心房顫動卒中高?；颊逷CI治療圍手術(shù)期抗栓治療決策

1、心房顫動卒中高?；颊逷CI治療圍手術(shù)期抗栓治療決策哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 曲秀芬據(jù)文獻報道，在長期使用口服抗凝劑（OAC）的房顫患者中，約有20%30%合并有冠心病，其中又有5%的患者需要行PCI治療。目前，雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+ADP受體拮抗劑）是預防支架內(nèi)血栓形成的必要選擇，但預防房顫致卒中的效果明顯低于OAC，同時OAC減少支架內(nèi)血栓效果也不確切。對于房顫患者，同時合并冠心病且需要進行介入治療時，需綜合評估卒中、出血以及支架內(nèi)血栓形成的風險，制定合理有效的抗栓治療策略。血栓危險評估出血危險評估雖然目前認為對于血栓風險較低者（危險評分0-1分）可選擇阿司匹林治療。但最近一項納入1

2、32,372例非瓣膜性房顫患者的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，無論阿司匹林單獨應用或與華法林聯(lián)合應用，均不具有顯著的抗栓療效，但卻增加出血風險。因此，關(guān)于阿司匹林在房顫患者血栓預防中的作用仍有待進一步探討?？顾ㄋ幬镌诜款澓喜⒐谛牟』颊咧械淖饔冒⑺酒チ衷陬A防房顫患者血栓栓塞事件中的作用根據(jù)ACTIVE-W及ACTIVE-A試驗結(jié)果，ESC建議，氯吡格雷和阿司匹林的聯(lián)合用藥，只能在患者不適合應用口服抗凝藥的情況下作為替代治療方式，而不是對存在高度出血傾向的患者用以替代口服抗凝劑。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應用在預防房顫患者血栓栓塞事件中的作用ACC/AHA/HRS基于上述試驗提出三聯(lián)用藥方法，即在聯(lián)合應用氯吡格雷

3、和阿司匹林抗血小板聚集的基礎上加用華法林。這種治療方式可能會增加出血并發(fā)癥的發(fā)生率。目前并沒有大型權(quán)威臨床數(shù)據(jù)來對這種三聯(lián)用藥方法的療效做出評估。TPT試驗對華法林（）、阿司匹林的不同用藥方式，在具有初發(fā)心梗危險患者中的預防效果進行觀察發(fā)現(xiàn):冠脈事件的年發(fā)生率在安慰劑組是，聯(lián)合應用使相對危險度（RR）減少了34；單獨應用華法林或阿司匹林的效果相似（分別使RR下降22和23）。華法林在冠心病一級預防中的作用結(jié)果表明在一級預防時，低強度抗凝（）對急性缺血事件的預防是有效的，而且聯(lián)合用藥治療更有效。但對高危患者的一級預防，并不推薦使用低抗凝強度的華法林治療，因為華法林需要INR監(jiān)測，并且有潛在出血的

4、危險。盡管在TPT試驗中，低強度華法林聯(lián)合阿司匹林治療有效，但之后的CARS、SPAF、Post-CABG三項試驗證明聯(lián)合治療無效，造成其效果不同的原因尚不明確。新近的試驗結(jié)果表明：高強度（）口服抗凝治療比阿司匹林更有效，但出血的危險性增加；阿司匹林和中等強度（）口服抗凝治療聯(lián)合應用比單獨應用阿司匹林更有效，但出血的發(fā)生率也增加；華法林在冠心病二級預防的作用由于缺乏直接證據(jù)，并不能斷定中等強度華法林在預防死亡及再梗死方面優(yōu)于阿司匹林；阿司匹林與低強度抗凝（）聯(lián)合治療與單獨應用阿司匹林效果相較，實驗結(jié)果不統(tǒng)一，但聯(lián)合治療出血危險更高。目前新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑制劑、a因子抑制劑、IX因

5、子抑制劑、組織因子抑制劑以及新型維生素K拮抗劑，為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預防提供了安全有效的新選擇，但仍需加強安全性監(jiān)測并積累臨床應用經(jīng)驗。新型抗凝藥在冠心病合并房顫患者中的作用近年來新型口服抗凝藥和抗血小板藥物在房顫合并冠心病中的應用得到越來越多的關(guān)注。大規(guī)模的ATLAS-ACS2-TIMI 51試驗顯示，在雙聯(lián)抗血小板治療基礎上加用利伐他班可減少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同時亦增加出血風險，患者總體獲益不明顯。RE-DEEM試驗及APPRAISE2試驗分別顯示達比加群酯及阿哌沙班不能降低ACS患者心臟缺血事件風險，相反還增加患者出血風險。從新型口服抗凝藥聯(lián)合雙聯(lián)抗血小

