呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素

1、呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素【關(guān)鍵詞】呼吸道細(xì)菌抗生素耐藥性合理使用抗生素20世紀(jì)末，呼吸道病原菌的耐藥狀況日益受到人們的關(guān)注，抗生素的廣泛使用，無論其合理或不合理，無論何時(shí)何地對(duì)何對(duì)象使用，均可能誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。兒童呼吸道感染發(fā)病率高，抗生素使用頻率相當(dāng)高，不合理使用抗生素甚至濫用將誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，還可能產(chǎn)生選擇性耐藥菌，從而引起病程遷延、并發(fā)癥產(chǎn)生、治療失敗等，也可能使耐藥菌擴(kuò)散，一旦發(fā)生在高危病區(qū)或高危人群，必將導(dǎo)致嚴(yán)重后果。為此，本文就兒童呼吸道細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性與合理使用抗生素討論如下。1細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制自1967年發(fā)現(xiàn)第一株耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP，世界各地

2、陸續(xù)發(fā)現(xiàn)并不斷增多。歐美開展的Alexander工程研究結(jié)果顯示，19982000年肺炎鏈球菌Sp的青霉素耐藥率為18.2，紅霉素耐藥率為24.6。19961997年亞洲地區(qū)病原監(jiān)測(cè)網(wǎng)ANSRP的研究報(bào)道顯示，韓國(guó)PRSP為80%，香港59%。而在19981999年ANSRP第二次監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，一些國(guó)家PRSP有所上升，臺(tái)灣高達(dá)91.3%、韓國(guó)升至85%。20002001年北京、上海、廣州和西安四地別離肺炎鏈球菌共654株，PRSP發(fā)生率依次為上海55.0%、廣州50.0%、西安45.0%、北京42.3%。目前全球范圍內(nèi)大約95以上的金黃色葡萄球菌Sa對(duì)青霉素、氨芐西林耐藥，近年美國(guó)已經(jīng)報(bào)道5

3、株耐萬古霉素SaVRSA，國(guó)內(nèi)迄今尚未發(fā)現(xiàn)。1.1.2耐藥機(jī)制其耐藥機(jī)制因革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌的不同而有一定的差異，大體上可以分為三大類：自1983年德國(guó)首次報(bào)道ESBLs腸桿菌科細(xì)菌以來，產(chǎn)ESBLs菌迅速在世界范圍內(nèi)流行。目前認(rèn)為，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌已成為除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬古霉素腸球菌外的醫(yī)院感染的主要致病菌，產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌耐藥性較強(qiáng)，其攜帶的ESBLs質(zhì)粒上可同時(shí)帶有對(duì)喹諾酮類、磺胺類和氨基糖苷類等多種抗生素的耐藥基因，往往具有多重耐藥性，其編碼基因絕大多數(shù)位于質(zhì)粒上，可將耐藥質(zhì)粒通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)座、接合轉(zhuǎn)移和整合等方式在同種和不同種細(xì)菌間傳遞造成爆發(fā)流行，極易導(dǎo)致院內(nèi)穿

4、插感染和耐藥菌擴(kuò)散。此種耐藥質(zhì)粒還可以在正常人群中長(zhǎng)期保存。有人認(rèn)為第三代頭孢菌素類抗生素的使用是引起這類耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的主要因素，酶抑制劑類藥物和亞胺培南不易誘導(dǎo)ESBLs的產(chǎn)生。臨床工作中已經(jīng)可以通過實(shí)驗(yàn)掌握ESBLs和Ap型酶，并針對(duì)其酶而應(yīng)用抗生素。1.2大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1.2.1作用機(jī)制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過結(jié)合細(xì)菌核糖體靶位點(diǎn)50S亞基，抑制轉(zhuǎn)肽作用及或信使核糖核酸RNA移位，從而抑制蛋白質(zhì)合成，是快速抑菌劑。1主動(dòng)外排機(jī)制：由ef基因編碼，可將進(jìn)人細(xì)菌內(nèi)的紅霉素泵出菌體外。ef基因是染色體通過結(jié)合轉(zhuǎn)移傳遞的在化膿性鏈球菌中為efA，在肺炎鏈球菌中為efE。該機(jī)制將引起低、中度程度耐藥

5、紅霉素I132g/L。2核糖體靶位改變：通過erB基因介導(dǎo)，其編碼了核糖體甲基化酶，使得位于23srRNA的腺嘌吟殘基甲基化，從而阻止了大環(huán)內(nèi)酯同核糖體的結(jié)合。23srRNA甲基化的結(jié)果使得核糖體構(gòu)象變化，將引起了同抗生素結(jié)合位點(diǎn)的親和力減低。這種機(jī)制導(dǎo)致高程度耐藥紅霉素I54g/L。由于紅霉素、林可霉素及鏈霉菌素B三種抗生素在細(xì)菌的核糖體上有作用的重疊位點(diǎn)，因此該耐藥機(jī)制對(duì)此三種抗生素具有穿插耐藥被稱為L(zhǎng)S表型。3新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制：臨床發(fā)現(xiàn)有1%3%的RSP既無erB基因又無efE基因，說明有其他的耐藥機(jī)制在起作用。如50S核糖體突變，即23srRNA突變和/或編碼L4、L22蛋白基因突變。目前

