原料藥的雜質(zhì)譜分析技術(shù)要點(diǎn)總結(jié)

1、原料藥的雜質(zhì)譜分析技術(shù)要點(diǎn)總結(jié)雜質(zhì)作為藥品的一項(xiàng)關(guān)鍵質(zhì)量屬性，其研究是一項(xiàng)重要系統(tǒng)工程。雜質(zhì)譜分析對(duì)指引藥品制備工藝的研發(fā)和優(yōu)化具有指導(dǎo)意義，只有在全面雜質(zhì)譜分析基礎(chǔ)上，藥品質(zhì)量控制才能有的放矢；雜質(zhì)譜分析也是雜質(zhì)檢查工作和建立合理可行檢查方法的前提。本文對(duì)化學(xué)合成原料藥的雜質(zhì)分析的一般原則、研究思路和實(shí)際工作情況進(jìn)行梳理。1、雜質(zhì)分析的法規(guī)要求CTD 格式申報(bào)資料要求藥品研發(fā)企業(yè)對(duì)雜質(zhì)分析必須具備以下分析研究：（1）列出產(chǎn)品中可能的雜質(zhì)列表，分析雜質(zhì)的來(lái)源；（2）對(duì)已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證研究資料；（3）雜質(zhì)情況分析：雜質(zhì)名稱、雜質(zhì)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)來(lái)源、雜質(zhì)控制限度、是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2

2、、雜質(zhì)分類及應(yīng)對(duì)策略2.1 有機(jī)雜質(zhì)分析有機(jī)雜質(zhì)分析是研究產(chǎn)品中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在雜質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)潛在來(lái)源為工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物。2.1.1 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)包括起始原料、中間體、試劑、配位體、催化劑等。原料引入的雜質(zhì)（根據(jù)其合成工藝分析雜質(zhì)情況，重點(diǎn)關(guān)注可引入后續(xù)反應(yīng)的潛在雜質(zhì)）；副產(chǎn)物（結(jié)合工藝分析可能的副產(chǎn)物，清楚或了解及后續(xù)工藝中的去向，后續(xù)反應(yīng)情況，重點(diǎn)關(guān)注可引入后續(xù)反應(yīng)的副產(chǎn)物）；合成過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物（通過(guò)對(duì)藥物中的活性基團(tuán)和不穩(wěn)定基團(tuán)進(jìn)行分析推測(cè)，藥物的降解途徑和降解產(chǎn)物）。對(duì)原料藥合成過(guò)程和儲(chǔ)存過(guò)程中最可能產(chǎn)生的實(shí)際存在和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行綜述分析，評(píng)估原料引入的雜質(zhì)情況，深入理

3、解制備工藝，掌握雜質(zhì)的由來(lái)、去向，科學(xué)分析工藝雜質(zhì)。2.1.2 降解產(chǎn)物2.1.2.1 研究方法研究方法包括結(jié)構(gòu)特征分析、穩(wěn)定性試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)。2.1.2.2 強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的如下：（1）了解待測(cè)藥品對(duì)氧化、光照、酸、堿、濕、熱等的敏感程度，潛在的降解途徑和降解產(chǎn)物情況；（2）驗(yàn)證分析方法是否可行，是否為專屬性的檢查方法；（3）為藥品的長(zhǎng)期試驗(yàn)和加速試驗(yàn)放置條件提供依據(jù)；（4）為選擇包裝材料提供依據(jù)。2.1.2.3 強(qiáng)制降解試驗(yàn)內(nèi)容固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開(kāi)口容器中，分散放置，厚度3 mm；必要時(shí)加透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明容

4、器中。根據(jù)研究目的適度降解，主成分降解指標(biāo)約為10%，較穩(wěn)定的藥物，不必繼續(xù)采用過(guò)于強(qiáng)烈的試驗(yàn)條件。高溫試驗(yàn)條件一般高于加速試驗(yàn)溫度10 以上（如60 等），高濕試驗(yàn)條件通常采用75%RH或92.5% RH，光照試驗(yàn)的總照度1.2106 Luxhr、近紫外能量200 Wh / m2。另外還有酸破壞和堿破壞試驗(yàn)?？疾鞎r(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及強(qiáng)制試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢(shì)設(shè)置；時(shí)間通常可設(shè)定為0、5、10、30 d 等。2.2 無(wú)機(jī)雜質(zhì)分析無(wú)機(jī)雜質(zhì)包括催化劑、配位體和試劑；金屬雜質(zhì)（主要產(chǎn)生途徑為在藥物生產(chǎn)過(guò)程中接觸到的容器引入或者使用試劑和催化劑等時(shí)引入）；無(wú)機(jī)鹽；其他物質(zhì)（例如過(guò)濾助劑

