注射用卡瑞利珠單抗審評(píng)報(bào)告

1、一、基本信息51.申請(qǐng)人信息52.原料藥及制劑基本情況53.審評(píng)程序及審評(píng)與審核信息74.審評(píng)經(jīng)過75.其他8二、核查與檢驗(yàn)等情況8研制現(xiàn)場(chǎng)核查情況8樣品檢驗(yàn)情況93.申請(qǐng)人獲得申報(bào)劑型的 GMP情況9三、綜合審評(píng)意見9適應(yīng)癥9藥理毒理評(píng)價(jià)10原料和/或制劑評(píng)價(jià)134.支持上市申請(qǐng)的關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)13（1）臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)13第 2 頁(yè)/共 39 頁(yè)有效性評(píng)價(jià)15安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)17臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)30風(fēng)險(xiǎn)分析與控制30獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估325.評(píng)價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)的主要問題及處理33四、三合一審評(píng)情況33生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況33抽樣檢驗(yàn)情況34臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查情況34技術(shù)審評(píng)的總體評(píng)價(jià)35五、技術(shù)

2、審評(píng)意見36技術(shù)結(jié)論36上市后要求36上市后風(fēng)險(xiǎn)控制384.提請(qǐng)司關(guān)注的相關(guān)問題（略）39第 3 頁(yè)/共 39 頁(yè)第 4 頁(yè)/共 39 頁(yè)批準(zhǔn)日期：2019 年 5 月 29 日 批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 S20190027注射用卡瑞利珠單抗（CXSS1800009）申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)一、基本信息1.申請(qǐng)人信息2.原料藥及制劑基本情況第 5 頁(yè)/共 39 頁(yè)通用名注射用卡瑞利珠單抗英文名Camrelizumab for Injection化學(xué)名-名稱地址生產(chǎn)企業(yè)恒瑞市閔行區(qū)經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)文井路 279 號(hào)連云港經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)路38 號(hào)蘇州工業(yè)園區(qū)唯亭路 5 號(hào)跨春工業(yè)坊 8 號(hào)廠房第 6 頁(yè)/共 39

3、 頁(yè)化學(xué)結(jié)構(gòu)-分子式/分子量-結(jié)構(gòu)特征新化學(xué)實(shí)體已有化合物的成鹽或酯等其他：藥理學(xué)分類新作用機(jī)制/靶點(diǎn)：已有作用機(jī)制/靶點(diǎn)：其他：劑型及規(guī)格劑型：注射劑；規(guī)格： 200 mg適應(yīng)癥/功能主治單藥用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型 淋巴瘤患者的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適 應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)?實(shí)卡瑞利珠單抗治療相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。用法用量本品劑量為 200 mg/次，靜脈注射每 2 周 1次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。受理的分類1完成的臨床試驗(yàn)期期期3.審評(píng)程序及審

4、評(píng)與審核信息（略）4.審評(píng)經(jīng)過藥審中心受理日期：2018-04-23召開會(huì)議情況：第 7 頁(yè)/共 39 頁(yè)序號(hào)會(huì)議名稱會(huì)議時(shí)間1卡瑞利珠單抗申報(bào)上市溝通交流會(huì)2018 年 3 月日關(guān)于毛細(xì)增生癥的會(huì)年 月日卡瑞利珠單抗注射液說明書撰寫要點(diǎn)及風(fēng)險(xiǎn)控制的主動(dòng)溝通交流2018 年 12 月 6 日內(nèi)容其他：臨床試驗(yàn)的合規(guī)性臨床試驗(yàn)批件號(hào)：2016L01455批件：有無知情同意書：有無特殊是否優(yōu)先審評(píng)是否2018 年 4 月 23 日列為特殊審評(píng)品種；2018 年 5 月 2 日列為優(yōu)先審評(píng)品種；2018 年 7 月 20-26 日進(jìn)行臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查；2018 年 5 月 28 日、2018 年 9

5、 月 18 日、2019 年 3 月 4 日分別發(fā)出補(bǔ)充資料；2018 年 8 月 16 日至 20 日、9 月 11 日至14 日分別對(duì)本品進(jìn)行了第一階段和第二階段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。5.其他無。二、核查與檢驗(yàn)等情況1.研制現(xiàn)場(chǎng)核查情況無。第 8 頁(yè)/共 39 頁(yè)會(huì)4關(guān)于影像學(xué)評(píng)估差異的主動(dòng)溝通交流會(huì)2019 年 1 月 23 日與 1月 25 日5關(guān)于影像學(xué)評(píng)估差異的會(huì)2019 年 2 月 22 日2.樣品檢驗(yàn)情況中檢院于 2018 年 11 月 7 日完成本品的檢驗(yàn)（中檢生檢20182674 號(hào)）。按照審定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三批動(dòng)態(tài)檢查抽樣樣品（原液批號(hào)：、，成品批號(hào)：、）進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果符合規(guī)定。3.申請(qǐng)

6、人獲得申報(bào)劑型的 GMP情況生產(chǎn)廠名稱：蘇州生物生產(chǎn)廠地址：蘇州工業(yè)園區(qū)唯亭路 5 號(hào)跨春工業(yè)坊 8 號(hào)廠房三、綜合審評(píng)意見1.適應(yīng)癥淋巴瘤，化療放療是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，對(duì)于經(jīng)典型一線治療失敗后，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）是指南的二線挽救治療，而移植治療失敗后的治療選擇很有限，在國(guó)外已有 Brentuximab vedotin 獲批用于 ASCT 后復(fù)發(fā)的 HL 患者，國(guó)內(nèi)尚無標(biāo)準(zhǔn)治療。故在我國(guó)對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性 cHL 患者三線及三線以上無標(biāo)準(zhǔn)治療，存在迫切的臨床需求。注射用卡瑞利珠單抗（研發(fā)代號(hào) SHR-1210）是江蘇恒瑞股份研制而成的尚未在國(guó)內(nèi)外上市的人源化 PD-1

7、 單克隆蛋白 1（Programmed Cell Death-1，PD-1）是一種第 9 頁(yè)/共 39 頁(yè)抗體。程序性主要表達(dá)在 T 細(xì)胞膜上的抑制性受體。PD-1 及其配體 PD-L1/PD-L2的結(jié)合為負(fù)向共刺激因子，可抑制 T 細(xì)胞的活性而引起自身免疫功能的下調(diào)。腫瘤細(xì)胞可表達(dá) PD-L1 分子從而達(dá)到免疫逃逸的效果。PD-1抗體可與 PD 1 受體結(jié)合并阻斷 PD-1/PD-L1 通路，激活 T 細(xì)胞，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生免疫作用。2016 年 1 月 26 日獲得我國(guó)臨床試驗(yàn)批件（批件號(hào)：2016L01455）。本次申辦已完成的 I 期藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究（SHR-1210-101）和在復(fù)發(fā)

