缺血再灌注損傷

1、關(guān)于缺血再灌注損傷第一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月教學(xué)目標(biāo)1.掌握 缺血-再灌注損傷、自由基、活性氧、鈣超載、無復(fù)流現(xiàn)象和呼吸爆發(fā)的概念；缺血-再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制。2.熟悉 心肌頓抑、粘附分子的概念；各重要器官缺血-再灌注損傷的特點(diǎn)，預(yù)適應(yīng)的特點(diǎn)和發(fā)生機(jī)制。3.了解 缺血-再灌注損傷發(fā)生的原因和條件；防治缺血-再灌注損傷的病理生理第二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月講授提綱 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 原因和條件 第三節(jié) 發(fā)病機(jī)制（重點(diǎn)） 第四節(jié) 心臟缺血-再灌注損傷 第五節(jié) 防治原則第三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月臨床： 休克微循環(huán)再通 冠脈解痙、各種動(dòng)脈搭

2、橋術(shù) 心腦血管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血 管成形術(shù)-PTCA)心肺手術(shù)體外循環(huán)后心肺復(fù)蘇 斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)等第四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 患者男，54歲，因胸悶、大汗1小時(shí)入急診病房?；颊哂诋?dāng)日上午7時(shí)30分突然心慌、胸悶伴大汗，含服硝酸甘油不緩解，上午9時(shí)來診。體檢：血壓65/40mmHg，意識淡漠，雙肺無異常，心率37次/min，律齊。既往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯，診斷：急性下壁、右室心肌梗死合并心源性休克。給予阿托品、多巴胺、低分子葡聚糖等治療。上午10時(shí)用尿激酶靜脈溶栓。10時(shí)40分

3、出現(xiàn)陣性心室纖顫，立即除顫，至11時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫及阿-斯綜合征，共除顫7次，同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇性，血壓平穩(wěn)，意識清楚。11時(shí)30分癥狀消失，病人住院治療22天康復(fù)出院。第六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 請分析：本例病人入院后為什么在溶栓后出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常？其發(fā)病機(jī)制可能有哪些？第七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概 述第八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月簡 史認(rèn)識就從這簡單現(xiàn)象開始1年，Sewell結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，恢復(fù)血流，動(dòng)物室顫而死亡.第九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年

4、6月 在心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重年，Jennings第一次提出心肌再灌注損傷的概念第十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月6年，Bulkley 和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生心肌細(xì)胞反常性壞死年，Greenberg等證實(shí)貓小腸缺血3小時(shí)后再灌注時(shí)，粘膜損傷更嚴(yán)重第十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 缺血-再灌注損傷概念 ：缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷(ischemia-reperfusion injury).從實(shí)踐到理論地總結(jié)第十二張，PPT共六十三頁，

5、創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 原因和條件1、原因 先缺血，后再灌2、 影響因素 (1) 缺血、缺氧時(shí)間 (2) 需氧程度 (3) 側(cè)支循環(huán) (4) 再灌注條件(低溫、低壓、低PH、低鈉、低鈣）第十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月0102030405060708090100發(fā)生率（%）5min10min30min缺血時(shí)間（min)室性心律失常室性心動(dòng)過速心室纖顫缺血時(shí)間對大鼠再灌注心律失常的影響第十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第三節(jié) 發(fā)病機(jī)制第十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）活性氧和自由基的概念和種類氧自由基 單線態(tài)氧(

6、1O2) 過氧化氫(H2O2) 1、活性氧(reactive oxygen species, ROS) 指化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧代謝物。脂氫過氧化物及其裂解產(chǎn)物一、活性氧的作用第十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、自由基 (free radical):指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑氧化性強(qiáng)半衰期短第十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2、自由基 (free radical):指外層電子軌道上含有單個(gè)不配對電子的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。種類：氧自由基 脂性自由基 氮中心自由基第十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月氧自由基

7、 (oxygen free radical)：以氧為 中心的自由基稱為氧自由基。如：超氧 陰離子(O2 )、羥自由基(OH )O2第十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月SLOW O2 + H2O2 O2 + OH +OHHaber-Weiss反應(yīng) (without Fe 3 )第二十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月FAST Fe 3 O2 + H2O2 O2 + OH +OHFenton 型Haber-Weiss反應(yīng)第二十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月脂性自由基指氧自由基與多不飽和脂肪 酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物，包括 烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）、 烷

8、過氧自由基（LOO）等。第二十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 氮中心自由基: 包括一氧化氮（NO）、 過氧亞硝基陰離子（ONOO-）第二十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一氧化氮的淵源 這位偉大的科學(xué)家就是阿爾弗雷德貝恩哈德諾貝爾。諾貝爾出生于瑞典斯德哥爾摩。1864年，諾貝爾以硝酸甘油為主要原料發(fā)明了安全炸藥，被稱為最偉大的科學(xué)家。他一生共獲得技術(shù)發(fā)明專利355項(xiàng)，并在全世界20多個(gè)國家開設(shè)了約100家公司和工廠，積累了巨額財(cái)富。第二十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 1998年RFurchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生

