正常眼壓性青光眼

1、正常眼壓性青光眼王禹燕，鄭燕林，黃珍珍，劉嘉立【摘要】正常眼壓性青光眼患者的眼壓在統(tǒng)計(jì)學(xué)眼壓的正常范圍之內(nèi)，卻有典型的青光眼性視野缺損及與之相關(guān)的視盤改變。故發(fā)病隱匿，常造成不可逆的視神經(jīng)損害。現(xiàn)代研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制是機(jī)械因素、血管因素、自身免疫因素等多種因素的共同作用。降眼壓是必要的措施，眼壓降低30以上對(duì)其病變有利。與此同時(shí)，改善視神經(jīng)血流供給和保護(hù)視神經(jīng)的藥物正被關(guān)注?！娟P(guān)鍵詞】正常眼壓性青光眼神經(jīng)損害視神經(jīng)保護(hù)0引言正常眼壓性青光眼nralpressureglaua,NPG或nraltensinglaua,NTG是眼底和視野出現(xiàn)特征性青光眼損害，而眼壓始終保持正常的一種臨床狀態(tài)。雖然眼

2、壓程度仍然處于統(tǒng)計(jì)學(xué)的正常生理范圍，但視神經(jīng)卻發(fā)生了與原發(fā)性開(kāi)角性青光眼同樣的病理?yè)p害1。近年來(lái)NTG的發(fā)病年齡呈老年化趨勢(shì)，在一項(xiàng)新加坡華人中進(jìn)展的調(diào)查說(shuō)明，60歲以上的老人青光眼發(fā)病率為4.8%。其中61%為NTG2。本文主要對(duì)近年NTG的發(fā)病機(jī)制和治療方向的研究狀況做一綜述。1正常眼壓性青光眼的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)代對(duì)NTG發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在血管因素、機(jī)械因素和自身免疫因素三方面。1.1機(jī)械因素由于視乳頭篩板的組織學(xué)差異及其發(fā)育型缺陷和退行性改變，導(dǎo)致篩板上下兩區(qū)域構(gòu)造薄弱而不能承受正常程度的眼壓，使此處發(fā)生軸漿流傳輸阻滯，進(jìn)而引起腦源性神經(jīng)因子剝奪，啟動(dòng)上下弓形區(qū)內(nèi)節(jié)細(xì)胞的凋亡，形成青光眼

3、性的視乳頭凹陷和功能障礙。因此對(duì)于NTG患者來(lái)說(shuō)，眼壓的正常與否不再單純根據(jù)一般群體統(tǒng)計(jì)學(xué)正常范圍的含義，需要重視“個(gè)體耐受眼壓。已有研究說(shuō)明在NTG患者中，較低的靶眼壓程度降低30和更多的眼壓程度能減緩病變，控制遠(yuǎn)期的視野損害3。Nakagai等4調(diào)查了至少經(jīng)4a的眼部降眼壓治療的64例NTG患者的視野損害情況，發(fā)如今降眼壓治療76后視野穩(wěn)定的可能性為56。1.2血管因素眼部血循環(huán)受多種因素的調(diào)控，如血液粘稠度或凝固性、血管舒縮功能、血管自身調(diào)節(jié)機(jī)制及灌注壓程度等。當(dāng)視神經(jīng)的灌注壓缺乏以供給視神經(jīng)的血流時(shí)，那么將產(chǎn)生視神經(jīng)損害。而視神經(jīng)血供自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙，亦可增加視乳頭對(duì)壓力所致的缺血的易感性

4、。陸云峰等5對(duì)8例正常人，10例PAG患者和7例NTG患者，采用眼外負(fù)壓杯吸引誘導(dǎo)眼壓升高，發(fā)現(xiàn)眼壓升高時(shí)，NTG患者的視乳頭血流量下降幅度較正常組和PAG組更明顯，且解除負(fù)壓吸引后，血流量無(wú)明顯增加，提示NTG患者的血管自身調(diào)節(jié)才能有明顯的損害。Plange等6也報(bào)道NTG患者的球后血管的血流速度減慢，且呈高壓狀態(tài)。并有研究7,8通過(guò)測(cè)量的血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、vf因子程度和血漿反響蛋白程度，推測(cè)NTG患者視神經(jīng)損害的發(fā)病機(jī)制可能與異常的血管浸透性和血管內(nèi)皮的損傷/功能失調(diào)以及血管炎性過(guò)程相關(guān)。1.3自身免疫因素自身免疫調(diào)節(jié)功能的紊亂可能導(dǎo)致使患者本身視網(wǎng)膜及神經(jīng)纖維中的某些成分改變并表現(xiàn)自