8、或難治cHL 患者中開展的開放、單臂、多中心 II 期研究（SHR-1210-204 研究）結(jié)果，申請(qǐng)注射用卡瑞利珠單抗三線或三線以上治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型淋巴瘤的適應(yīng)癥。用法：200 mg/次，每周期第 1 天給藥，每 2一個(gè)給藥周期。2.藥理毒理評(píng)價(jià)本品系由 CHO 細(xì)胞表達(dá)的人源化、抗程序性受體 1（PD-1）單克隆抗體（IgG4/）。PD-1 是臨已經(jīng)確證的免疫檢查點(diǎn)靶標(biāo)，PD-1 有兩個(gè)配體，分別為 PD-L1 和 PD-L2，在許多腫瘤組織中 PD-L1蛋白的表達(dá)水平較正常組織明顯上調(diào)，PD-L1 與 PD1 的相互作用能夠抑制腫瘤抗原特異性 T 細(xì)胞的活化，下調(diào) T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫

9、瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸和腫瘤形成。PD-1 單克隆抗體可與PD-1 相結(jié)合，阻斷與其配體的相互作用，從而解除 PD-1 通路介導(dǎo)的對(duì)免疫應(yīng)答的抑制，其中包括抗腫瘤免疫應(yīng)答，達(dá)到治療腫瘤的目的。第 10 頁(yè)/共 39 頁(yè)本次基于已完成的 I 期藥代動(dòng)力學(xué)臨床研究（SHR-1210-101）和在復(fù)發(fā)或難治 cHL 患者中開展的開放、單臂、多中心 II 期研究（SHR-1210-204 研究）結(jié)果，申請(qǐng)注射用卡瑞利珠單抗三線或三線以上治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型淋巴瘤的適應(yīng)癥。按優(yōu)先審評(píng)審批程序受理審評(píng)。綜合申請(qǐng)人IND 申請(qǐng)和NDA申請(qǐng)時(shí)提交的非臨床藥理毒理研究，本品在靶點(diǎn)親和力、受體配體阻

10、斷能力和體內(nèi)抑瘤作用上與已批準(zhǔn)上市的 Nivolumab 和/或 Pembrolizumab 相當(dāng)。食蟹猴單次給藥和 4 周、8 周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示本品的非臨床安全性與 Nivolumab、Pembrolizumab 較為相似，耐受性良好，未顯示明顯的毒性靶，具有較大的安全窗。本品在臨床研究中的主要毒性反應(yīng)（免疫毒性和毛細(xì)增生）在非臨床研究中均未見。針對(duì)本品臨床試驗(yàn)中觀察到的毛細(xì)增生毒性，機(jī)制尚不明確，有待于進(jìn)一步研究。建議基于臨床研究數(shù)據(jù)對(duì)觀察到的皮膚毛細(xì)增生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)獲益考量和風(fēng)險(xiǎn)控制，對(duì)于本品為何僅導(dǎo)致皮膚組織毛細(xì)增生，該毒性反應(yīng)是否有可能在皮膚以外的其他組織發(fā)生，尚需進(jìn)一步探索研究。

11、后附說明書【藥理毒理】?jī)?nèi)容：藥理作用T 細(xì)胞表達(dá)的 PD-1 受體與其配體 PD-L1和 PD-L2 結(jié)合，可以抑制 T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部分腫瘤細(xì)胞的 PD-1 配體上調(diào)，通過這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。注射第 11 頁(yè)/共 39 頁(yè)用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白 G4（ IgG4）單克隆抗體（HuMAb），可與 PD-1 受體結(jié)合，阻斷其與 PD-L1 和 PD-L2 之間的相互作用，阻斷 PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷 PD-1 活性可抑制腫瘤生長(zhǎng)?？ㄈ鹄閱慰乖谂R床研究中可見皮膚毛細(xì)增生，但機(jī)制尚

12、不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人 VEGFR2 具有弱結(jié)合，KD 為 714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點(diǎn)人 PD-1 結(jié)合的 KD 為3.31nM。毒性研究遺傳毒性: 尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性: 尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴 1 個(gè)月官和 3 個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，卡瑞利珠單抗對(duì)雄性和雌性未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。通過保持對(duì)胎仔的免疫耐受來維持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的 PD-L1 信號(hào)通路可破壞對(duì)胎仔的耐受性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括或死胎的比例

13、增加?；鹄閱慰沟淖饔脵C(jī)制，胎仔瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。性：尚未開展卡瑞利珠單抗性研究。第 12 頁(yè)/共 39 頁(yè)其他毒性：文獻(xiàn)資料顯示，在動(dòng)物模型中，抑制 PD-1 信號(hào)通路可增加一些的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小鼠相比，感染結(jié)核分枝桿菌的 PD-1敲除小鼠存活率明顯降低，這與 PD-1敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。PD-1敲除小鼠腦膜炎后存活率同樣降低。3.原料和/或制劑評(píng)價(jià)（略）4.支持上市申請(qǐng)的關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)（1）臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)一項(xiàng)I 期研究評(píng)估了使用不同劑量（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、200 mg/次）

14、的共計(jì) 49 例中國(guó)晚期實(shí)體瘤患者中卡瑞利珠單抗的藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果顯示單次給予本品后，在 1-10 mg/kg 劑量范圍內(nèi)卡瑞利珠單抗的體內(nèi)量（峰濃度和藥時(shí)曲線下面積）隨給藥劑量增加而增大。多次給藥（每 2 周 1 次）后，第 4 周期第 15 天時(shí)根據(jù) Cmax計(jì)算的平均穩(wěn)態(tài)蓄積比在 1.11-1.35 之間。吸收本品采用靜脈輸注方式給藥，晚期實(shí)體瘤患者（n=12）單次給藥200 mg 后卡瑞利珠單抗的中位時(shí)間（Tmax）為 2.50 小時(shí)（范圍：0.55-6.50 小時(shí)）。分布第 13 頁(yè)/共 39 頁(yè)晚期實(shí)體瘤患者（n=12）單次給藥 200 mg 后卡瑞利珠單抗的平均分布容積（SD ）

15、為 3.820.89 L。消除晚期實(shí)體瘤患者（n=12）單次給藥 200 mg 后卡瑞利珠單抗的平均清除率（SD ）為 0.0220.009 L/h ，平均半衰期（SD ）為 5.501.67天。特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)兒童與青少年本品尚無兒童與青少年人群的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。腎損害本品尚無腎功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。肝損害本品尚無肝功能損害患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。藥物相互作用本品是一種人源化單克隆抗體，尚未進(jìn)行與其它藥物藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究。因?yàn)閱慰寺】贵w不經(jīng)細(xì)胞色素 P450（CYP）酶或其他藥物代謝酶代謝，所以合并使用的藥物對(duì)這些酶的抑制或誘導(dǎo)作用預(yù)期不會(huì)影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)。考慮其干擾本品藥效學(xué)活

