥物時 (醋酸環(huán)丙孕酮)死亡的危險性顯著升高13 (2p=0.04)轉歸取決于所選擇的抗雄激素藥物5年生存率數(shù)據(jù)支持聯(lián)合治療優(yōu)于單純?nèi)?25.4% 對 23.6%)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二十一頁，共四十四頁。

18、Klotz, et al. BJU Int. 2004;93:1177-1182.支持MAB觀點數(shù)據(jù)PCTCG薈萃分析的再分析2004年，Klotz 等重新評價聯(lián)合抗雄激素治療晚期前列腺癌的意義指出含非甾體抗雄激素類聯(lián)合治療與單純?nèi)葜委煴憩F(xiàn)出生存優(yōu)勢，但需平衡藥物副作用和病人生活質量的關系。比卡魯胺+去勢與氟他胺+去勢 氟他胺+去勢與單純氟他胺比卡魯胺+去勢與單純卡比魯胺含比卡魯胺(50mg/天)的聯(lián)合治療使死亡率降低20%左右前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二十二頁，共四十四頁。支持MAB觀點數(shù)據(jù)日本研究2009年Akaza等報道聯(lián)合雄激素阻斷治療C/D期前列腺癌患者隨機、對照、雙盲、多中心期臨

19、床研究：比較LHRHa+ 比卡魯胺(80mg)與單獨LHRHa治療長期隨訪：52.8個月結論：對于局部進展和轉移性前列腺癌患者比卡魯胺80mgCAB較單純藥物去勢具有顯著總生存獲益，且并未降低總生存。Akaza H, et al. Cancer 2022;115:3437-45.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二十三頁，共四十四頁。支持MAB觀點數(shù)據(jù)中國研究 研究設計時間：1996年1月-2004年12月地點：華西醫(yī)院中位隨訪：40(2-99)個月入組患者組織學確診的晚期前列腺癌臨床分期為3-4期既往未接受治療PSA水平不一回顧性分析單純?nèi)莅ㄊ中g雙側睪丸切除術或藥物 諾雷得(n=308)MAB

20、去勢+比卡魯胺/氟他胺 (n=300)評估終點PFSOS毒性Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2022; 12:718-727.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二十四頁，共四十四頁。支持MAB觀點數(shù)據(jù)：中國研究全雄阻斷治療顯著延長無進展生存期6個月無進展生存期5年死亡率全雄阻斷治療顯著降低死亡率8.1%研究結論Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2022; 12:718-727.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二十五頁，共四十四頁。思考二：前列腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略連續(xù)內(nèi)分泌治療？間歇內(nèi)分泌治療？前列腺

21、癌內(nèi)分泌治療再思考第二十六頁，共四十四頁。2022NCCN指南推薦：前列腺癌內(nèi)分泌治療的流程初始ADT (CAB)6-9個月危險度分類低危PSA4.0 ng/mL(中位生存13個月)連續(xù) ADT與ADT相關的癥狀很少或無影響生活質量的明顯副反應間歇 ADT連續(xù)ADTNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2022.前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第二十七頁，共四十四頁。機制：在雄激素缺如或低水平的情況下，能夠存活的前列腺癌細胞通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生

22、長，從而延長腫瘤進展到激素依賴的時間。優(yōu)點：提高患者生活質量，降低治療本錢，可能延長腫瘤對雄激素依賴的時間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢 ，提高生活質量性欲回復等適應癥：局限性前列腺癌，無法行根治性手術或放療；轉移前列腺癌；根治術后切緣陽性；局部晚期患者；根治術或局部放療后復發(fā)；對內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一段時間后將到達停藥標準治療模式：多采用MAB方法，也可用藥物去勢(LHRH-a) 停藥標準：國內(nèi)標準12個月PSA水平升高 (3ng/ml且最低值)全身影像學顯示無遠處轉移允許既往接受12個月的與明確放療相關的雄激素阻斷治療，但必須在入組12個月前完成血清睪酮5nmol/L預期生存

23、5年R分層因素：既往根治性前列腺切除自完成放療時間 (15ng/ml)既往新輔助、同步或輔助雄激素阻斷治療的療效Crook JM, et al. N Engl J Med 2022; 367:895-903.主要終點：OS (非劣效性)統(tǒng)計學設定：如果95%CI上限1.25，那么認為IAD組與CAD組相比到達非劣效性次要終點：至去勢抵抗性疾病時間、生活質量附加終點：無治療間期持續(xù)時間、至睪酮水平恢復時間、至性能力恢復時間前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第三十七頁，共四十四頁。間歇組和連續(xù)組相比總生存率到達非劣效性Crook JM, et al. N Engl J Med 2022; 367:895-9

24、03.間歇組 (n=690): 中位8.8年持續(xù)組 (n=696): 中位9.1年HR=1.0395%CI=0.87-1.221.25非劣效性P=0.009100806040200024681012時間 (年)OS (%)前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第三十八頁，共四十四頁。兩項研究的結果不甚一致，但都提示間歇內(nèi)分泌治療的療效并不優(yōu)于持續(xù)內(nèi)分泌治療：兩項研究均為非劣效研究，預設的上限不同 (分別是1.2和1.25)不同的患者之間，間歇內(nèi)分泌治療的療效與持續(xù)內(nèi)分泌治療的療效差異可能不同：對于廣泛性疾病的患者，應更多的考慮生活質量等問題，而對于局限性的患者，那么應更多考慮療效兩項研究的結果帶來的提示與傳統(tǒng)的持續(xù)內(nèi)分泌治療相比，間歇內(nèi)分泌治療無法解決所有的問題，只能對于局部符合間歇治療適應癥的患者群前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第三十九頁，共四十四頁。思考三：前列腺癌內(nèi)分泌治療藥物選擇各LHRHa類藥物之間有何差異？1,去勢效果如何？2,降低PSA水平哪個更佳？3,注射哪個更安全？前列腺癌內(nèi)分泌治療再思考第四十頁，共四十四頁。1. 諾雷得產(chǎn)品說明書. 2. 某LHRHa產(chǎn)品說明書.3. 某LHRHa產(chǎn)品說明書.4. Morgan G, Cooley C. Eur J Oncol Nursing 2005; 9(4):334-340.諾雷得平安針與其他LHRH