國家藥監(jiān)局高級研修院 體外診斷試劑培訓(xùn)3.體外診斷試劑說明書編寫要求解讀

1、體外診斷試劑說明書編寫要求解讀審評六部體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則基本原則以申報產(chǎn)品為基礎(chǔ)。以研究結(jié)果為依據(jù)。準(zhǔn)確地說明產(chǎn)品，正確地指導(dǎo)使用。3格式要求（產(chǎn)品通用名稱）說明書共19項【產(chǎn)品名稱】【包裝規(guī)格】【預(yù)期用途】【檢驗原理】【主要組成成分】【儲存條件及有效期】【適用儀器】【樣本要求】【檢驗方法】【陽性判斷值或者參考區(qū)間】【檢驗結(jié)果的解釋】【檢驗方法的局限性】【產(chǎn)品性能指標(biāo)】【注意事項】【標(biāo)識的解釋】【參考文獻(xiàn)】【基本信息】【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】（或者【醫(yī)療器械備案憑證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】）【說明書核準(zhǔn)及修改日期】4格式要求需注意的問題：一、項目名稱和編排應(yīng)規(guī)范。二

2、、特殊產(chǎn)品，不適用項目應(yīng)缺省。5撰寫說明-基本原則原則上應(yīng)全部使用中文進行表述。國際通用或行業(yè)認(rèn)可的英文縮寫可標(biāo)注；確實無適當(dāng)中文表述，可用英文或縮寫。國際單位規(guī)范書寫。mL，L等注意上下標(biāo)格式，標(biāo)點符號，語言規(guī)范等。6【產(chǎn)品名稱】通用名稱：被測物名稱 + 用途 + （方法或者原理）依據(jù)5號令相關(guān)條款、分類目錄、國行標(biāo)等；避免：樣本類型、定量/定性等描述。英文名稱：（僅境外產(chǎn)品）使用境外所用英文名稱，與原文資料中的描述應(yīng)一致。7【產(chǎn)品名稱】舉例：甲胎蛋白檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）甲型流感病毒核酸檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）鎂測定試劑盒(比色法)電解質(zhì)質(zhì)控品（病理值）C反應(yīng)蛋白質(zhì)控品（水平1）

3、乙型肝炎病毒表面抗原質(zhì)控品（陰性）8【包裝規(guī)格】 注明可測試的樣本數(shù)或裝量。除國際通用計量單位（如mL等）外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述；如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱；如有貨號，可增加貨號信息；單一包裝規(guī)格，可以不加標(biāo)點符號；多個包裝規(guī)格，按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，以句號結(jié)束；不得采用列表形式進行描述。9【包裝規(guī)格】 舉例： 96人份/盒 48人份/盒、96人份/盒。 抗體試劑：5mL5，緩沖液：5mL5； 抗體試劑：10mL10，緩沖液：10mL10。 0000001（貨號）:2200mL； 0000002（貨號）:2500mL。 4mL10（凍干制劑，復(fù)溶體積）

4、10【預(yù)期用途】第一段：詳細(xì)說明產(chǎn)品的預(yù)期用途，如定性或定量 檢測、自測、確認(rèn)等，樣本類型，被測物，具體表述形式根據(jù)產(chǎn)品特點做適當(dāng)調(diào)整。列出所有檢測項目、質(zhì)控/校準(zhǔn)項目。特殊受試人群應(yīng)注明，如孕婦、新生兒等。之后段落：相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。11【預(yù)期用途】舉例：本試劑盒用于體外定性檢測人血清樣本中的乙型肝炎病毒e抗體的含量。本產(chǎn)品用于體外定量檢測新生兒全血樣本中的苯丙氨酸濃度。本產(chǎn)品用于鈉、鉀、離子鈣、離子鎂、葡萄糖、乳酸、尿素和肌酐項目檢測的質(zhì)量控制。12【預(yù)期用途】需注意的問題：一、聲稱內(nèi)容均應(yīng)有資料作為支持：分析性能評估資料、臨床評價資料等。二、慎用早