16、性可能性，應(yīng)避免在開始本品治療前使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。如果為了治療免疫相關(guān)性不第 14 頁(yè)/共 39 頁(yè)良反應(yīng)，可在開始本品治療后使用全身性皮質(zhì)類固醇及其他免疫抑制劑。（2）有效性評(píng)價(jià)支持本次申請(qǐng)的關(guān)鍵臨床研究是一項(xiàng)在我國(guó)開展的在三線及三線以上復(fù)發(fā)或難治 cHL 患者中的開放、單臂、多中心 II 期研究，旨在評(píng)估 SHR-1210 在復(fù)發(fā)或難治性 cHL 中的有效性與安全性，同時(shí)評(píng)估 12 例受試者的 PK 參數(shù)。共有 14 家參加，共篩選患者 101例，入組 75 例，符合 FAS 集定義的共 66 例。給予 SHR-1210 200 mg/次，每周期第 1 天給藥，每 2

17、周一個(gè)給藥周期；直至出現(xiàn)下列情況為止：疾病進(jìn)展、毒性不能耐受或方案規(guī)定的其他原因。結(jié)束治療的受試者進(jìn)入隨訪期接受安全性隨訪或生存隨訪。有效性數(shù)據(jù)截止到 2018年 9 月 18 日，F(xiàn)AS 人群中最后 1 例入組患者隨訪滿 12 個(gè)月。經(jīng)pre-NDA 會(huì)議，最終確定全分析集（FAS）的定義為：入選人群必須為復(fù)發(fā)/難治的 cHl，關(guān)于復(fù)發(fā)/難治的定義需符合以下要求之一：（1）挽救化療后接受自體干細(xì)胞移植，之后復(fù)發(fā)或進(jìn)展；（2）對(duì)于未接受自體干細(xì)胞移植的受試者，則要求：第一線化療須為全身多藥聯(lián)合化療，后續(xù)化療要求至少有一線化療為全身多藥聯(lián)合化療。對(duì)于難治患者，指療程2 周期未達(dá)到 PR；或者療程

18、4 周期未達(dá) CR；如最佳療效或結(jié)束原因?yàn)?PD，則療程數(shù)不作要求。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)前近期內(nèi)至少接受過二線化療。第 15 頁(yè)/共 39 頁(yè)75 例受試者均接受治療，進(jìn)入安全性分析集；66 例受試者符合全分析集定義，進(jìn)入全分析集；64 例受試者進(jìn)入 PPS；11 例受試者進(jìn)入 PK 分析集。FAS 人群位是 34.5（范圍：20-64）歲，其中37例；50%（33 例）患者 ECOG 評(píng)分為 1 分，其余為 0 分；86.4%（57例）的患者入組時(shí)疾病的臨床分期為 III-IV 期。既往化療方案的中位數(shù)為 3 個(gè)（范圍：1-10），71.2%（47 例）的患者既往系統(tǒng)性化療3線；7.6%（5

19、例）患者既往接受過維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin）治療；13.6%（9 例）的患者有自體干細(xì)胞移植史；48.5%（32 例）患者有既往放療史。（IRC）參照本研究的主要療效終點(diǎn)是由獨(dú)立影像評(píng)估Lugano2014 淋巴瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的客觀緩解率（ORR）。次要療效終點(diǎn)是由研究者評(píng)估的 ORR、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、至緩解時(shí)間（TTR）和總生存期（OS）。截止到 2018 年 9 月 18 日，F(xiàn)AS 人群中最后 1 例入組患者隨訪滿12 個(gè)月，66 例患者的中位隨訪時(shí)間為 12.9 個(gè)月。基于 IRC 評(píng)估和研究者評(píng)估的關(guān)鍵有效性結(jié)果總結(jié)見表

20、 1。表 1 ：IRC 評(píng)估結(jié)果與研究者評(píng)估結(jié)果的對(duì)比研究者評(píng)估（N=66)(截至 2018 年 9 月 18 日)IRC 評(píng)估療效（N=66)(截至 2018 年 9 月 18 日)客觀緩解率（ORR）n（%）（95%CI）疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）53 (80.3%) (68.7%, 89.1%)51 (77.3%) (65.3%, 86.7%)65 (98.5%) (91.8%, 100%）64 (97.0%) (89.5%, 99.6%)完全緩解（CR）n（%）21 (31.8%)26 (39.4%）第 16 頁(yè)/共 39 頁(yè)部分緩解（PR）n（%）疾病穩(wěn)定（SD）n（

21、%）27 (40.9%)30 (45.5%)12 (18.2%)13 (19.7%)緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）18 (34.0%)NE (9.5, NE)77.4% (63.6%, 86.5%)12 (23.5%)NE (9.4, NE)85.9% (72.6%, 93.0%)數(shù)（%）中位數(shù)（月）（95%CI）6 個(gè)月的 DoR 率（%）（95%CI）9 個(gè)月的DoR 率 （%）（95%CI)66.7% (51.9%, 78.0%)81.3% (67.0%, 89.8%)(95%CI) *(95%CI) *55.6% (30.8%, 74.6%)61.4% (35.8%, 79.3%)個(gè) 月 的

22、DoR 率 (%)個(gè)月的DoR 率 (%)無進(jìn)展生存時(shí)間 （PFS）NRNR數(shù)（%）中位數(shù)（月）（95%CI）26 (39.4%)19 (28.8%)11.3 (11.3, NE)NE (11.2, NE)75.8% (63.5%, 84.4%)84.6% (73.2%, 91.4%)6 個(gè)月的 PFS 率（%）（95% CI）9 個(gè)月的PFS 率（%）（95% CI）69.6% (56.9%, 79.2%)79.5% (67.3%, 87.6%)11 個(gè)月的PFS 率（%）（95% CI)66.2% (53.3%, 76.3%)75.5% (62.6%, 84.6%)NRNR*12 個(gè)月的P

23、FS 率 （%）（95% CI)*數(shù)據(jù)尚未成熟審評(píng)認(rèn)為，本品的有效性數(shù)據(jù)方面，盡管研究者和 IRC 之間評(píng)估有差異，但是不論是研究者評(píng)估還是 IRC 評(píng)估均明顯高于歷史對(duì)照，并且對(duì)于復(fù)發(fā)/難治的 cHL 患者,無論受試者的既往治療方式、疾病狀態(tài)等，本品治療均是有效的。（3）安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)支持本次申請(qǐng)的安全性研究數(shù)據(jù)來源以下研究第 17 頁(yè)/共 39 頁(yè)方案研究人群研究設(shè)計(jì)/卡瑞利珠單抗劑量納入患者數(shù)SHR-1210-101晚期標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后或缺乏有效的治療方法的實(shí)體瘤。開放性I 期研究。分三階段：橋接爬坡（3+3劑量遞增）、病例拓展和臨床拓展。126SHR-1210-102標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或缺乏有