6、發(fā)現(xiàn)臨床菌株23srRNA突變的位點(diǎn)主要有A2058、A2059、2611等，這些突變改變了大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)作用位點(diǎn)的親和力而造成耐藥。一些突變體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、青霉素、鏈霉菌素B耐藥，而對(duì)林可霉素及泰利霉素敏感，幸運(yùn)的是大局部對(duì)酮內(nèi)酯類及唑烷酮類敏感。有些新的耐藥表型及機(jī)制最近已被北美及東歐發(fā)現(xiàn)，有人還發(fā)現(xiàn)了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中度耐藥而對(duì)泰利霉素高度耐藥的菌株。另外，在L4上的突變導(dǎo)致了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、鏈霉菌素B及酮內(nèi)酯類的耐藥。2抗生素的合理使用2.1抗生素不合理使用現(xiàn)狀2.1.1全球抗生素不合理使用現(xiàn)狀抗生素的不合理使用是一個(gè)世界范圍的現(xiàn)象，ise等估計(jì)當(dāng)今人類使用了抗生素產(chǎn)量

7、的一半，80%用在社區(qū)，主要用于呼吸道感染，不合理使用率為20%50%；動(dòng)物使用了另一半，80%為預(yù)防性使用和促生長(zhǎng)使用，不合理使用率為40%80%。我國(guó)很多人類使用抗生素與動(dòng)物使用抗生素重疊，更有甚者將人用抗生素次級(jí)產(chǎn)品作為動(dòng)物飼料使用，這加劇了細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥。而抗生素使用的主要人群之一是15歲以下兒童，兒科領(lǐng)域的抗生素不合理使用需引起衛(wèi)生工作者的高度重視。2.2耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻2.2.3葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌的耐藥率中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)組在三年時(shí)間對(duì)18家醫(yī)院別離的2081株致病菌進(jìn)展了敏感試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌RSA檢出率為27.55%；耐苯唑西林金黃色葡萄球菌RSA

8、檢出率為28.5%；耐甲氧西林表皮葡萄球菌RSE檢出率為15.67%；金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌對(duì)青霉素的耐藥率分別為83.67%、56.72%、95.16%；2株溶血葡萄球菌3.23%對(duì)萬古霉素為中介株。未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌、表皮萄菌球菌和溶血性葡萄球菌株。大腸桿菌對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟與頭孢曲松的耐藥率分別為4.46%、8.04%和9.82%；對(duì)亞胺培南的敏感率為99.55%；對(duì)氨芐西林的耐藥率已達(dá)82.59%；對(duì)喹諾酮類耐藥率為60%左右。肺炎克雷伯桿菌對(duì)三代頭孢菌素與氟喹諾酮類的耐藥率在10%20%之間，對(duì)亞胺培南為2.4%，對(duì)頭孢他啶、頭孢噻肟為20%

9、；對(duì)氨芐西林的耐藥率為51.10%。2.3抗生素合理使用2.3.1經(jīng)歷治療可根據(jù)以下原那么：參考本地區(qū)、本醫(yī)院、本科室的細(xì)菌耐藥情況作出可能病原體的判斷，應(yīng)根據(jù)病人病情的輕重，掌握并運(yùn)用必要的抗生素藥理學(xué)知識(shí)，最好有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)國(guó)內(nèi)、外。針對(duì)社區(qū)獲得性肺炎AP、院內(nèi)獲得性肺炎HAP、新生兒感染性肺炎，抗生素選用方案各不一樣，醫(yī)生應(yīng)該根據(jù)患兒年齡、病原學(xué)構(gòu)成譜、肺炎嚴(yán)重程度、胸片特征以及當(dāng)?shù)丶?xì)菌流行病學(xué)監(jiān)測(cè)資料等選擇抗生素。1AP患兒：至少應(yīng)覆蓋肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌，病情嚴(yán)重者還應(yīng)覆蓋金黃色葡萄球菌。輕度和一局部中度AP患兒可在門診治療，可選擇口服抗生素，很少需要抗生素結(jié)合使用。首選青霉素

10、G或阿莫西林、氨芐西林、第一代頭孢菌素如頭孢拉定、頭孢羥氨芐或頭孢唑林等。備選第二代口服頭孢菌素如頭孢克洛或頭孢丙烯等，考慮病原為支原體、衣原體或百日咳桿菌者可選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等。重度AP需要住院治療。2HAP患兒：輕、中度HAP可參照重度AP方案。伴有以下特殊危險(xiǎn)因素之一，即原有心肺根底疾病者、惡性腫瘤患兒、機(jī)械通氣及其他IU患兒、長(zhǎng)期使用抗生素或糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑患兒、胸腹部手術(shù)后患兒、昏迷伴有吸入患兒、糖尿病或腎功能不全患兒等，可選用頭孢他啶或頭孢哌酮或頭孢吡肟，考慮產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染者可使用碳青霉烯類抗生素，極重HAP甚至可以結(jié)合萬古霉素治療