5、身抗原性，引發(fā)自身免疫反響，導(dǎo)致視神經(jīng)及視網(wǎng)膜的損害。Yang等9調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NTG患者的血漿中T淋巴細(xì)胞亞群(D8、D3)和HLA-DR的抗原表達(dá)均增加，且可溶性白細(xì)胞介素-2受體SIL-2R滴度也升高。Tezel等10的研究也發(fā)現(xiàn)NTG患者視網(wǎng)膜細(xì)胞的熱應(yīng)激蛋白HSP60和HSP27的免疫著染增加。2正常眼壓性青光眼的治療目前臨床上NTG的治療途徑主要有：降低眼壓；改善視乳頭血液灌注及微循環(huán)；保護(hù)視神經(jīng)。2.1降眼壓的方法112.1.1手術(shù)治療濾過(guò)性手術(shù)對(duì)降低NTG患者的眼壓起著很大的作用，但手術(shù)僅限于視野和眼底損害不斷進(jìn)展的病例。采用穿透全層鞏膜的濾過(guò)性手術(shù)或結(jié)合五氟尿嘧啶5-FU或絲裂霉

6、素等輔助藥物，可以獲得更低的術(shù)后眼壓，但術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率亦隨之增加。Shigeeda等12評(píng)價(jià)了23例在術(shù)前視野損害有明顯進(jìn)展的NTG患者，在經(jīng)應(yīng)用抗代謝藥物的小梁切除術(shù)至少5a后，眼壓降低約31，而視野損害亦減慢。而Jngsareejit等13調(diào)查了39例承受應(yīng)用0.4g/L的小梁切除術(shù)后3a以上的NTG患者，發(fā)現(xiàn)眼壓下降約34，術(shù)后并發(fā)癥有淺前房6眼，脈絡(luò)膜脫離9眼，低眼壓性黃斑病變7眼，濾過(guò)泡漏1眼，白內(nèi)障開(kāi)展3眼，和濾過(guò)泡炎癥2眼。因此手術(shù)應(yīng)慎重對(duì)待，并且術(shù)后復(fù)查也是必須的，以防止嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。有人認(rèn)為氬激光小梁成形術(shù)可降低NTG患者的眼壓，但其效果尚不肯定或有限。但氬激光小梁成

7、形術(shù)至少可作為最大耐受量藥物治療和濾過(guò)性手術(shù)之間的一個(gè)中間手段，對(duì)NTG的治療有所幫助14。2.1.2藥物治療-腎上腺素能受體阻滯劑：目前應(yīng)用的有5g/L噻嗎心安(Till)，1020g/L卡替洛爾(artel,ikelan美開(kāi)朗)，5g/L左布諾洛爾(Levbunll,Betagan貝他根)，5g/L倍他洛爾(Betaxll,Betpti貝特舒)等。前3種是非選擇腎上腺素能受體阻滯劑，貝特舒為選擇性1腎上腺素能受體阻滯劑，且同時(shí)具有a2+拮抗作用，能顯著增加眼血流。Tita等15調(diào)查62例3a以上病程的NTG患者，發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾單獨(dú)應(yīng)用能降眼壓13%15%，且對(duì)視野有保護(hù)作用。但同時(shí)hen等1

8、6也發(fā)現(xiàn)12例NTG患者進(jìn)展12k的20g/L美開(kāi)朗的治療后，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈和睫狀后長(zhǎng)動(dòng)脈的平均壓力指數(shù)明顯下降，提示20g/L美開(kāi)朗的治療可能增加NTG患者的血管阻力，這可能歸因于其內(nèi)在的擬交感活性。因此，對(duì)于NTG患者，非選擇-腎上腺素能受體阻滯劑可能影響血流，其藥物的選擇和用藥時(shí)間確實(shí)定需慎重考慮。擬腎上腺素藥物。現(xiàn)多使用的有1020g/L腎上腺素(Adrenaline)，1g/L地匹福林Dipivefrin,保目明，25g/L酒石酸溴莫尼定Brinidine,Alphagan,阿法根等。地匹福林作為一種腎上腺素前體藥，入眼后經(jīng)水解為腎上腺素而發(fā)揮其藥理作用。酒石酸溴莫尼定作為一種選擇性

9、2腎上腺素受體沖動(dòng)劑，可抑制房水生成及增加鞏膜葡萄膜房水外流，且有神經(jīng)保護(hù)作用。Liu等17給予28例NTG患者2g/L阿法根4k的治療后，發(fā)現(xiàn)眼壓平均降低2.51.3Hg，其中28例患者中9例(33.3%)眼壓維持在12Hg以下。Gandlfi等18亦發(fā)現(xiàn)16例NTG患者經(jīng)2g/L阿法根治療30d后，平均眼壓降低約18，且4例眼壓較治療前下降了30。他們均認(rèn)為短期內(nèi)，阿法根對(duì)NTG患者有顯著的降眼壓效果。前列腺素類藥物。如0.05g/L拉坦前列素Lataprst,Xalatan，適利達(dá)，1.5g/L烏洛前列酮(Unprstne)，0.3g/L貝美前列素(Biatprst,Luigan)，0.