24、效的治療方法病理學(xué)確單中心、開放、劑量爬坡 I 期研究。分兩階段：劑量爬坡（3+3 劑量遞增）和病例拓展。36關(guān)鍵研究SHR-1210-II-204研究入組了75例至少經(jīng)過二線系統(tǒng)性化療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型淋巴瘤患者患者，接受卡瑞利珠第 18 頁(yè)/共 39 頁(yè)方案研究人群研究設(shè)計(jì)/卡瑞利珠單抗劑量納入患者數(shù)診的晚期黑色素瘤SHR-1210-103晚期標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后或缺乏有效的治療方法的實(shí)體瘤開放、單中心、劑量爬坡 I 期研究。分三階段：劑量爬坡（3+3 劑量遞增）、病例拓展和臨床拓展（臨床拓展階段可多中心順序入組）。99SHR-1210-104轉(zhuǎn)移性鼻咽癌或不適合局部治療的復(fù)發(fā)性鼻咽癌開放、單中

25、心、單臂試驗(yàn)卡瑞利珠單抗（200 mg/次，每周期第 1 天）聯(lián)合他濱（1000 mg/m2，每周期第 1、8天）和順鉑（80 mg/m2，每周期第 1 天），每3一治療周期；聯(lián)合用藥最多使用 6 個(gè)周期，之后可單獨(dú)使用卡瑞利珠單抗維持治療23SHR-1210-II-20 1-NSCLC二線NSCLC、IIIB 期/IV期腫瘤兩階段、開放性、單臂、多中心的 II 期臨床研究，卡瑞利珠單抗 200 mg/次，靜脈滴注30 min，Q2W，28 天為一個(gè)治療周期，直至達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)。146SHR-1210-II-20 4-CHL接受過二線或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型淋巴瘤開放、單臂、多中心 I

26、I 期研究：卡瑞利珠單抗 200 mg/次，每周期第 1 天給藥，每 2 周一個(gè)給藥周期75SHR-1210-II-20 5既往接受過門冬酰胺酶類藥物為基礎(chǔ)的化療方案的復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤開放、單臂、多中心、兩階段 II 期研究。200 mg/次Q2W。5SHR-1210-II/III- HCC二線晚期肝細(xì)胞癌隨機(jī)、開放、雙臂的 II 期研究；卡瑞利珠單抗 3 mg/kg，靜脈輸注，每 2 周 1 次或每 3周 1 次治療組。220SHR-1210-III-3 01-ESC二線晚期食管鱗癌隨機(jī)、開放、陽(yáng)性藥對(duì)照、多中心 III 期臨床研究：試驗(yàn)組：卡瑞利珠單抗，200mg/次，

27、每 2 周為一個(gè)給藥周期。對(duì)照組：（二選一）多西他賽：75 mg/m2，每 3一個(gè)給藥周期，替康：180 mg/m2，每 2一個(gè)給藥周期。200單抗 200 mg，每 2藥 1 次。中位卡瑞利珠單抗的時(shí)間是 12.5個(gè)月（范圍：0.5-14.9 月），82.7%的患者接受卡瑞利珠單抗治療6 個(gè)月，54.7%的患者接受卡瑞利珠單抗治療12 個(gè)月。本研究中，所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為 100%，發(fā)生率10%的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)性毛細(xì)增生癥、發(fā)熱、甲狀腺功能減退、上呼吸道、貧血、輸血相關(guān)反應(yīng)、咳嗽、口腔反應(yīng)性毛細(xì)增生癥、鼻咽炎、瘙癢癥。其中 3 級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率為 26.7%，發(fā)生率2%的包括淋巴

28、細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、帶狀皰疹、肺部炎癥。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重 不良（SAE）發(fā)生率為 12%，發(fā)生率1%的與藥物相關(guān)的 SAE包括：2 例免疫性、1 例腎損傷合并腎病綜合征、1 例肺部炎癥、1 例肺部、1 例血肌酸磷酸激酶升高、1例合并腫瘤假性進(jìn)展、1 例反應(yīng)性毛細(xì)、1 例鼻息肉。增生癥合并頸部4 例（5.3%）患者因不良反應(yīng)停用卡瑞利珠單抗，包括 3 級(jí)肺部炎癥、3 級(jí)自身免疫性肺部疾病、1 級(jí)藥物性超敏反應(yīng)和 3 級(jí)腎損傷各 1 例。22 例（29.3%）患者因不良反應(yīng)暫?？ㄈ鹄閱慰怪委?，發(fā)生率2%的導(dǎo)致暫停給藥的不良反應(yīng)是大便潛血陽(yáng)性、血膽

29、紅素升高、帶狀皰疹、皮膚反應(yīng)性毛細(xì)增生癥、結(jié)合膽紅素升高。該研究中，接受本品單藥治療的患者中不良反應(yīng)（發(fā)生率5%） 匯總見表 2，檢查異常（發(fā)生率10%）的匯總見表 3.表 2SHR-1210-II-204 研究中發(fā)生率5%的不良反應(yīng)第 19 頁(yè)/共 39 頁(yè)不良反應(yīng)定義為：研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的不良，僅除外研究者判斷肯定無關(guān)的不良。數(shù)據(jù)截止日期為 2018 年 09 月 18 日。首選術(shù)語(yǔ)依據(jù)ICH 國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）v21.0（中文版）。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAE v4.03。表 3SHR-1210-II-204 研究中發(fā)生率1

30、0%的檢查異常第 20 頁(yè)/共 39 頁(yè)檢查/首選術(shù)語(yǔ)卡瑞利珠單抗（N=75）所有級(jí)別（%）3-4級(jí)（%）生化系統(tǒng)/首選術(shù)語(yǔ)卡瑞利珠單抗（N=75）所有級(jí)別（%）3-4 級(jí)（%）皮膚及皮下組織類疾病皮膚反應(yīng)性毛細(xì)增生癥97.30瘙癢癥10.70皮疹6.70全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)發(fā)熱42.70乏力5.30及侵染類疾病上呼吸道24.00鼻咽炎10.70帶狀皰疹5.32.75.30內(nèi)系統(tǒng)疾病甲狀腺功能減退26.70甲狀腺功能6.70胃腸系統(tǒng)疾病口腔反應(yīng)性毛細(xì)增生癥12.00腹瀉9.30血液及淋巴系統(tǒng)疾病貧血18.70各類損傷、及手術(shù)并發(fā)癥輸液相關(guān)反應(yīng)14.70呼吸系統(tǒng)、胸及縱膈疾病咳嗽14.7