5、期診斷、預(yù)測、預(yù)后等。13【預(yù)期用途】三、特殊產(chǎn)品的特別說明和強調(diào)：1.部分產(chǎn)品需在第一段加限制性表述，該表述將體現(xiàn)在注冊證上。腫瘤標(biāo)志物類產(chǎn)品：主要用于對惡性腫瘤患者進行動態(tài)監(jiān)測以輔助判斷疾病進程或治療效果，不能作為惡性腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)，不能用于普通人群的腫瘤篩查。血型檢測類產(chǎn)品：僅用于臨床檢測，不用于血源篩查 。伴隨診斷試劑：未充分驗證的，該產(chǎn)品未與具體藥物聯(lián)合進行臨床試驗，僅針對靶基因突變的檢測性能進行了驗證。13【預(yù)期用途】三、特殊產(chǎn)品的特別說明和強調(diào)：2. 部分產(chǎn)品需在預(yù)期用途后續(xù)段落增加限制表述，這些表述不體現(xiàn)在注冊證上。ToRCH試劑：ToRCH特異性IgM抗體檢測不得用

6、于無癥狀人群的產(chǎn)前篩查，不得將本試劑的檢測結(jié)果單獨作為終止妊娠的依據(jù)。HPV試劑: 由于未進行相應(yīng)臨床試驗，不得用于宮頸癌篩查相關(guān)的臨床用途。自測血糖試紙：本產(chǎn)品只用于監(jiān)測糖尿病患者血糖控制的效果，不能用于糖尿病的診斷和篩查，也不能作為治療藥物調(diào)整的依據(jù)。（具體可參見產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則）13【檢驗原理】詳細(xì)說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。如：文字描述，反應(yīng)方程式，圖示等。請重視此部分內(nèi)容的書寫，避免錯誤。注意翻譯的準(zhǔn)確性和規(guī)范性。14【主要組成成分】產(chǎn)品中包含的試劑組分基本屬性多組分試劑盒 耗材（如包含）名稱、數(shù)量、反應(yīng)體系中的比例或濃度、生物學(xué)來源、活性及其他特性。明確說明不同批

7、 名稱、數(shù)量。號試劑盒中各組分是否可以互換。如：塑料滴管、封板膜、自封袋等。15【主要組成成分】需要但未提供：產(chǎn)品中不包含，但對試驗必需的試劑組分試劑名稱要求（如乙醇的純度要求）稀釋或混合方法其他相關(guān)信息（如注冊證號，廠商名稱）16【主要組成成分】校準(zhǔn)品和質(zhì)控品的特殊內(nèi)容獨立內(nèi)容注意適用機型校準(zhǔn)品定值溯源性質(zhì)控品主要組成成分（含基質(zhì)成分）靶值范圍具有批特異性應(yīng)注明，并附靶值單。生物學(xué)來源 （參考物質(zhì)或參考方法）17【主要組成成分】需注意的問題： 勿將非體外診斷試劑產(chǎn)品作為主要組成成分的內(nèi)容寫入產(chǎn)品說明書。例： 采樣拭子第二類醫(yī)療器械采血針第二類醫(yī)療器械 “說明書”不列入組分。18【儲存條件及有

8、效期】 以前期穩(wěn)定性研究為依據(jù)溫度、光線（貨架、運輸、開瓶）止冷凍儲存條件28、避免/禁對應(yīng)相應(yīng)的儲存條件（貨架、運輸、開瓶）12個月有效期不同 穩(wěn)定性不一致，組分 分別描述A：28；B：-203。19【儲存條件及有效期】需注意的問題：一、書寫格式：儲存條件+有效期二、不同組分儲存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總的有效期以其中最短的為準(zhǔn)。三、對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。四、增加“生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期（見標(biāo)簽）”信息。20【儲存條件及有效期】舉例： 本產(chǎn)品于28避光保存，有效期12個月。 開瓶后于28保存，有效期1個月。21【適用儀器】主要內(nèi)容：適用的儀器及型號。注意：

9、寫明具體型號，避免“系列”、“等”。每一個機型都需要經(jīng)過前期驗證。22【樣本要求】適用的樣本類型12 在樣本收集過程中的特別注意事項3 保證樣本組分穩(wěn)定必需的抗凝劑或保護劑4 已知干擾物5 保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理、運輸方法23【樣本要求】1. 適用的樣本類型血清、血漿、全血、尿液、唾液*不同部位，應(yīng)描述清楚24【樣本要求】2. 在樣本收集過程中的注意事項對受試者的要求：如體位（站位、臥位）等對采集時間的要求：如：用于洋地黃毒苷測定的樣品 ，采集時間需考慮藥物代謝半衰期等。采集方法：如：咽拭子、鼻腔拭子，可以圖示說明需否無菌操作25【樣本要求】3. 為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑可