6、板藥物臨床試驗與WOEST試驗來看，與華法林聯(lián)合氯吡格雷比較，新型口服抗凝藥物聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板藥物會可能具有較降低的出血風險，在冠心病合并房顫抗栓治療表現(xiàn)出良好的應用前景，但尚需進一步研究。二者在治療上均強調(diào)抗栓治療，但房顫血栓和冠狀動脈內(nèi)血栓形成機制不同，冠心病的抗栓側(cè)重于抗血小板治療，房顫的抗栓側(cè)重于抗凝治療。平衡血栓與出血風險是冠心病合并房顫患者抗栓治療的關(guān)鍵。應用CHA2DS2-VASc及HAS-BIED評分評估卒中/出血的風險。CHA2DS2-VASc評分2卒中風險高，而HAS-BIED3出血風險高，根據(jù)卒中/出血的風險的高低采取不同的抗栓治療策略。房顫合并冠心病患者的抗栓治療對于血

7、栓栓塞風險較低的房顫患者，參照PCI圍手術(shù)期抗栓治療方案，可以停用華法林治療。但2010 年ESC、歐洲心律協(xié)會（EHRA）和歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會（EAPCI）公布了合并房顫的ACS患者和（或）需接受PCI 治療患者抗栓治療共識：圍術(shù)期無需暫停華法林。心房顫動患者PCI治療圍手術(shù)期抗栓治療既往認為，如為擇期PCI，術(shù)前應暫?？诜A法林，使用雙聯(lián)抗血小板替代，圍手術(shù)期的INR值控制在。但是證據(jù)表明該方法明顯增加了患者術(shù)后的死亡率。另外的一種方法是術(shù)前不停用華法林，而是減少華法林的劑量，使INR值維持在，但是同樣不能取得讓人滿意的臨床療效。對于血栓栓塞風險高的患者（CHA2DS2-VASc評分2

8、）既往對于血栓栓塞風險高危的患者，也曾使用普通肝素或低分子肝素替代華法林，即所謂的“橋接”抗凝治療。然而這主要是基于一些間接證據(jù)所作出的推薦，缺乏大樣本的臨床隨機對照實驗。另有報道指出，肝素“橋接”抗凝治療還可能會增加PCI術(shù)后手術(shù)入路的出血風險。最近的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)在圍手術(shù)期，相比較于肝素“橋接”抗凝治療，不中斷使用華法林的抗凝策略能更好地平衡卒中/出血的風險。卒中或出血并發(fā)癥的發(fā)生率與圍手術(shù)期INR值的水平不強相關(guān)。在一項對530名患者經(jīng)股動脈途徑行冠脈球囊擴張術(shù)治療的研究中，所有患者在圍手術(shù)期不中斷使用華法林，INR值維持在（），結(jié)果并沒有增加出血事件率。研究顯示，在PCI前不中斷OAC治

9、療也能平衡出血和血栓并發(fā)癥，且將圍手術(shù)期INR水平調(diào)至時不良事件發(fā)生率最低。不中斷OAC治療可能是接受PCI治療的血栓栓塞高危患者的最有效方案中斷華法林后，橋接治療會導致INR在較長時間內(nèi)大范圍波動。再次啟動華法林治療會抑制蛋白C和S，從而引起短暫的血栓前狀態(tài)。由于華法林的抗凝效應能迅速被新鮮冰凍血漿中的凝血活化因子、中和，因而不必擔心出現(xiàn)致死性出血事件。只有當冠狀動脈手術(shù)存在穿孔高風險時，OAC治療才會被強制中斷。不中斷華法林治療的原因目前多數(shù)學者認為，對于血栓栓塞風險高危的房顫患者合并ACS時，圍手術(shù)期可采用華法林持續(xù)抗凝方案。另外，在使用華法林的同時，PCI術(shù)前仍然需要加用負荷劑量的雙抗

10、。為了降低手術(shù)出血風險，建議PCI時采用橈動脈路徑，推薦在采用華法林持續(xù)抗凝方案（INR值23）的前提下，如果為擇期手術(shù)，術(shù)中不需使用普通肝素，其可能會增加潛在的出血風險。如果為急性ST段抬高性心肌梗死需行急診PCI的情況下，無論INR值水平，術(shù)中均需給予中等劑量的普通肝素（3050U/Kg）或APTT（250300S）。PCI術(shù)中肝素的使用問題對于冠心病接受PCI的房顫患者，僅進行雙聯(lián)抗血小板治療可增加死亡率和主要心血管不良事件。三聯(lián)（OAC、阿司匹林和氯吡格雷）聯(lián)合應用30天內(nèi)的嚴重出血發(fā)生率為，而延長至12個月時則增加至。因此，房顫患者PCI術(shù)后短期應用OAC、阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合應用