31、0代謝及營(yíng)養(yǎng)類疾病高尿酸血癥8.00腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病蛋白尿5.31.3眼疾病眼瞼反應(yīng)性毛細(xì)增生癥5.30定義為：研究者判斷為與研究藥物相關(guān)、可能相關(guān)、可能無關(guān)或無法判斷的有臨床意義的檢查異常，僅除外研究者判斷肯定無關(guān)的有臨床意義的檢查異常。數(shù)據(jù)截止日期為 2018 年 09 月 18 日。首選術(shù)語(yǔ)依據(jù)ICH 國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）v21.0（中文版）。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度依據(jù)NCI-CTCAE v4.03。本品的安全性數(shù)據(jù)來自于9 項(xiàng)共計(jì)986 例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的臨床研究，腫瘤類型包括：食管癌（27.5%）、肝細(xì)胞癌（22.5%）、非小細(xì)胞肺癌（14.8%）、鼻咽癌（9.8%

32、）、經(jīng)典型淋巴瘤（7.6%）、非鱗癌非小細(xì)胞肺癌（5.5%）、黑色素瘤（3.7%）、胃癌（2.7%）、肺（1.6%）、肺鱗癌（1.3%）以及、結(jié)外 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤、腸癌、肺癌、食管、肺大細(xì)胞癌、癌、膽管癌、肺內(nèi)腫瘤、宮頸癌、食管小細(xì)胞癌（均1%）。上述研究中接受卡瑞利珠單抗每 2藥 1 次 200 mg（630 例）、1 mg/kg（13 例）、3 mg/kg（121例）、10 mg/kg（12 例）、60 mg（24 例）、400 mg（24 例）及單藥每3藥 1 次 3mg/kg（108 例）、200mg（54 例）?？ㄈ鹄閱慰怪形唤o藥時(shí)間 3.5 個(gè)月（范圍：0.5, 28.1

33、月），31.4%的患者接受卡瑞利珠單抗治療6 個(gè)月，12.9%的患者接受卡瑞利珠單抗治療12 個(gè)月。接受卡瑞利珠單抗治療的 986 例患者中所有級(jí)別的不良反應(yīng)發(fā)生率為 97%，發(fā)生率10%的不良反應(yīng)包括：反應(yīng)性毛細(xì)第 21 頁(yè)/共 39 頁(yè)增生癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高25.30天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高16.00-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高10.72.7血膽紅素升高10.70血液學(xué)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低26.74.0中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低24.02.7血小板計(jì)數(shù)降低13.31.3甲狀腺功能血促甲狀腺激素升高10.70貧血、發(fā)熱、乏力、甲狀腺功能減退癥、蛋白尿、咳嗽、食欲下降。3 級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率為 24%，發(fā)

34、生率1%的包括：貧血、低鈉血癥、肺部、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高、結(jié)合膽紅素升高、肝功能異常、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血小板計(jì)數(shù)降低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、低鉀血癥、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肺部炎癥、血堿性磷酸酶升高、脂肪酶升高。本品的反應(yīng)性毛細(xì)增生癥和免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)如下：反應(yīng)性毛細(xì)增生癥在接受本品治療的患者731 例（74.1%）發(fā)生反應(yīng)性毛細(xì)增生癥，其中 1 級(jí)為 593 例（60.1%），2 級(jí)為 132 例（13.4%），3 級(jí)為 6 例（0.6%）。接受卡瑞利珠單抗治療后，所有患者均發(fā)生在體表，其中 2.1%（21/986）伴發(fā)于口腔黏膜

35、、0.6%（6/986）伴發(fā)于鼻腔黏膜、0.4%（4/986）伴發(fā)于眼瞼結(jié)膜；合并發(fā)生率 15.1%，發(fā)生率 0.9%。合并增生癥發(fā)生的中位時(shí)間為 0.9 個(gè)月（范圍：至反應(yīng)性毛細(xì)0.1-6.7 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 4.6 個(gè)月（范圍：1-25 月）。1 例（0.1%）患者停止本品治療，11 例（1.1%）患者暫停本品治療。4 例（0.4%）等效劑量），中位起始劑患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇（40 mg量為 59 mg/日（范圍：5.0-75.0 mg），中位給藥持續(xù)時(shí)間為 0.6 個(gè)月（范圍：0.2-1.1 月）。23 例（2.3%）患者局部使用激素治療；53 例（5.4%）患者接受手術(shù)切除

36、；35 例（3.5%）接受激光治療，17 例（1.7%）患者接受冷凍治療；21 例（2.1%）患者局部使用了云南白藥或凝血酶凍干粉止血，9 例（0.9%）患者全身使用抗生素治療。42.8%（313/731）第 22 頁(yè)/共 39 頁(yè)的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 6 個(gè)月（范圍 0.2+-25+月）。免疫相關(guān)性在接受本品治療的患者27 例（2.7%）發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1 級(jí)為 1 例（0.1%），2 級(jí)為 9 例（0.9%），3 級(jí)為 10 例（1.0%），4級(jí)為 3 例（0.3%），5 級(jí)為 4 例（0.4%）。至免疫相關(guān)性發(fā)生的中位時(shí)間為 1.7 個(gè)月（范圍：0.0-9.7 月）

37、，持續(xù)的中位時(shí)間是 1.8 個(gè)月（范圍：0-9 月）。9 例（0.9%）患者停用本品，13 例（1.3%）患者暫停本品治療。14 例患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇（40 mg等效劑量），中位起始劑量為 50 mg/日（范圍：25-625 mg），中位給藥持續(xù)時(shí)間為 1.4 個(gè)月（范圍：0.2-13.9 月）。25.9%（7/27）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間 4.4 個(gè)月（范圍：0.1-9.2+月）。免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎在接受本品治療的患者9 例發(fā)生了免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，其中 7 例（0.7%）發(fā)生免疫相關(guān)性腹瀉，均為 3 級(jí)，1 例（0.1%）發(fā)生 3 級(jí)結(jié)腸炎，1 例（0.1%）發(fā)生

38、5 級(jí)小腸結(jié)腸炎。至免疫相關(guān)性結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為 2.1 個(gè)月（范圍：0.1-6.9月），持續(xù)的中位時(shí)間是 0.3 個(gè)月（范圍：0-1 月）。1 例（0.1%）患停止本品治療，1 例（0.1%）患者暫停本品治療。88.9%（8/9）者的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 0.3 個(gè)月（范圍：0.1-1.1 月）。免疫相關(guān)性肝炎在接受本品治療的患者90 例（9.1%）發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎。其中 2 級(jí)為 1 例（0.1%），3 級(jí)為 69 例（7.0%），4 級(jí)為 15 例（1.5%），5 級(jí)為 5 例（0.5%）。第 23 頁(yè)/共 39 頁(yè)至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為 1.8 個(gè)月（范圍：