10、用/不可用的抗凝劑種類：肝素鹽、EDTA、檸檬酸鹽可用/不可用的防腐劑種類：如：疊氮鈉對辣根過氧化物酶的影響26【樣本要求】4. 已知的干擾物血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素類風(fēng)濕因子、自身抗體（ANA等）人抗鼠抗體（HAMA）定量項目給出具體濃度，避免模糊詞語！27【樣本要求】5. 能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法如：冷藏溫度、時間；冷凍保存時限，凍融次數(shù)，融化時有無特殊要求。28【檢驗方法】試劑配制12 必須滿足的試驗條件3 校準(zhǔn)程序（如果需要）4 質(zhì)量控制程序5 試驗結(jié)果的計算或讀取，系數(shù)及步驟的解釋29【檢驗方法】1. 試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合、樣本稀釋及其他必要的程序。稀釋方

11、式：直接混合、按比例配置使用前：“室溫平衡”、“直接吸取液體，然后立即密封冷藏”30【檢驗方法】2. 必須滿足的試驗條件：如 pH值、溫度、每一步試驗所需的時間、波長、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等；試驗過程中必須注意的事項。檢驗步驟應(yīng)明確、細(xì)化，如：離心步驟，涉及離心力、離心時間各步驟的時間控制樣本及試劑在實驗過程的保存方式和注意事項試驗用耗材或廢液的處理（對應(yīng)于反應(yīng)體系研究資料）31【檢驗方法】3. 校準(zhǔn)程序（如果需要）：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，校準(zhǔn)曲線的繪制方法，校準(zhǔn)周期等。32【檢驗方法】4. 質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。適合的質(zhì)控品：指定質(zhì)控品，寫明相關(guān)信息半自動/全自動分析：質(zhì)控

12、間隔質(zhì)控結(jié)果不合格時的糾正措施33【檢驗方法】5. 試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說明。計算公式系數(shù)含義結(jié)果單位34【 陽性判斷值/參考區(qū)間】【陽性判斷值】或者【參考區(qū)間】陽性判斷值具體值確定方法參考區(qū)間 區(qū)間范圍35【 陽性判斷值/參考區(qū)間】需注意的問題：依據(jù)產(chǎn)品的特點進行表述。簡要說明確定方法：介紹樣本情況（適用人群），實驗方法，統(tǒng)計方法。局限性：每個實驗室應(yīng)考慮陽性判斷值（參考范圍）的適用性，如有必要，應(yīng)自行確定。同時將年齡、性別和種族等其他相關(guān)差別作為參考因素36【檢驗結(jié)果的解釋】123可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素在何種情況下需要進行確認(rèn)試

13、驗各種可能結(jié)果的解釋37【檢驗結(jié)果的解釋】例如：各種結(jié)果的后續(xù)處理方法：直接報告結(jié)果、復(fù)測、進一步確認(rèn)等。超出試劑盒測定范圍的測定結(jié)果：處理方法（如稀釋等）、試驗方法。膠體金法、免疫熒光法、免疫組化等產(chǎn)品可附圖說明結(jié)果 38【檢驗結(jié)果的解釋】舉例：XXX檢測試劑盒（免疫層析法）陰性陽性無效 陽性受試者須重新取樣復(fù)檢，復(fù)檢結(jié)果仍為陽性者標(biāo)本送至確認(rèn)實驗室進行確認(rèn)。 建議取用新試劑重新進行檢測。39【檢驗結(jié)果的解釋】舉例：1. 本試劑盒的檢測范圍為：0.5300U/mL。測定結(jié)果高于300U/mL時，報告為“300.0U/mL ”；測定結(jié)果低于0.5U/mL時，報告為“0.50U/mL”。/大于3

14、00U/mL的樣本，可用稀釋10倍后重新檢測，具體方法2. 樣本指數(shù)值1.0，但50被認(rèn)為乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）有反應(yīng)（陽性），檢測必須重復(fù)測定2次。如果，樣本被認(rèn)為乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）無反應(yīng)。如果，樣本重復(fù)測定為有反應(yīng)，應(yīng)該使用確認(rèn)試劑、其他的確認(rèn)方法確認(rèn)乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）的存在。40【檢驗方法的局限性】說明該檢驗方法的局限性。 試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其它的檢查結(jié)果結(jié)合使用。 參考相關(guān)“審查指導(dǎo)原則”。41【檢驗方法的局限性】 舉例： ToRCH IgM檢測試劑-