5、、活性炭等）。質(zhì)量控制：通常按藥典方法或其他合適的方法來(lái)檢測(cè)及定量。2.3 殘留溶劑全面分析原料藥中殘留溶劑的可能引入途徑如下：（1）合成原料或反應(yīng)溶劑；（2）作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入，如甲酯水解生產(chǎn)甲醇；（3）其他合成原料或其他溶劑帶入，如甲苯、苯胺中的少量苯；（4）其他物質(zhì)（如大孔吸附樹(shù)脂中殘留的苯、甲苯等）。殘留溶劑分析需列表說(shuō)明工藝中有機(jī)溶劑的使用情況：溶劑名稱、來(lái)源、溶劑類別、控制限度、是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。殘留溶劑一般用氣相色譜法檢測(cè)。2.4 手性雜質(zhì)手性雜質(zhì)在一般藥品研發(fā)中很少碰到，而在手性藥物中多見(jiàn)。手性雜質(zhì)的研究是雜質(zhì)研究中的一個(gè)難點(diǎn)，鑒于其復(fù)雜性和特殊性，可參見(jiàn)手性藥物質(zhì)量控制研究技

6、術(shù)指導(dǎo)原則。 手性雜質(zhì)具體常用的分析方法為設(shè)立比旋度、色譜方法、直接拆分（手性柱、手性添加流動(dòng)相）、間接拆分（衍生化）。3、雜質(zhì)鑒定根據(jù)合成工藝，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行研究。如果可以直接購(gòu)買到雜質(zhì)對(duì)照，可以購(gòu)買得到，進(jìn)行質(zhì)譜及氫譜分析，確定化學(xué)結(jié)構(gòu)。但是實(shí)際工作中，由于所研發(fā)藥品比較新穎和前沿，市場(chǎng)上沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品提供，無(wú)法購(gòu)買得到，所以就需要研發(fā)單位自己合成、純化得到雜質(zhì)對(duì)照品，進(jìn)行質(zhì)譜及氫譜分析，確定化學(xué)結(jié)構(gòu)。4、雜質(zhì)限度的確定有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)的分析主要是對(duì)樣品中各雜質(zhì)含量、數(shù)量，以及各雜質(zhì)的來(lái)源，有關(guān)物質(zhì)的雜質(zhì)研究要在整個(gè)質(zhì)量研究過(guò)程中，對(duì)于雜質(zhì)含量超過(guò)0.1%的未知雜質(zhì)要確定其結(jié)構(gòu)、毒

7、性等基本信息；對(duì)已知雜質(zhì)與新增加的雜質(zhì)均要分別控制，確定雜質(zhì)的變化情況。有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)限度的制訂，首先應(yīng)從安全性方面進(jìn)行考慮，尤其對(duì)于有毒理活性或藥理活性的雜質(zhì)，設(shè)定的雜質(zhì)限度不能高于安全性試驗(yàn)結(jié)果所能支持的水平；其次在保證藥品安全的基礎(chǔ)上，雜質(zhì)限度的確定主要基于中試規(guī)模以上產(chǎn)品的實(shí)際檢測(cè)數(shù)據(jù)，應(yīng)考慮生產(chǎn)規(guī)模下雜質(zhì)水平是否可以控制在此水平及批次之間的正常浮動(dòng)；考慮藥品本身的穩(wěn)定性及生產(chǎn)情況的誤差，往往對(duì)限度做適當(dāng)放寬。同時(shí)對(duì)于仿制藥還應(yīng)考慮原研藥品的雜質(zhì)的限度，自制藥品應(yīng)與原研藥品的雜質(zhì)在同一水平，如不能在同一水平，仿制藥明顯雜質(zhì)含量高于原研藥品雜質(zhì)含量，則應(yīng)做必要的安全性研究，獲得安全性數(shù)據(jù)支持。5、結(jié)語(yǔ)雜質(zhì)水平在一定程度上反映了藥品的質(zhì)量，在政府和消費(fèi)者越來(lái)越注重藥品品質(zhì)的大環(huán)境下，雜質(zhì)研究就顯得尤為重要。雜質(zhì)研究是藥