39、0.3-18.9月），持續(xù)的中位時(shí)間是 1.2 個(gè)月（范圍：0-15）。12 例（1.2%）患者停止本品治療，30 例（3.0%）患者暫停本品治療。6 例患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇（40 mg等效劑量），中位起始劑量為80.63 mg/日（范圍：50.0-150.0 mg），中位給藥持續(xù)時(shí)間為 1.2 個(gè)月（范圍：0.0-2.1 月）。28.9%（26/90）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間無法評(píng)估（范圍：0.0+14.5+月）。免疫相關(guān)性腎炎在接受本品治療的患者4 例（0.4%）發(fā)生免疫性腎炎。其中 2 級(jí)為 1 例（0.1%），3 級(jí)為 3 例（0.3%）。至免疫相關(guān)性腎炎發(fā)生的中位時(shí)間為

40、 3.6 個(gè)月（范圍：0.5-8.2 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 5.2 個(gè)月（范圍：1-9 月）。2 例（0.2%）患者停止本品治療，2 例（0.2%）患者暫停本品治療。1 例患者接受了 60mg/日治療，后逐步減量。25%（1/4）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間無法評(píng)估（范圍：0.5-9.0+月）。免疫相關(guān)性內(nèi)甲狀腺功能減退疾病在接受本品治療的患者202 例（20.5%）發(fā)生甲狀腺功能減退，其中 1 級(jí)為 126 例（12.8%），2 級(jí)為 76 例（7.7%）。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時(shí)間是 2.8 個(gè)月（范圍：0.5-14.9 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 3.3 個(gè)月（范圍：0-15 月）

41、。1 例（0.1%）患者停止本品治療，4 例（0.4%）患者暫停本品治療。68 例接受甲狀腺激素替代治療。31.7%（64/202）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 11.2個(gè)月（范圍：0+-15.1+月）。第 24 頁(yè)/共 39 頁(yè)甲狀腺功能在接受本品治療的患者66 例（6.7%）發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，其中 1 級(jí)為 56 例（5.7%），2 級(jí)為 10 例（1.0%）。至甲狀腺功能發(fā)生的中位時(shí)間是 1.8個(gè)月（范圍：0.71-12.9 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 1.5 個(gè)月（范圍：0-12 月）。1 例（0.1%）患者暫停本品治療。14 例患者接受抗甲狀腺藥物治療。74.2%（49/66）的

42、患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 1.9 個(gè)月（范圍：0+-12.4+月）。甲狀腺炎在接受本品治療的患者3 例（0.3%）發(fā)生甲狀腺炎，其中1 級(jí)為 2 例（0.2%），2 級(jí)為 1 例（0.1%）。至甲狀腺炎發(fā)生的中位時(shí)間是 5.5 個(gè)月（范圍：2.3-6.9 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 7.3 個(gè)月（范圍： 1-9 月）。3 例患者中，1 例 2 級(jí)甲狀腺炎類型不詳，合并甲亢 2 級(jí)，暫停用藥兩次，經(jīng)小劑量皮質(zhì)類固醇（甲潑尼龍片 8 mg/日起，后續(xù)逐漸減量）治療后，甲狀腺炎及甲狀腺功能均恢復(fù)，并恢復(fù)研究用藥；1 例促甲狀腺激素（TSH）升高，T4 降低的橋本甲狀腺炎無糾正治療；1 例甲狀腺炎

43、類型不詳，無甲狀腺功能改變。33.3%（1/3）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間無法評(píng)估（范圍：1.2-8.8+月）。垂體炎在接受本品治療的患者1 例（0.1%）發(fā)生 1 級(jí)垂體炎。至垂體炎發(fā)生的時(shí)間是 1.9 個(gè)月，持續(xù)的時(shí)間是 3.8+月。腎上腺功能不全在接受本品治療的患者4 例（0.4%）發(fā)生腎上腺功能不全，其中 1 級(jí)為 1 例（0.1%），2 級(jí)為 2 例（0.2%），3 級(jí)為 1 例（0.1%）。至腎上腺功能不全發(fā)生的中位時(shí)間是 4.6 個(gè)月（范圍：2-14.9 月），持第 25 頁(yè)/共 39 頁(yè)續(xù)的中位時(shí)間是 1.5 個(gè)月（范圍：1-8 月）。1 例（0.1%）患者停止本品治療，

44、1 例（0.1%）患者暫停本品治療。1 例接受氫化考地松替代治療。4 例患者均未緩解。高血糖癥及 1 型在接受本品治療的患者15 例（1.5%）發(fā)生血糖升高，其中 1 級(jí)為 8 例（0.8%），3 級(jí)為 6 例（0.6%），4 級(jí)為 1 例（0.1%）。至血糖升高發(fā)生的中位時(shí)間是 1.5 個(gè)月（范圍：0.1-6.7 月），持續(xù)的 中位時(shí)間是 0.7 個(gè)月（范圍：0-8 月）。1 例（0.1%）患者暫停用藥。8例患者接受降糖藥物治療。60.0%（9/15）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 1.0 個(gè)月（范圍：0.1-8.3+月）。共 2 例（0.2%）發(fā)生，均為 3 級(jí)。其中 1 例至發(fā)生的時(shí)

45、間為 8.8 個(gè)月，持續(xù)時(shí)間為 2 個(gè)月，該患者接受胰島素治療后緩解，未改變卡瑞利珠單抗用藥。1 例患者至發(fā)生的時(shí)間為 13.7個(gè)月，持續(xù)時(shí)間為 1 個(gè)月，后暫停給藥，尚未緩解，未給與胰島素治療。免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)在接受本品治療的患者28 例（2.8%）發(fā)生免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)。其中 1 級(jí)為 13 例（1.3%），2 級(jí)為 8 例（0.8%），3 級(jí)為 7 例（0.7%）。至免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為 1.6 個(gè)月（范圍：0-14.4 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 2.0 個(gè)月（范圍：0-16 月）。1 例（0.1%）患者停止本品治療，3 例（0.3%）患者暫停本品治療，18 例（1

46、.8%）接受外用皮質(zhì)類固醇藥物治療。2例（0.2%）接受了高劑量皮質(zhì)類固醇（40 mg等效劑量），中位起始劑量為 58.33 mg（范圍：第 26 頁(yè)/共 39 頁(yè)50.0-66.7），中位給藥持續(xù)時(shí)間為2.4 個(gè)月（范圍：0.1-4.7）。64.3%（18/28）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 2.6 個(gè)月（范圍：0-16.5+月）。免疫相關(guān)性胰腺炎在接受本品治療的患者13 例（1.3%）發(fā)生免疫相關(guān)性淀粉酶升高或脂肪酶升高，無免疫相關(guān)性胰腺炎發(fā)生。其中脂肪酶升高共 10 例（1.0%），3 級(jí)為 6 例（0.6%），4 級(jí)為 4 例（0.4%）。發(fā)生淀粉酶升高共 3 例（0.3%），3

