包括氯氮平利培酮

1、包括氯氮平利培酮非典型抗精神病藥物代謝、藥理作用及治療適應(yīng)癥:氯氮平Clozapine 于1958年在瑞典首先被發(fā)現(xiàn)，1972年在奧地利和瑞典上市。1975年1600例承受氯氮平治療的芬蘭患者中，16例出現(xiàn)了粒細(xì)胞減少癥(1600個(gè)/mm3，13例粒細(xì)胞減少癥的患者中有8例開展為粒細(xì)胞缺乏癥，并死于感染性疾病。世界上50余例病人死亡后，氯氮平從歐洲大多數(shù)國家的市場撤出，對這個(gè)藥物的研究及應(yīng)用實(shí)際上處于停滯狀態(tài)。80年代后期，國際多中心研究發(fā)現(xiàn)氯氮平治療難治性精神分裂癥有很好的療效，F(xiàn)DA于1990年同意氯氮平治療難治性精神分裂癥病人和因?yàn)閲?yán)重錐體外系病癥和嚴(yán)重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙而不能耐受典型藥物的

2、分裂癥病人。氯氮平只有口服制劑，服藥約2小時(shí)后達(dá)血漿峰濃度，生物利用度2747，消除半衰期大約是12小時(shí)，一周后達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度，蛋白結(jié)合率較高。氯氮平的血漿濃度個(gè)體差異很大，服用同一劑量血漿濃度差異達(dá)45倍，女性血漿濃度輕度高于男性，吸煙者輕度低于非吸煙者。老年人可能比年輕人高出約兩倍。監(jiān)測氯氮平血漿濃度監(jiān)測氯氮平血漿濃度在某些情況下可能有幫助如：急性氯氮平過量中毒或氯氮平治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反響的時(shí)候。研究顯示病人更可能在氯氮平血漿濃度超過350ng/mL時(shí)產(chǎn)生反響。假設(shè)血漿濃度低于250ng/mL時(shí)，病人治療6周仍無效，醫(yī)生應(yīng)該調(diào)整劑量將血漿濃度進(jìn)步到約350ng/mL，假設(shè)病人表現(xiàn)出較多的不

3、良反響，而且藥物血漿濃度較高，降低劑量可能對他們有利。氯氮平主要在肝臟經(jīng)去甲基和氧化代謝，80以代謝產(chǎn)物形式從尿液或糞便中排泄，缺乏5的母體藥物在尿中以原形存在。氯氮平對多受體有親和性，包括5-HT2A、5-HT1c、腎上腺素能和膽堿能受體，與D2受體的親和性相對低，對5-HT2受體親和性較高，氯氮平也有5-HT2a沖動(dòng)劑特性，因此具有抗焦慮和抗抑郁作用。氯氮平的幾種假說氯氮平在臨床所表現(xiàn)的特性主要有幾種假說：首先是氯氮平的低D2受體/5-HT2受體比例；其次是氯氮平對中腦邊緣區(qū)域多巴胺系統(tǒng)的作用選擇性；其它的還有氯氮平的5-HT3受體阻斷作用和它的強(qiáng) 1和 2腎上腺素能受體阻斷作用，對組胺H

4、1型受體和乙酰膽堿毒蕈堿樣受體的強(qiáng)親和性以及對(-受體的親和性比典型藥物低等。由于氯氮平具有上述多受體作用特點(diǎn)，顯示其臨床作用的廣譜性及產(chǎn)生多種不良反響的特點(diǎn)。治療適應(yīng)癥1、難治性精神分裂癥患者；2、嚴(yán)重遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者；3、錐體外系不良反響發(fā)生閾值低的患者；4、分裂情感性、難治性躁狂和嚴(yán)重精神病性抑5、繼發(fā)于抗帕金森病藥物的精神病癥，使用小劑量氯氮平25-75mg/日有效；6、嚴(yán)重自殺的精神分裂癥或者分裂情感性患者；7、其它難治性疾病：廣泛性發(fā)育障礙、孤獨(dú)癥或強(qiáng)迫性障礙的難治性患者。治療劑量：200600mg/d.不良反響1.常見不良反響 流涎: 是氯氮平治療早期最常見的一種不良反響。 過