10、04g/L曲伏前列素(Travprst)等。tri等19對(duì)30例PAG，1例高眼壓和21例NTG患者分別用1.5g/L烏洛前列酮和0.05g/L拉坦前列素治療4k后，發(fā)現(xiàn)治療后的平均眼壓下降率分別是16.6%和28.9%。同樣Ang等20調(diào)查了76例用0.05g/L拉坦前列素治療的NTG患者平均治療11，平均日間眼壓降低了17%，最高日間眼壓降低了19%，且10%的患者的眼壓下降到達(dá)30%。也有研究證明21,22，NTG患者在經(jīng)0.05g/L拉坦前列素治療后，降眼壓的同時(shí)眼灌注壓亦增加，視盤血流灌注得到改善。前列腺素類藥物可有效的降低眼壓并增加眼灌注，改善眼血流，這對(duì)于有多種發(fā)病機(jī)制的NTG患

11、者來(lái)說(shuō)，更加有治療意義。碳酸酐酶抑制劑：如乙酰唑胺(Aetazlaide,Diax,醋氮酰胺)，23g/L布林左胺brinzlaide，派立明，20g/L多佐胺(Drzlaide,Truspt,杜噻酰胺)等。Kle等22對(duì)8例NTG患者進(jìn)展35k的派立明的治療后，發(fā)現(xiàn)眼壓下降了20。Harris等23給予20例NTG患者4k的杜噻酰胺治療后，也發(fā)現(xiàn)其能顯著的降低眼壓，不改變眼灌注壓卻能明顯減少顳側(cè)視網(wǎng)膜的動(dòng)靜脈交通時(shí)間。且指出其降壓效果在治療后2k最為明顯24。最近ZEitz等25也證明杜塞酰胺能加速NTG患者的心臟收縮末期的脈絡(luò)膜動(dòng)脈血液流速。由此可見(jiàn)，部分碳酸酐酶抑制劑有良好的降眼壓作用，

12、能改善視神經(jīng)血流且減少了全身的副作用，與其它降壓藥合用有協(xié)同作用，其臨床應(yīng)用正逐漸增加。2.2改善視乳頭血液灌注的方法2.2.1鈣拮抗劑鈣通道阻滯劑通過(guò)阻滯鈣通道，抑制細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，引起外周血管擴(kuò)張。包括硝苯地平(Nifedipine)，尼莫地平(nidipine)，尼伐地平(Nilvadipine)，洛美利嗪(Lerizine)等26?，F(xiàn)已有大量研究說(shuō)明，全身應(yīng)用鈣通道抑制劑能增加NTG患者的視盤血流速度，防止視野缺損的進(jìn)展和改善視神經(jīng)乳頭血流。Yaat等27對(duì)25例NTG患者予尼伐地平2g口服2次/d的治療，4k后發(fā)現(xiàn)心臟舒張末期時(shí)的視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈和睫狀后長(zhǎng)動(dòng)脈血流顯著增加，而阻力指

13、數(shù)顯著減少。新近調(diào)查28,29提示洛美利嗪，可保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞以對(duì)抗視網(wǎng)膜神經(jīng)毒性，改善眼血循環(huán)，而有最小的副作用，對(duì)于治療NTG引起的神經(jīng)元損害有其臨床可能性。雖然鈣通道阻滯劑能增加NTG患者的視盤血流速度，從而改善視神經(jīng)供氧，保護(hù)視神經(jīng)和視功能，但其降血壓的副作用發(fā)生率高，某些患者甚不能耐受，有鑒于此，其藥物的選擇，用藥時(shí)機(jī)和用藥時(shí)間均需慎重掌握，多在雖經(jīng)部分藥物和手術(shù)而患者視神經(jīng)損害仍惡化時(shí)使用。2.2.2其它藥物某些能改善全身血循環(huán)的藥物，如銀杏葉提取物GBE，溴長(zhǎng)春胺(Brvinaine)等，現(xiàn)正研究其對(duì)于NTG的治療作用。銀杏葉提取物的作用主要有降低血液粘滯性，拮抗血小板活化因子受體，

14、增加神經(jīng)元對(duì)缺氧的耐受性，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和防止細(xì)胞膜的自由基損傷。Quaranta等30對(duì)27例存在雙側(cè)視野缺損的NTG患者，進(jìn)展了撫慰劑對(duì)照的、前瞻性隨機(jī)雙盲穿插試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)銀杏葉提取物治療后，視野有明顯改善。但需長(zhǎng)期維持用藥，其對(duì)NTG患者的作用持續(xù)時(shí)間及最正確給藥方案有待于進(jìn)一步研究。而溴長(zhǎng)春胺具有增加血流量，尤其對(duì)椎動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈有明顯增加血流量的作用，還可阻斷a2+通道，松弛血管平滑跡Kseki等31調(diào)查了52例承受口服溴長(zhǎng)春胺連續(xù)2a的治療的NTG低眼壓患者后，發(fā)現(xiàn)其能減緩NTG患者的遠(yuǎn)期視野損害的開(kāi)展。但這些研究還僅限于實(shí)驗(yàn)階段，其臨床的應(yīng)用還需得到進(jìn)一步的研究。2.2.3其它