47、 例均為 3 級(jí)。至脂肪酶升高或淀粉酶升高的中位時(shí)間是 1.4 個(gè)月（范圍：4-12.3 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 1.5個(gè)月（范圍：0-11 月）。均無臨床癥狀，未接受相關(guān)治療。84.6%（11/13）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 1.5 個(gè)月（范圍：0.6-10.9+月）。免疫相關(guān)性血小板減少癥在接受本品治療的患者17 例（1.7%）發(fā)生免疫相關(guān)性血小板計(jì)數(shù)降低，其中 3 級(jí)為 12 例（1.2%），4 級(jí)為 5 例（0.5%）。至血小板計(jì)數(shù)降低發(fā)生的中位時(shí)間是 4.1 個(gè)月（范圍：4-11.6 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 0.9 個(gè)月（范圍：0-8 月）。1 例（0.1%）患者停止本品治

48、療，3 例（0.3%）患者暫停本品治療。52.9%（9/17）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 1.0 個(gè)月（范圍：0.1-8.3+月）。免疫相關(guān)性心肌炎在接受本品治療的患者3 例（0.3%）發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎，其中 1 級(jí)為 2 例（0.2%），5 級(jí)為 1 例（0.1%）。至心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間是 1.1 個(gè)月（范圍：0.3-1.5 月），持續(xù)的中位時(shí)間是 0.9 個(gè)月（范圍：0-1 月）。1 例受試者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇激素的治療，100 mg/日，治療持續(xù) 0.03 月。33.3%（1/3）的患者病情緩解，至緩解的中位時(shí)間為 1.4 個(gè)月（范圍：0.1+-1.4 月）。第 27

49、頁(yè)/共 39 頁(yè)其他本品已觀察到的免疫相關(guān)不良反應(yīng)在接受本品治療后，的其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)如下（各項(xiàng)免疫性相關(guān)不良反應(yīng)均只發(fā)生了 1 例（0.1%）：及侵染類疾病：結(jié)膜炎（2 級(jí)）、脾膿腫（3 級(jí)）各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病：肌炎（2 級(jí)）胃腸系統(tǒng)疾?。嚎谇火つぱ祝? 級(jí)）眼疾?。汗怆娦越Y(jié)膜炎（3 級(jí)）其他同類產(chǎn)品的免疫相關(guān)不良反應(yīng)其他抗 PD-1/PD-L1 抗體報(bào)導(dǎo)的（1%）免疫相關(guān)性不良反應(yīng)如下：與淋巴管類疾?。貉住⑷硌装Y反應(yīng)綜合征；心臟疾病：心包炎、心肌梗死；眼疾?。悍?原田綜合征（Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome）、葡萄膜炎、角膜炎、虹膜炎；免疫系統(tǒng)疾?。簩?shí)

50、體主??；移植排斥反應(yīng)、肉狀瘤病、移植物抗宿各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。憾喟l(fā)性肌炎、關(guān)節(jié)炎、橫紋肌溶解癥、運(yùn)動(dòng)功能；各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X炎、腦膜炎、脊髓炎、腦膜腦炎、神經(jīng)炎、綜合征（Guillain-Barr syndrome）、脫髓鞘、重癥肌無力、肌無力綜合征、風(fēng)濕性多肌痛癥、神經(jīng)麻痹、自身免疫性神經(jīng)病變（包括面部及外展神經(jīng)麻痹）；皮膚及皮下組織類疾?。?史蒂文斯 -綜 合 征(Stevens-Johnson syndrome，SJS）、性表皮壞死松解癥（ Toxic第 28 頁(yè)/共 39 頁(yè)dermal Necrolysis，TEN）、類天皰瘡、銀屑病、大皰性皮炎、多形性紅斑、剝脫性皮炎；血

51、液及淋巴系統(tǒng)疾?。喝苎载氀?、血小板減少性紫癜、再生障炎（histiocytic necrotizing礙性貧血、組織細(xì)胞增生性壞死性淋lymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis）、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥。輸液反應(yīng)在接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，超敏反應(yīng)、輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率為 0.5%（5/986），其中 2 級(jí)為 3 例，3 級(jí)為 2 例。2 例患者接受了高劑量皮質(zhì)類固醇（1 例為 66 mg 等效劑量，另 1 例為 132 mg 等效劑量），5 例患者病情均獲得緩解，至緩解的中位時(shí)間是 0.1 個(gè)月（范圍：0.0-1.8 月）。免疫原性所有治療

52、用蛋白質(zhì)均有可能發(fā)生免疫原性相關(guān)問題?？顾幬锟贵w（ADA）發(fā)生率的高低和檢測(cè)方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時(shí)間、合并用藥，以及患者的其它基礎(chǔ)疾病等多種的影響。因此應(yīng)慎重比較不同產(chǎn)品的 ADA 發(fā)生率。在接受卡瑞利珠單抗每 2 周 1 次，1 mg/kg（13 例）、3 mg/kg（12例）、10 mg/kg（12 例）、60 mg（24 例）、200 mg（35 例）、400 mg（21 例）等不同劑量治療的共 117 例患者中進(jìn)行抗藥抗體檢測(cè)。抗藥抗體檢測(cè)流程為，通過電化學(xué)發(fā)光方法篩選，進(jìn)一步確證中抗藥抗體和抗體滴度，再經(jīng)過驗(yàn)證的細(xì)胞學(xué)方法檢測(cè)中

53、抗藥中和抗體，17 例（14.5%）患者至少出現(xiàn)一次抗卡瑞利珠單抗抗體陽(yáng)性，1 例（0.9%）第 29 頁(yè)/共 39 頁(yè)患者檢出中和抗體活性?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷 ADA 產(chǎn)生對(duì)本品藥代、安全性及有效性的影響。審評(píng)認(rèn)為，根據(jù) 9瑞利珠單抗（SHR-1210）單藥研究計(jì)有 986 例受試者的安全性分析，除卡瑞利珠單抗特有的毛細(xì)生癥外，其它的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，與同類已上市產(chǎn)品的相似。發(fā)生增毛細(xì)增生癥的患者中合并發(fā)生率為 15.1%，均可通過局部處理進(jìn)行有效止血，未發(fā)現(xiàn)重度的該不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟的該不良反應(yīng)，故考慮該不良反應(yīng)可通過有效的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃進(jìn)行管理。（4）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)專