15、【檢驗方法的局限性】1. 由于孕婦ToRCH IgM抗體的實驗室檢查存在較高的假陽性風(fēng)險，不能可靠地鑒定胎兒患病的風(fēng)險，故不建議對無癥狀孕婦的ToRCH IgM抗體進行篩查。不得將本試劑的檢測結(jié)果單獨作為終止妊娠的依據(jù)。2. 免疫功能受損或接受免疫抑制治療的患者，如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染患者或器官移植后接受免疫抑制治療的患者，其抗體及抗體親合力檢測的參考價值有限，可能會導(dǎo)致錯誤的醫(yī)學(xué)解釋。3. 感染初期，ToRCH特異性抗體未產(chǎn)生或低于檢測限，會導(dǎo)致陰性結(jié)果，如懷疑有病原體感染，應(yīng)提示患者在一段時間內(nèi)復(fù)查，如2周以上，抽取第二份樣本，并在與第一份樣本同條件下檢測，以確定是否有初次感染的

16、血清轉(zhuǎn)化或ToRCH特異性IgM或IgG抗體明顯升高。42【檢驗方法的局限性】舉例：胎兒染色體非整倍體（T21、T18、T13）檢測試劑盒-【檢驗方法的局限性】 本試劑盒作為胎兒染色體非整倍體篩查檢測，其結(jié)果僅供臨床參考，不能作為診斷的唯一依據(jù)。對患者的臨床診斷應(yīng)采用金標(biāo)準(zhǔn)方法（染色體核型分析）并結(jié)合其癥狀/體征、病史及其他實驗室檢查等情況綜合進行。本試劑盒不能對胎兒染色體結(jié)構(gòu)異常進行檢測。 10.2 適用于孕婦外周血血漿樣本檢測，不適用于其它樣本檢測。 10.3 胎兒游離DNA濃度在孕婦外周血中存在較大個體差異，變化范圍從2%到30%不等且和孕周密切相關(guān)，因此若因胎兒游離DNA濃度較低造成檢

17、驗失敗時，可待孕周較大時再次抽血檢測。 10.4以下幾種情況的孕婦樣品可能會出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，需要結(jié)合其他檢測結(jié)果進行綜合判斷： 10.5樣本采集、運輸及處理不當(dāng)、未按說明書操作均有可能導(dǎo)43致假陽性或假陰性結(jié)果【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 說明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)：指標(biāo)設(shè)定：產(chǎn)品特點、指導(dǎo)原則要求等 依據(jù)：分析性能評估資料、臨床評價資料 內(nèi)容：具體性能指標(biāo)、評估/評價條件及結(jié)論44【產(chǎn)品性能指標(biāo)】產(chǎn)品性能指標(biāo)設(shè)定： 陰/陽性參考品符合率 準(zhǔn)確度 分析靈敏度/最低檢測限 檢測范圍（定量適用） 精密度 特異性（干擾和交叉） 高劑量鉤狀效應(yīng)（HOOK效應(yīng)） 45【產(chǎn)品性能指標(biāo)】 陰/陽性參考品符合率（定

18、性檢測）：寫明參考品來源、特點，符合率情況等。舉例：乙型肝炎病毒e抗原測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）陰性符合率：檢測HBeAg國家參考品中的15份陰性參考品，結(jié)果不出現(xiàn)假陽性。陽性符合率：檢測HBeAg國家參考品中的10份陽性參考品，結(jié)果不多于1份假陰性。46【產(chǎn)品性能指標(biāo)】分析靈敏度/最低檢測限：如系列稀釋品檢測結(jié)果（定性檢測） 。舉例：丙型肝炎病毒抗體檢測試劑最低檢出限（靈敏度）：檢測國家參考品中靈敏度參考品4份，L1應(yīng)檢出陽性，L2應(yīng)檢出陽性，L3應(yīng)檢出陽性或陰性；L4應(yīng)檢出陰性。47【產(chǎn)品性能指標(biāo)】分析靈敏度/檢測限空白檢出限、最低檢測限、定量檢測限例如：空白檢測限 LoB：0.02ng/m