15、防治措施積極治療NTG患者所患的影響血循環(huán)的器質(zhì)性血管疾病，如糖尿病，高血壓，低血壓，血脂升高，外周血管病等；緩解血管痙攣，防止引起血管痙攣的誘因寒冷、尼古盯緊張等以及引起血管收縮的藥物；調(diào)整情緒，保持良好的心理狀態(tài)等，通過(guò)這些措施，在一定程度上可能防止病情的惡化。2.3神經(jīng)保護(hù)治療青光眼視神經(jīng)保護(hù)治療是指阻斷或延緩神經(jīng)節(jié)細(xì)胞原發(fā)性和或繼發(fā)性損傷的治療方法。目前這一領(lǐng)域的研究包括基因治療、谷氨酸拮抗劑、鈣通道阻滯劑、自由基去除劑、N合成酶抑制劑、受體阻滯劑、2腎上腺素能受體沖動(dòng)劑、疫苗接種等32,33。它和包括降眼壓藥在內(nèi)的其他手段一起來(lái)減少各種原發(fā)性和或繼發(fā)性致病因素對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷

16、。然而人們?cè)谇喙庋垡暽窠?jīng)保護(hù)治療方面進(jìn)展大量的研究，大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，所發(fā)現(xiàn)的藥物是否真正具有視神經(jīng)保護(hù)效果而又沒(méi)有明顯的副作用，還需進(jìn)一步的研究。而如今報(bào)道的應(yīng)用于臨床的具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物主要有燈盞細(xì)辛，彌可保甲鈷胺，復(fù)方樟柳堿等。ang等34進(jìn)展了一個(gè)多中心、隨機(jī)雙盲的臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)燈盞細(xì)辛治療后的青光眼患者視野損害率明顯下降，而這種效果與用藥時(shí)間成正比。郭文毅等35對(duì)29例青光眼患者的48眼，使用甲鈷胺注射和口服治療后，發(fā)現(xiàn)其對(duì)青光眼性視野損害有穩(wěn)定作用。而邱遠(yuǎn)東等36那么發(fā)現(xiàn)對(duì)于青光眼性視神經(jīng)萎縮的患者，使用復(fù)方樟柳堿顳淺動(dòng)脈旁注射，可減緩病情開(kāi)展，改善部分視功能。3結(jié)語(yǔ)總之

17、，雖有些報(bào)道認(rèn)為NTG不予治療的自然病程有很大的可變性，有些病情進(jìn)展明顯，而另外有些卻可能靜止，但對(duì)于NTG的病變開(kāi)展，現(xiàn)仍多數(shù)認(rèn)為是幾種機(jī)制的共同作用，仍要求盡可能的降低30以上的眼壓，以到達(dá)NTG患者的靶眼壓程度，減少因眼壓造成的視神經(jīng)損害，保護(hù)視功能。同時(shí)，因在眼壓控制后，部分NTG患者的視神經(jīng)萎縮仍繼續(xù)開(kāi)展，視野進(jìn)展性缺失，增加眼血流和保護(hù)視神經(jīng)也成為研究的熱點(diǎn)。鈣通道拮抗劑的應(yīng)用對(duì)改善NTG患者的血循環(huán)有益。而前列腺素類制劑在擁有顯著降眼壓效果的同時(shí)，能改善視神經(jīng)血流，其對(duì)NTG患者視功能保護(hù)的雙重作用正日益得到關(guān)注。與此同時(shí)，對(duì)視神經(jīng)保護(hù)治療的研究亦日益深化。大量的中藥提取物，如燈

18、盞細(xì)辛，川芎嗪，復(fù)方樟柳堿，刺五加等，被應(yīng)用于青光眼視神經(jīng)保護(hù)的治療中。通過(guò)降眼壓、改善血循環(huán)和神經(jīng)保護(hù)等多方面的綜合治療，保護(hù)NTG患者的視功能，進(jìn)步NTG患者的生活質(zhì)量將有更好的前景?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1李鳳鳴.中華眼科學(xué).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2022:1747-18442SiDH,GhLG,HT.GlauapatternangsttheelderlyhineseinSingapre.AnAadedSingapre,1998;27(6):819-8233Ppvi-SuiS,SikiJ,VukjeviN,ervskiB,Nasi,PkupeR.Targetintraularpressur

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