11、其安全性是可以接受的。PCI術(shù)后的抗栓治療策略ESC2010房顫指南主要對術(shù)后平衡血栓及出血事件，給出相應意見房顫患者PCI術(shù)后置入裸金屬支架患者三聯(lián)抗栓至少1個月，雷帕霉素洗脫支架者三聯(lián)抗栓至少3個月，紫杉醇洗脫支架三聯(lián)抗栓至少6個月，長期穩(wěn)定患者僅應用華法林；對ACS患者三聯(lián)抗栓36個月。藥物洗脫支架（DES）置入后需延長雙重抗血小板治療時間，因此應避免置入DES。對于卒中風險高（特別是CHADS2評分2分）需長期應用 OAC的的房顫患者，應盡量避免使用DES，以減少對三聯(lián)抗栓治療的需求，除非考慮到臨床或血管病變的原因。對于長期應用OAC必須權(quán)衡支架內(nèi)血栓形成和出血風險。不穩(wěn)定心絞痛患者：

12、置入BMS的房顫患者可短期（1月）進行三聯(lián)抗栓治療，隨后應用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。置入DES 后需要進行更長時間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治療，必要時可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑。12個月后若病情穩(wěn)定，可單獨應用華法林抗凝治療。房顫治療中國專家共識2011 對于術(shù)后抗栓建議，主要針對冠脈病變情況，對于卒中風險闡述較少。急性非ST段抬高

13、性心肌梗死患者：合并房顫中風發(fā)生風險中到重度。急性期應聯(lián)用氯吡格雷+阿司匹林+普通肝素或低分子肝素或比伐盧定或血小板糖蛋白b/a 抑制劑抗凝；抗凝治療應不間斷，PCI是首選治療方式，在初始階段可選擇OAC+阿司匹林+氯吡格雷抗凝治療36個月。若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，可延長三聯(lián)抗凝時間，可選擇OAC+氯吡格雷75mg/天或阿司匹林75-100mg/天，抗凝治療12個月，有胃粘膜出血傾向患者可加服質(zhì)子泵抑制劑或H2受體拮抗劑或抗酸藥。 急性ST段抬高心肌梗死患者：急性期需應用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當患者具有高血栓負荷時，可臨時給予比伐盧定或血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制

14、劑。術(shù)中盡量取出血栓。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血風險，在INR2時不應常規(guī)使用糖蛋白IIb/IIIa抑制劑或比伐盧定。中、長期抗凝治療，在初始階段，OAC+阿司匹林+氯吡格雷抗凝治療36個月，若患者出血風險極小可延長三聯(lián)抗凝時間。對于心血管血栓高風險患者，可選擇OAC+氯吡格雷75mg/天或阿司匹林 75-100mg/天抗凝治療12個月。 CHADS2評分2分的房顫患者置入BMS 1個月內(nèi)、置入DES 36個月內(nèi)，建議應用三聯(lián)治療，此后應用華法林聯(lián)合1種抗血小板藥治療。若病情穩(wěn)定，1年后則按照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的抗凝治療原則僅應用華法林單藥治療。 CHADS2評分01分者，建議在支架置

15、入術(shù)后1年內(nèi)進行雙聯(lián)抗血小板藥物治療，無需進行三聯(lián)治療。1年后若病情穩(wěn)定則參照穩(wěn)定性冠心病伴房顫的治療原則進行抗凝治療。ACCP抗栓治療指南2012主要根據(jù)房顫卒中危險度給出術(shù)后抗栓建議，對于冠脈病變情況未予明確闡述。對于高出血風險的患者（HAS-BIED3），應首選BMS，避免使用DES。如果為擇期手術(shù)，推薦使用24周的三聯(lián)抗，即華法林（INR值維持在）+阿司匹林+ADP受體拮抗劑，之后長期口服華法林治療（INR值維持在）；如果為ACS行急診PCI，推薦給予4周的三聯(lián)抗，之后華法林（INR值維持在）+ADP受體拮抗劑或阿司匹林維持至術(shù)后12個月，最后長期單獨口服華法林（INR值維持在）。高危

16、出血風險患者PCI術(shù)后的抗栓現(xiàn)有指南及推薦方案僅依據(jù)觀察性研究和專家意見給出尚沒有明確而統(tǒng)一的治療決策2013年發(fā)表在Lancet上的WOEST實驗:納入573例房顫患者，所有患者PCI術(shù)后隨機分為雙聯(lián)抗栓組（華法林+氯吡格雷）和三聯(lián)抗栓組（華法林+阿司匹林+氯吡格雷）。隨訪1年發(fā)現(xiàn)，兩組出血事件（包括大出血和小出血）發(fā)生率分別為19.4%和44.4%（HR=036，p）。雙聯(lián)抗栓組較三聯(lián)抗栓組出血事件發(fā)生率明顯降低，并且雙聯(lián)抗栓并未增加支架血栓（1.4%比3.2%，）、卒中（1.1%比2.8%，）和心肌梗死（3.2%比4.6%，）等缺血性事件的發(fā)生率。近期研究Lamberts等研究:12165例房顫合并心肌梗死或PCI后的患者，發(fā)現(xiàn)華法林聯(lián)合氯吡格雷治療與三聯(lián)抗栓治療相比并未顯著增加冠狀動脈事件發(fā)生率，而前者出血事件發(fā)生率較低，但差異未達到統(tǒng)計學