19、L分析物濃度為零的樣本，重復(fù)檢測n60，分多個獨立檢測輪次進行。95%的檢測結(jié)果低于LoB對應(yīng)的濃度值。最低檢測限LoD：0.03ng/mL基于LoB及低濃度樣本標(biāo)準(zhǔn)差計算而得。代表可被檢測的最低分析物濃度（即高于LoB濃度95%可信水平濃度值）。定量檢測限LoQ：0.05ng/mL即功能靈敏度，即可以CV20%的重現(xiàn)性檢測出的最低濃度水平。48【產(chǎn)品性能指標(biāo)】精密度：參考品來源、評估條件（評估天數(shù)、操作者人數(shù)、儀器、重復(fù)次數(shù)等）及評估要求。舉例（定性檢測）：丙型肝炎病毒抗體檢測試劑采用國家參考品中精密性參考品1份，連續(xù)平行檢測10次，計算變異系數(shù)CV%15。49【產(chǎn)品性能指標(biāo)】舉例（定量檢測

20、）：HIV檢測試劑盒（列表形式列出具體評估結(jié)果）輪次內(nèi)精密度輪次間精密度根據(jù)CLSI EP5-A2，采用試劑檢測人血清和質(zhì)控品確定精密度：每天運行2次，每次重復(fù)測定，共21天樣本均值 SD CVSDCOI0.0311.77CV%-COI COIHS,陰性 0.203 0.026%-HS,抗HIV- 126 1.09 0.91陽性HS,抗HIV- 7.57 0.069 0.9 0.1111.41.51.51.82陽性（n = 84）。結(jié)果如下：HS,抗HIV- 10.2 0.097 1.0 0.1551SubO陽性HS,HIV Ag 3.52 0.031 0.9 0.062陽性PC HIV 1

21、0.236 0.023PC HIV 2 18.3 0.283 1.5 0.380PC HIV 3 55.2 1.12 2.0 1.42-0.026-2.12.650【產(chǎn)品性能指標(biāo)】檢測范圍（范圍，線性）：注意：有的情況，檢測范圍由最高值定標(biāo)液的濃度決定，而定標(biāo)液的濃度值具有批特異性，這種情況下仍需給出大概的量化范圍。可標(biāo)明：根據(jù)檢測限與標(biāo)準(zhǔn)曲線最大值確定。根據(jù)產(chǎn)品情況設(shè)定檢測范圍及標(biāo)準(zhǔn)。51【產(chǎn)品性能指標(biāo)】例1：促黃體生成激素檢測試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法）檢測范圍：0.100-200mIU/mL（根據(jù)檢測下限和最大標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度定義）。結(jié)果若低于檢測限，儀器將報告結(jié)果200mIU/mL。例2：XXX

22、檢測試劑盒檢測范圍：5240 U/mL；在試劑盒測定的線性范圍內(nèi)，用四參數(shù)方程Logistic擬合，劑量反應(yīng)曲線相關(guān)系數(shù)（r）不低于0.990052【產(chǎn)品性能指標(biāo)】準(zhǔn)確度常見評價方法：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)檢測偏差、添加回收試驗、對比試驗。例1：甲胎蛋白檢測試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）以國家參考品為樣本用本試劑盒進行檢測，國家參考品的測定濃度與理論濃度的相對偏差不高于10%。53【產(chǎn)品性能指標(biāo)】例2：白介素-1測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）回收率： IL-1溶液（濃度分別為424，1058和1923 pg/mL）和樣本以1：19比例混合分別實驗（見回收率表，略）。例3：白介素-1測定試劑盒（化學(xué)發(fā)光法）方法學(xué)比對：本試劑

23、同XXX方法對比，病人樣本XXX例（濃度范圍13604 pg/mL）。線性關(guān)系：Y= 1.1 x + 6.4 pg/mL r = 0.995平均值： 150 pg/mL（y）、136 pg/mL（x）54【產(chǎn)品性能指標(biāo)】分析特異性（干擾物濃度水平，接受標(biāo)準(zhǔn)）內(nèi)源性干擾物；藥物/代謝物檢測 - 同類藥物；樣本中可能有的類似物，如CA19-9與CA242；雙抗體夾心法 - 類風(fēng)濕因子、HAMA效應(yīng)；含生物素-親和素反應(yīng)系統(tǒng)的試劑 - 接受高劑量生物素治療的干擾55【產(chǎn)品性能指標(biāo)】例1：苯妥英檢測試劑盒血清、血漿樣本，苯妥英濃度約為 3.7g/mL(14.6mol/L)和15g/mL(59.4mol/L)時：溶血：血紅蛋白低于10g/L時回收率不超過 10%黃疸：膽紅素低于29.1mg/dL時回收率不超過 10%脂血：甘油三脂低于2763 mg/dL時回收率不超過 10%總蛋白：總蛋白低于4-12g/dL時回收率不超過 1