缺血再灌注損傷

1、關于缺血再灌注損傷第一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月教學目標1.掌握 缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制。2.熟悉 心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點，預適應的特點和發(fā)生機制。3.了解 缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理第二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月講授提綱 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 原因和條件 第三節(jié) 發(fā)病機制（重點） 第四節(jié) 心臟缺血-再灌注損傷 第五節(jié) 防治原則第三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床： 休克微循環(huán)再通 冠脈解痙、各種動脈搭

2、橋術 心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血 管成形術-PTCA)心肺手術體外循環(huán)后心肺復蘇 斷肢再植、器官移植血供恢復等第四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時入急診病房?；颊哂诋斎丈衔?時30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認冠心病史。心電圖示度房室傳導阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時用尿激酶靜脈溶栓。10時40分

3、出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時20分反復發(fā)生室性心動過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。11時30分癥狀消失，病人住院治療22天康復出院。第六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴重的心律失常？其發(fā)病機制可能有哪些？第七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概 述第八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月簡 史認識就從這簡單現(xiàn)象開始1年，Sewell結扎狗冠狀動脈后，如突然解除結扎，恢復血流，動物室顫而死亡.第九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年

4、6月 在心肌缺血恢復血流后，缺血心肌的損傷反而加重年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念第十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月6年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細胞反常性壞死年，Greenberg等證實貓小腸缺血3小時后再灌注時，粘膜損傷更嚴重第十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 缺血-再灌注損傷概念 ：缺血的組織、器官經(jīng)恢復血液灌注后不但不能使其功能和結構恢復，反而加重其功能障礙和結構損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury).從實踐到理論地總結第十二張，PPT共六十三頁，

5、創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 原因和條件1、原因 先缺血，后再灌2、 影響因素 (1) 缺血、缺氧時間 (2) 需氧程度 (3) 側支循環(huán) (4) 再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）第十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時間（min)室性心律失常室性心動過速心室纖顫缺血時間對大鼠再灌注心律失常的影響第十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月活性氧的作用鈣超載白細胞的作用第三節(jié) 發(fā)病機制第十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基 單線態(tài)氧(

6、1O2) 過氧化氫(H2O2) 1、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 指化學性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用第十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、自由基 (free radical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱?；瘜W性質(zhì)活潑氧化性強半衰期短第十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、自由基 (free radical):指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。種類：氧自由基 脂性自由基 氮中心自由基第十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月氧自由基

7、 (oxygen free radical)：以氧為 中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧 陰離子(O2 )、羥自由基(OH )O2第十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月SLOW O2 + H2O2 O2 + OH +OHHaber-Weiss反應 (without Fe 3 )第二十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月FAST Fe 3 O2 + H2O2 O2 + OH +OHFenton 型Haber-Weiss反應第二十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪 酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括 烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）、 烷

8、過氧自由基（LOO）等。第二十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 氮中心自由基: 包括一氧化氮（NO）、 過氧亞硝基陰離子（ONOO-）第二十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一氧化氮的淵源 這位偉大的科學家就是阿爾弗雷德貝恩哈德諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學家。他一生共獲得技術發(fā)明專利355項，并在全世界20多個國家開設了約100家公司和工廠，積累了巨額財富。第二十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1998年RFurchgott等三位美國科學家因對NO信號轉導機制的研究而獲得諾貝爾生

9、理和醫(yī)學獎。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 弗奇戈特、 伊格納羅、 穆拉德第二十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3、單線態(tài)氧 (single oxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個電子自旋方向相反，氧分子的反應能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。第二十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月霍金與CuZn- SOD突變所致的脊髓側

10、索硬化癥第二十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月時間簡史霍金預言時間表2050年 人類移民火星。2100年 人類進入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球將面臨毀滅。2600年 地球變成熾熱的“火球”。第三十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加 2. 血管內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加 3. 白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧 4. 兒茶酚胺的自身氧化5. 體內(nèi)清除活性氧的能力下降 （三）缺血-再灌注時活性氧增多的機制第三十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)

11、作于2022年6月 1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加第三十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 黃嘌呤氧化酶(XO) 10% 黃嘌呤脫氫酶(XD) 90%Ca+2依賴性蛋白酶 2血管內(nèi)皮細胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加 第三十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月O2H2O2HOClNADPH oxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白細胞吞噬時伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(Respiratory Burst )。 3、白細胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧第三十七張，PPT共六十

12、三頁，創(chuàng)作于2022年6月缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化第三十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）活性氧的損傷作用第四十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 膜脂質(zhì)過氧化（ lipid peroxidation） 第四十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的 丙二醛MDA 細胞膜結構破壞 第四十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 細胞器膜結構破壞 溶酶體破裂釋放

13、溶酶體酶，破壞細胞 線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少 肌漿網(wǎng)Ca 2+ -ATP酶活性降低使攝取的 Ca 2+ 減少，導致細胞內(nèi)鈣超負荷 第四十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月脂質(zhì)信號分子生成異常第四十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白 質(zhì)交聯(lián)氨基酸 氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2. 蛋白質(zhì)失活 第四十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3. DNA損傷第四十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月活性氧的作用鈣超載白細胞的作用第四十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月

14、(一)細胞內(nèi)Ca 2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na + -Ca 2+載體Ca2+ B Pr線粒體肌漿網(wǎng)Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7MVOCROC二、鈣超載( calcium overload)第四十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）細胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機制 各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calcium overload） 第四十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月缺血再灌注引起鈣超載的機制第五十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （三） 鈣超載引起缺血再灌注損

15、傷的機制1. 線粒體功能障礙2. 激活鈣依賴性降解酶 3. 促進活性氧生成 4. 破壞細胞骨架 第五十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月活性氧的作用鈣超載白細胞的作用第五十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）白細胞聚集的機制SELECTINSProgressive ActivationINTEGRINSCaptureSlow RollingFirm AdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesion molecule)三、白細胞的作用第五十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 粘附分子（adhesion molecule

16、)指細胞合成的、可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細胞粘附分子等。功能：維持細胞結構完整，細胞信號轉導第五十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月無復流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 恢復血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復流現(xiàn)象 . （二）白細胞聚集在缺血-再灌注損傷中的作用1. 阻塞微循環(huán) 第五十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 釋放活性氧 3. 釋放各種顆粒成分4. 產(chǎn)生各種細胞因子 第五十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月ROS鈣超載血管內(nèi)皮-白細胞代謝、能量改變IRI機制小結第五十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月O2-H2O2HOClOHgutheart & vesselsairwaysbrain &nerves第四節(jié) 機體主要器官的缺血-再灌注損傷第五十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一、心臟缺血-再灌注損傷心肌頓抑（myocardial stunning):指心肌經(jīng)短暫缺血并恢復供血后，在一段較長時間內(nèi)處于“低功能狀態(tài)”，常需數(shù)小時或數(shù)天才可恢復正常功能的現(xiàn)象。 1. 缺血-再灌注性心律失常2. 心肌舒縮功能下降3. 心肌結構的變化自由基和鈣超載造成的心肌損傷及再灌注后細胞內(nèi)外