54、業(yè)重點(diǎn)審評(píng)了注射用卡瑞利珠單抗在復(fù)發(fā)或難治 cHL 患者中開展的開放、單臂、多中心 II 期研究（SHR-1210-204 研究）的研究數(shù)據(jù)，可以復(fù)核出本研究的結(jié)果。（5）風(fēng)險(xiǎn)分析與控制安全性方面，就本品特有的毛細(xì)增生癥，于 2018 年 7 月 19日召開了目前發(fā)生機(jī)制不明，雖然在少數(shù)病例（27 例）進(jìn)行了胃鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)消化道毛細(xì)增生現(xiàn)象，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能完全排除內(nèi)臟包括消化道毛細(xì)增生癥發(fā)生的可能；雖然該不良反應(yīng)發(fā)生率高，但截止目前未發(fā)生嚴(yán)重的相關(guān)，因此而停藥的患者比例很低，可要求申辦方進(jìn)一步積累安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行整體評(píng)價(jià)，同時(shí)就發(fā)病機(jī)第 30 頁(yè)/共 39 頁(yè)細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。2018 年

55、8 月 29 日申辦方組織臨床召開了“注會(huì)”。會(huì)后申辦射用卡瑞利珠單抗毛細(xì)增生癥風(fēng)險(xiǎn)管控方就該不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、與的關(guān)系、分級(jí)和治療措施進(jìn)行了資料補(bǔ)充，并提交了針對(duì)該不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃。在第二輪審評(píng)過程中，有文獻(xiàn)稱本品是人內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFR2）的激動(dòng)劑，而申請(qǐng)人持觀點(diǎn)，并提供了補(bǔ)充的非臨床研究，藥理毒理專業(yè)審評(píng)認(rèn)為：申請(qǐng)人追加的非臨床研究結(jié)果顯示本品與人 VEGFR2 具有弱結(jié)合，受試者皮膚毛細(xì)VEGFR2 表達(dá)量和磷酸化信號(hào)顯著上調(diào)，VEGF-A 水平升高。但本品是否為人VEGFR2 的直接激動(dòng)劑并導(dǎo)致后續(xù)一系列體內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的改變尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。2019 年 1 月 4 日召開了

56、主審合議會(huì)，認(rèn)為：盡管反應(yīng)性毛細(xì)增生癥為本品特有的不良反應(yīng)，發(fā)生機(jī)制尚未完全明腫瘤患者，整體的用藥獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，同意有條件批準(zhǔn)，但需制定風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，并開展進(jìn)一步的上市后研究。批件中要求申辦方嚴(yán)格執(zhí)行上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，包括對(duì)毛細(xì)血管增生癥的風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并根據(jù)上市后發(fā)現(xiàn)的新的安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步修訂該風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，2 年內(nèi)每 6 個(gè)月提交安全性更告，2 年后根據(jù)本品的安全性情況對(duì)安全性更告的更新時(shí)限進(jìn)行重新要求。不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃應(yīng)包括已知和潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物警戒，在更大樣第 31 頁(yè)/共 39 頁(yè)本人群中觀察本品安全性，尤其是免疫相關(guān)不良反應(yīng)，還有毛細(xì)增生癥等。應(yīng)有詳細(xì)的病例信息，注意患者基線期特征

57、和用藥信息收集，詳細(xì)患者不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分級(jí)、處理和轉(zhuǎn)歸，同時(shí)盡可能收集有效性信息，以進(jìn)一步支持本品在獲批適應(yīng)癥人群的安全性和有效性。本品在試驗(yàn)中較同類藥物出現(xiàn)了明顯的皮膚增生反應(yīng)，但其作用機(jī)理尚不清楚，該毒性反應(yīng)是否有可能在皮膚以外的其他組織發(fā)生也尚不清楚。請(qǐng)申請(qǐng)人繼續(xù)開展本品毛細(xì)增生癥相關(guān)作用機(jī)制研究，包括體外研究以及不同動(dòng)物種屬的毒理學(xué)研究，以及在臨床研究中增加血 VEGF 檢測(cè)和不良反應(yīng)發(fā)生部位的病理活檢等探索性研究?jī)?nèi)容，進(jìn)一步分析闡述本品發(fā)生增生反應(yīng)的可能機(jī)理。（6）獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)于經(jīng)典型淋巴瘤，化療放療是當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，一線治療失敗后，大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASC

58、T）是指南的二線挽救治療，而移植治療失敗后的治療選擇很有限，國(guó)內(nèi)尚無標(biāo)準(zhǔn)治療。故在我國(guó)對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性的此類患者存在迫切的臨床需求?？ㄈ鹄閱慰沟呐R床研究結(jié)果顯示，在該人群中有顯著的臨床獲益，有效性明顯高于歷史對(duì)照。進(jìn)一步匯總的該品種已獲得的9 項(xiàng)臨床研究的 986 例安全性數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗具有反應(yīng)性毛細(xì)增生癥這一獨(dú)特的不良反應(yīng)，共發(fā)生 731 例（74.1%），其中725 例（73.5%）為輕度不良反應(yīng)，中度不良反應(yīng)僅有 6 例（0.6%），合并發(fā)生率 15.1%，均可通過局部處理進(jìn)行有效止血，未發(fā)現(xiàn)重第 32 頁(yè)/共 39 頁(yè)度的該不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟的該不良反應(yīng)，故考慮該不良反應(yīng)

59、可通過有效的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃進(jìn)行管理。其它的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，與同類已上市產(chǎn)品的相似。綜上，卡瑞利珠單抗對(duì)該患者人群具有較為顯著的獲益風(fēng)險(xiǎn)比。考慮本品目前開展的臨床試驗(yàn)為單臂研究，有效性尚需通過隨機(jī)對(duì)照研究予以進(jìn)一步確認(rèn)，因此建議有條件批準(zhǔn)本品上市。5.評(píng)價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)的主要問題及處理本品審評(píng)中，安全性方面發(fā)現(xiàn)主要為本品特有的毛細(xì)增生癥，詳見本審評(píng)的“風(fēng)險(xiǎn)分析與控制”部分。四、三合一審評(píng)情況1.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況2018 年 8 月 16 日至 20 日、9 月 11 日至 14 日，核查中心委派六人檢查組分別對(duì)本品進(jìn)行了第一階段和第二階段的藥品現(xiàn)場(chǎng)檢查。核查：蘇州生物，核查地點(diǎn)：江蘇省蘇街 350

60、號(hào)。州工業(yè)園區(qū)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查三批原液批號(hào)為：S1807003A、S1807004A、S1808005A，生產(chǎn)生物反應(yīng)器規(guī)模為 2000L；成品批號(hào)為：201808005A、201809006A、201809007A，批量約 8000 瓶。原液生產(chǎn)車間位于 B-02第 33 頁(yè)/共 39 頁(yè)建筑三層（101、102、103 車間），制劑生產(chǎn)車間位于 B-02 建筑二層（104 車間）。經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查注射用卡瑞利珠單抗生產(chǎn)廠房、設(shè)施設(shè)備、質(zhì)量控制條件、批量生產(chǎn)過程及相關(guān)文件、原始等，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性、一致性問題；產(chǎn)品實(shí)際生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝基本一致，生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理基本符合藥品 GMP 要求。蘇州生物現(xiàn)有的