11、。3新生兒感染性肺炎：經(jīng)歷選用阿莫西林或氨芐西林，病情嚴(yán)重者可用頭孢曲松或頭孢噻肟或參照“HAP選用抗生素，高度疑心沙眼衣原體或解脲脲原體者可以選用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素或羅紅霉素。2.3.2病原學(xué)治療肺炎病原菌已明確時(shí)，選擇抗生素要根據(jù)體外抗生素藥敏試臉和患兒的臨床征象。2.3.3合理使用抗生素1抗生素的分類：第一線藥物為抗菌譜相對(duì)較窄、療效肯定、不良反響小，價(jià)格低廉、貨源充足的抗菌藥物，依臨床需要使用。第二線藥物為抗菌譜較廣、療效好但不良反響較明顯或價(jià)格較貴的藥物，例如第三代頭孢菌素等，應(yīng)控制使用。第三線藥物為療效獨(dú)特但毒性較大、價(jià)格昂貴、新研制上市的抗菌藥物以及一旦發(fā)生耐藥即會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)

12、重后果的品種，例如萬古霉素、第四代頭孢菌素、碳青霉烯類、兩性霉素B、唑烷酮類等，應(yīng)嚴(yán)格控制使用。2根據(jù)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)理論指導(dǎo)臨床用藥：迄今為止，預(yù)測(cè)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物活性最重要的PK/PD參數(shù)尚未建立。目前認(rèn)為紅霉素和克拉霉素的效能與血清濃度超過I的時(shí)間TI占給藥間隔的比值關(guān)系親密，TI持續(xù)時(shí)間超過給藥間隔40%50%，24h藥時(shí)曲線下與I比值A(chǔ)U24/I那么是阿奇霉素最重要的參數(shù)，該參數(shù)需大于25方能在體外有效抵抗肺炎球菌感染。3抗生素的用藥間隔時(shí)間：抗生素可分為時(shí)間依賴、濃度依賴及介于二者之間三類。不同類別抗生素關(guān)系到臨床用藥間隔時(shí)間、療效及毒性作用的大小，尤其是時(shí)間和濃度依賴抗生素合理

13、應(yīng)用更為重要，抗生素后效應(yīng)理論是分類的基矗濃度依賴抗生素：氨基糖苷類及喹諾酮類為濃度依賴抗生素，此類藥物的殺菌作用主要取決于血藥峰濃度的上下，因此從藥效學(xué)角度看，提倡將劑量集中使用，將間隔時(shí)間延長(zhǎng)。氨基糖苷類可每日1次給藥，藥效增加或不變，不增加腎、耳毒性，醫(yī)藥費(fèi)用明顯減少。喹諾酮類雖然日劑量1次給藥也可能比屢次給藥療效進(jìn)步，但其毒性的濃度依賴性更加顯著，故目前除半衰期很長(zhǎng)的藥物外，尚不提倡日劑量1次給藥。5抗生素使用的合理療程：一般用至熱退和主要呼吸道病癥明顯改善后37日，療程視不同病原細(xì)菌、病情輕重程度以及有無菌血癥存在等而異：肺炎鏈球菌肺炎療程710日，流感嗜血桿菌肺炎14日左右，葡萄球

14、菌肺炎，尤其RSA、RSE療程宜適當(dāng)延長(zhǎng)，平均28日左右，腸桿菌肺炎1421日左右，銅綠假單胞菌肺炎2128日左右，支原體或衣原體肺炎、嗜肺軍團(tuán)菌肺炎需21日或更長(zhǎng)。6抗生素的療效：在初選抗生素治療48h左右應(yīng)對(duì)病情和療效進(jìn)展評(píng)估，如初始治療72h病癥無改善或一度改善復(fù)又惡化均應(yīng)視為無效，分析原因后調(diào)整治療方案。7抗生素的不良反響：喹諾酮類抗生素，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中顯示其對(duì)幼年動(dòng)物長(zhǎng)骨軟骨發(fā)育有不良影響，臨床上又缺乏這一不良作用的遠(yuǎn)期隨訪資料，故在小兒ARI時(shí)不予推薦。氨基糖苷類抗生素，根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司1999年編寫的?常用耳毒性藥物臨床使用標(biāo)準(zhǔn)?一書中建議，氨基糖苷類抗生素在6歲以下小兒禁用，6歲以上小兒慎用，必須使用者要監(jiān)測(cè)藥物血濃度和聽力。8抗生素合理使用的其他假設(shè)干策略：序貫治療Sequentialtherapy或輪換治療策略、降階梯治療Stepdntherapy策略，即在經(jīng)過相對(duì)短療程靜脈抗生素治療，臨床病癥根本穩(wěn)定或改善后改為口服抗生素治療，口服抗生素應(yīng)為靜脈應(yīng)用抗生素一樣藥物的口服劑型或?yàn)橥蛔寤蚩咕V相似的另一種藥物。門急診胃腸