9、理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 弗奇戈特、 伊格納羅、 穆拉德第二十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3、單線態(tài)氧 (single oxygen)：是一種激發(fā)態(tài)氧，其氧分子兩個(gè)外層電子軌道中的電子發(fā)生反向自旋改變，使外層軌道兩個(gè)電子自旋方向相反，氧分子的反應(yīng)能力大大增加。這種氧分子在紫外光譜中呈現(xiàn)一條單線，故稱單線態(tài)氧。第二十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月霍金與CuZn- SOD突變所致的脊髓側(cè)

10、索硬化癥第二十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月時(shí)間簡史霍金預(yù)言時(shí)間表2050年 人類移民火星。2100年 人類進(jìn)入外太空，新人種出現(xiàn)。2215年地球?qū)⒚媾R毀滅。2600年 地球變成熾熱的“火球”。第三十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加 2. 血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加 3. 白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧 4. 兒茶酚胺的自身氧化5. 體內(nèi)清除活性氧的能力下降 （三）缺血-再灌注時(shí)活性氧增多的機(jī)制第三十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)

11、作于2022年6月 1、線粒體內(nèi)單電子還原生成氧自由基增加第三十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 黃嘌呤氧化酶(XO) 10% 黃嘌呤脫氫酶(XD) 90%Ca+2依賴性蛋白酶 2血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶形成增加 第三十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月O2H2O2HOClNADPH oxidaseNADPHMPOMPONADP+neutrophilOHNOO2-OONO-OH白細(xì)胞吞噬時(shí)伴耗氧量顯著增加的現(xiàn)象，稱呼吸爆發(fā)(Respiratory Burst )。 3、白細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量活性氧第三十七張，PPT共六十

12、三頁，創(chuàng)作于2022年6月缺氧交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮兒茶酚胺分泌增多代償調(diào)節(jié)作用氧化產(chǎn)生氧自由基4、兒茶酚胺的自身氧化第三十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）活性氧的損傷作用第四十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 膜脂質(zhì)過氧化（ lipid peroxidation） 第四十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月-S-S-CH3-S-脂質(zhì)脂質(zhì)交聯(lián)OOHHO脂肪酸氧化OHHO從氧化的脂肪酸釋出的 丙二醛MDA 細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞 第四十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞 溶酶體破裂釋放

13、溶酶體酶，破壞細(xì)胞 線粒體腫脹、功能障礙，產(chǎn)能減少 肌漿網(wǎng)Ca 2+ -ATP酶活性降低使攝取的 Ca 2+ 減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷 第四十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月脂質(zhì)信號分子生成異常第四十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-脂質(zhì)-脂質(zhì)交聯(lián)O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白 質(zhì)交聯(lián)氨基酸 氧化OHHO脂肪酸氧化OHHO2. 蛋白質(zhì)失活 第四十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月3. DNA損傷第四十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第四十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月

14、(一)細(xì)胞內(nèi)Ca 2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)Na + -Ca 2+載體Ca2+ B Pr線粒體肌漿網(wǎng)Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7MVOCROC二、鈣超載( calcium overload)第四十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）細(xì)胞內(nèi)鈣超載的產(chǎn)生機(jī)制 各種原因引起的細(xì)胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載（calcium overload） 第四十九張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月缺血再灌注引起鈣超載的機(jī)制第五十張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 （三） 鈣超載引起缺血再灌注損

15、傷的機(jī)制1. 線粒體功能障礙2. 激活鈣依賴性降解酶 3. 促進(jìn)活性氧生成 4. 破壞細(xì)胞骨架 第五十一張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月活性氧的作用鈣超載白細(xì)胞的作用第五十二張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）白細(xì)胞聚集的機(jī)制SELECTINSProgressive ActivationINTEGRINSCaptureSlow RollingFirm AdhesionTransmigrationRolling趨化因子粘附分子（adhesion molecule)三、白細(xì)胞的作用第五十三張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 粘附分子（adhesion molecule

16、)指細(xì)胞合成的、可促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間粘附的一類大分子的總稱，如整合素、選擇素、細(xì)胞間粘附分子、血管細(xì)胞粘附分子及血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子等。功能：維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)完整，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五十四張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月無復(fù)流現(xiàn)象(no-reflow phenomenon ) 恢復(fù)血液灌注后，缺血區(qū)依然得不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象 . （二）白細(xì)胞聚集在缺血-再灌注損傷中的作用1. 阻塞微循環(huán) 第五十五張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 釋放活性氧 3. 釋放各種顆粒成分4. 產(chǎn)生各種細(xì)胞因子 第五十六張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月ROS鈣超載血管內(nèi)皮-白細(xì)胞代謝、能量改變IRI機(jī)制小結(jié)第五十七張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月O2-H2O2HOClOHgutheart & vesselsairwaysbrain &nerves第四節(jié) 機(jī)體主要器官的缺血-再灌注損傷第五十八張，PPT共六十三頁，創(chuàng)作于2022年6月一、心臟缺血-再灌注損傷心肌頓抑（myocardial stunning):指心肌經(jīng)短暫缺血并恢復(fù)供血后，在一段較長時(shí)間內(nèi)處于“低功能狀態(tài)”，常需數(shù)小時(shí)或數(shù)天才可恢復(fù)正常功能的現(xiàn)象。 1. 缺血-再灌注性心律失常2. 心肌舒縮功能下降3. 心肌結(jié)構(gòu)的變化自由基和鈣超載造成的心肌損傷及再灌注后細(xì)胞內(nèi)外