5、度流涎在睡眠時(shí)最明顯，病人經(jīng)常主訴早晨枕頭被浸濕。盡管抗膽堿能藥物可以治療這一不良反響，因?yàn)榭鼓憠A能藥物的毒性反響，一般不主張使用。有建議外周抗腎上腺素能藥物或者P物質(zhì)可以拮抗氯氮平對唾液腺的毒蕈堿樣膽堿能效應(yīng)?？蓸范?(0.1-或0.2-mg貼劑每周一次) 和阿米替林也用于睡眠時(shí)的流涎，最近發(fā)現(xiàn)氯氮平不增加唾液流量而減少吞咽，因此在睡眠時(shí)候流涎最明顯。外周抗膽堿能作用常見有口干、視物模糊、便秘和尿潴留，其它植物神經(jīng)系統(tǒng)不良反響如出汗也有報(bào)道。心血管系統(tǒng)最常見的是心動(dòng)過速和體位性低血壓。心動(dòng)過速可能是藥物致米走神經(jīng)松弛作用所致，經(jīng)常在臥位時(shí)出現(xiàn)，與直立性體位變化沒有明顯關(guān)系。氯氮平劑量大于30

6、0mg后心率會增加20-25次/分竇性心動(dòng)過速，此外，還可出現(xiàn)可逆性非特異性ST-T波改變，T波平坦或倒置，均沒有臨床意義。這些改變?yōu)閯┝恳蕾囆裕话憧梢阅褪?，通常持續(xù)存在，直到減低劑量。假設(shè)血壓允許，可以使用 受體拮抗劑阿替洛爾防止使用普乃洛爾，可增加粒細(xì)胞缺乏癥的危險(xiǎn)。假設(shè)起始劑量超過75mg/日，發(fā)生體位性低血壓致猝倒的危險(xiǎn)性很大。通常的處理方法是低起始劑量，緩慢加量。一旦出現(xiàn)體位性低血壓，將劑量減至以前的程度，緩慢加量。有時(shí)可伴有昏厥，約1/3000-4000的病人會發(fā)生猝倒，伴有呼吸抑制或心臟停搏。有一個(gè)報(bào)道服用氯氮平12.5mg時(shí)發(fā)生了猝倒和呼吸抑制。這種情況下，可以暫時(shí)停服氯氮平

7、，停藥36小時(shí)以上，再開場氯氮平治療。高血壓:還有4的病人發(fā)生高血壓。對于以前有心臟疾病如心肌堵塞或心率失常的患者，慎用氯氮平。建議在開場治療的幾周內(nèi)要監(jiān)測生命體征。體重改變:在非典型藥物中氯氮平引起的體重改變最明顯，與藥物強(qiáng)5-HT1和H1受體親和性有關(guān)。隨著生活質(zhì)量的改善，體重改變成為康復(fù)期治療的最大問題。胃腸道功能紊亂:最常見的是便秘，因?yàn)樗幬锏目鼓憠A能作用所致，通過腸道軟化劑、瀉藥、補(bǔ)充纖維或增加體液攝入處理。假設(shè)處理不恰當(dāng)，可以開展成為腸梗阻。減量可以使惡心和嘔吐得以緩解。還有細(xì)微且短暫的肝功能異常的報(bào)道泌尿生殖系統(tǒng):包括遺尿、尿頻和尿急、排尿困難、尿潴留和陽痿。與藥物劑量或血漿濃度

8、無關(guān)，建議在床頭放置一個(gè)鬧鐘夜間提醒病人，以解決尿失禁或遺尿。體溫調(diào)節(jié)紊亂下丘腦體溫調(diào)節(jié)的影響:治療頭三周，局部患者出現(xiàn)良性發(fā)熱，最多持續(xù)至治療第10天。體溫增高一般不會超過1或2，繼續(xù)治療幾天后可恢復(fù)正常，沒有臨床意義。但是偶爾，也可見到體溫超過38.5，需要監(jiān)測血常規(guī)，停頓氯氮平治療。同時(shí)要鑒別診斷是藥源性發(fā)熱、并發(fā)感染、或是繼發(fā)于粒細(xì)胞缺乏癥的感染、脫水、熱休克、嚴(yán)重木僵或可能是惡性綜合癥。出現(xiàn)高熱的病人可以再次給藥，但加量要緩慢。假設(shè)仍然出現(xiàn)高熱，需停頓氯氮平治療。也常見到輕度低熱 (87)，可能是抗精神病藥物的體溫調(diào)節(jié)效應(yīng)。錐體外系不良反響:氯氮平致錐體外系不良反響的危險(xiǎn)性非常低。靜

9、坐不能、震顫和肌緊張的發(fā)生率比典型藥物低。氯氮平致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的病例報(bào)告少，有報(bào)導(dǎo)氯氮平可以改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。血液系統(tǒng)改變:白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞降低:12承受氯氮平治療者發(fā)生粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏。病人的白細(xì)胞常突然降低，有致命危險(xiǎn)死亡率25，導(dǎo)致嗜睡增加和發(fā)生體位性低血壓。吸煙的病人可能需要較高的劑量，卡馬西平和苯妥因通過誘導(dǎo)CYP 3A中度降低奧氮平濃度(50，西米替啶可能增高奧氮平的濃度奎硫平Qurtiapine:奎硫平是一種新型有希望的SDAs抗精神病藥，由Zeneca實(shí)驗(yàn)室開發(fā)，分子構(gòu)造接近于氯氮平和奮乃靜。口服后2小時(shí)達(dá)峰濃度，消除半衰期6.9小時(shí)，服藥后48小時(shí)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度?？?/p>

10、平有多種代謝途徑，95以上以代謝產(chǎn)物排泄，缺乏1以原形藥排泄。奎硫平療效與劑量無關(guān)，老年和肝腎功能損害的病人，藥物去除率減低，需要降低劑量3050?？蚱綄Σ煌穹至寻Y動(dòng)物模型如：多巴胺能和非多巴胺能行為模型的研究顯示奎硫平有很強(qiáng)的抗精神病作用，治療陰性病癥有效，沒有引創(chuàng)造顯錐體外系不良反響的危險(xiǎn)性。對人體的研究提示奎硫平根本上沒有錐體外系不良反響，但可引起催乳素濃度的暫時(shí)升高。治療適應(yīng)癥1、急性精神障礙：急性惡化精神分裂癥和分裂情感障礙患者，老年性癡呆和器質(zhì)性疾病伴發(fā)的精神病癥，以及抗帕金森病藥物誘發(fā)的精神病癥；2、其它疾病：典型抗精神病藥治療有效的病人均有效。1、不良反響最常發(fā)生的不良反

11、響是嗜睡、體位性低血壓和頭暈，這些不良反響能很快耐受。錐體外系不良反響少，盡管奎硫平?jīng)]有抗膽堿能作用，臨床上仍可見到一些便秘和口干發(fā)生。對血漿催乳素程度無明顯影響，可出現(xiàn)心率輕度加快，竇性脈率增加每分鐘3.3-4.9跳，甲狀腺激素程度輕度降低，不伴有促甲狀腺激素程度升高，這些改變均沒有臨床意義。 體重增加不明顯。治療前2周內(nèi)可出現(xiàn)暫時(shí)性肝功能異常。沒有觀察到白細(xì)胞計(jì)數(shù)或其它血液學(xué)指標(biāo)的改變。對心血管系統(tǒng)無明顯影響，偶爾出現(xiàn)QTc間期延長。2、過量奎硫平幾乎沒有抗毒蕈堿樣膽堿能作用，過量報(bào)告非常有限。最高奎硫平過量報(bào)道為20g，但是經(jīng)過支持治療，恢復(fù)正常?？蚱郊毙灾卸颈憩F(xiàn)為心動(dòng)過速、低血壓、Q

12、Tc間期延長、嗜睡和快速進(jìn)展性昏迷、潛在的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性，意識程度可突然惡化。處理包括使用活性炭、靜脈輸注生理鹽水和呼吸道插管，保持呼吸通常。病人的精神狀態(tài)可在幾小時(shí)后迅速改善，QTc間期延長和心動(dòng)過速也可在2到3天后恢復(fù)。文獻(xiàn)報(bào)告一例26歲的女性病人，吞服了10,000mg多的奎硫平，吞服半小時(shí)以后，病人醒過來，步態(tài)不穩(wěn)，對語言刺激有反響。吞服2個(gè)半小時(shí)后，病人意識程度降低，只對深的痛覺刺激有反響，軀體表現(xiàn)有竇性心動(dòng)過速、瞳孔3-4 mm并且反響遲鈍，血壓135/70mmHg。16小時(shí)后，病人清醒，非常警覺。血漿電解質(zhì)和血細(xì)胞計(jì)數(shù)沒有明顯改變。吞服18小時(shí)后心電圖顯示竇性心動(dòng)過速，持續(xù)至吞服后40小時(shí)，恢復(fù)正常。這例過量患者表現(xiàn)出意識喪失，并需要呼吸道暢通，而且有持續(xù)的心動(dòng)過速。建議奎硫平過量者需要心電監(jiān)護(hù)1218小時(shí)。3、互相作用:CYP 3A4是奎硫平的主要代謝途徑，假設(shè)合并使用影響該同功酶活性的藥物，需要調(diào)整奎硫平的劑量。CYP