中樞遞質(zhì)和心血管活動(dòng)

1、中樞遞質(zhì)和心血管活動(dòng)第1頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日第一節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì) 第二節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血管 作用第2頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日第一節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類第3頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日一、確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件1、在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有合成遞質(zhì)的物質(zhì)和酶系, 能夠合成該遞質(zhì)。2、遞質(zhì)貯存于突觸小泡內(nèi)以免被酶破壞并且在神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)能釋放出來。3、遞質(zhì)能通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體上, 發(fā)揮正常生理作用。第4頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)

2、55分，星期日4、機(jī)體內(nèi)存在使遞質(zhì)滅活的機(jī)構(gòu), 以實(shí)現(xiàn)遞質(zhì)傳遞的靈活性。5、用遞質(zhì)擬似劑直接作用于突觸后膜受體, 能夠引起與突觸前膜該遞質(zhì)釋放時(shí)同樣的生理效應(yīng)。6、其作用能被特異的藥物阻斷或加強(qiáng)。第5頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日二、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放神經(jīng)遞質(zhì)是以囊泡的形式儲(chǔ)存于神經(jīng)末梢的,按囊泡的形態(tài)和大小可以將其分為以下3種類型: 具有均勻透明中心的小囊泡(SSV，直徑 60 nm) ,含有快速作用的神經(jīng)遞質(zhì),其中圓形囊泡含有興奮性神經(jīng)遞質(zhì),而扁圓形囊泡含有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)； 第6頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 具有致密中心的小囊泡(直徑4

3、060 nm) ,一般含有兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)(CA)； 具有致密中心的大囊泡(LDCV，直徑120200nm),一般含有兒茶酚胺或神經(jīng)肽類。因此,不同類型的囊泡所含有的神經(jīng)遞質(zhì)不同。第7頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日?qǐng)D1 經(jīng)典突觸結(jié)構(gòu)第8頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 無論何種類型囊泡,都是通過與突觸前膜的融合,以胞吐(exocytosis)的形式將神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙; 遞質(zhì)釋放后,融合到細(xì)胞膜的囊泡膜再通過胞吞(endocytosis)的方式進(jìn)行再生。 神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過程：第9頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期

4、日 根據(jù)細(xì)胞膜的表面積決定細(xì)胞膜電容的原理,當(dāng)囊泡膜與細(xì)胞膜融合時(shí),細(xì)胞膜表面積的增大導(dǎo)致電容的增大。 因此，應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)測定細(xì)胞膜電容的變化,可以監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。如何監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放？第10頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日神經(jīng)遞質(zhì)釋放的具體解釋：突觸突觸前膜一般需要多個(gè)動(dòng)作電位才能引起囊泡的釋放,特別是含有神經(jīng)肽的囊泡。 含有快速作用遞質(zhì)的SSV 囊泡與含有神經(jīng)肽的LDCV囊泡在突觸前膜的分布部位決定著遞質(zhì)的釋放速率。 SSV分布于靠近突觸前膜的活動(dòng)區(qū),而LDCV分布于離突觸前膜較遠(yuǎn)的部位,因此，SSV可以在較短的時(shí)間內(nèi)與突觸前膜融合并釋放遞質(zhì),而LD

5、CV 則需要相對(duì)較長的時(shí)間。 第11頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制： 不同神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制基本相似。囊泡遞質(zhì)的釋放都是鈣離子依賴性的量子式釋放過程,遞質(zhì)釋放后,再通過重?cái)z取和囊泡再循環(huán)機(jī)制,為下一次興奮做好準(zhǔn)備。第12頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日?qǐng)D2 神經(jīng)遞質(zhì)的釋放第13頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日三、中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類（一）乙酰膽堿(acetylcholine,Ach) （二）兒茶酚胺類（三）氨基酸類（四）其他可能的遞質(zhì)第14頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（

6、一）乙酰膽堿(Ach) 膽堿能神經(jīng)元以及合成和破壞Ach的膽堿乙酰化酶和膽堿酯酶分布在CNS許多個(gè)區(qū)域。 研究表明，外周性膽堿能藥物在中樞給藥后能產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的各個(gè)環(huán)節(jié)幾乎都存在Ach,當(dāng)刺激網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使腦電產(chǎn)生快波時(shí),大腦皮質(zhì)Ach釋放明顯增加。 Ach對(duì)CNS的作用以興奮為主。第15頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（二）兒茶酚胺類1、 多巴胺(dopamine,DA ) 2、 去甲腎上腺素(noradrenaline,NA )3、 腎上腺素(adrenaline,Adr) 4、 5羥色胺 (5-hydroxytryptamine,5HT)

7、第16頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日1、多巴胺(dopamine,DA ) 腦內(nèi)的多巴胺主要在黑質(zhì)合成,分布于黑質(zhì)紋狀體投射系統(tǒng), 在紋狀體貯存, 是錐體外系的主要遞質(zhì), 與軀體運(yùn)動(dòng)密切相關(guān)。多巴胺在紋狀體起抑制性遞質(zhì)的作用,與興奮性遞質(zhì)Ach共同維持骨骼肌運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性和張力。DA受體分為兩型(D1、D2),前者能影響AC,后者則無影響。第17頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、NA and Adr NA: NA能神經(jīng)元主要分布在腦橋的藍(lán)斑或腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),在下丘腦和邊緣系統(tǒng)的某些區(qū)域內(nèi)也存在著大量NA 。 NA在中樞的作用是雙相的, 可能與

8、受體的分布有關(guān)。有資料表明NA神經(jīng)元功能亢進(jìn)易出現(xiàn)躁狂；可樂定激動(dòng)中樞2受體則可降低外周交感活性出現(xiàn)降壓作用。Adr:含有腎上腺素的神經(jīng)元在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn), 其效應(yīng)是抑制性的。第18頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日3、5羥色胺（5-HT） 5羥色胺(5-hydroxytryptamine,5HT)，又名血清素（serotonin).。5色胺能神經(jīng)通路的功能改變是多種精神病和CNS 功能障礙的因素, 如精神分裂癥、情緒紊亂、嬰兒型孤癖癥等。5HT能神經(jīng)元還與體溫調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌的控制及錐體外系的活動(dòng)等有關(guān)。第19頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日許

9、多中樞藥物如氯丙嗪、三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑等通過直接影響5HT的效應(yīng)或影響其攝取、合成、貯存、釋放等而改變5HT 能神經(jīng)的生理或生化參數(shù)。5HT不能通過BBB, 但可以在腦內(nèi)合成。5HT能神經(jīng)元胞體主要分布在腦干中縫核, 其軸突纖維分為上行和下行兩部分: 上行纖維主要投射到間腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)。 其作用與睡眠和覺醒、情緒反應(yīng)、內(nèi)分泌功能有關(guān)；第20頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日下行纖維主要分布于脊髓,其作用與軀體運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟活動(dòng)有關(guān)。當(dāng)用微電泳方法檢查5HT對(duì)不同神經(jīng)元的作用時(shí),發(fā)現(xiàn)它對(duì)腦內(nèi)和脊髓大部分神經(jīng)元呈抑制作用,但也有興奮性的, 這與

10、受體分布有關(guān)。第21頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（三）氨基酸類1、-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA) 2、甘氨酸(glycine, Gly)3、谷氨酸(glutamine, Glu) 4、多肽類第22頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日1、-氨基丁酸(GABA) 1950年GABA被鑒定為腦內(nèi)獨(dú)特的化學(xué)成分,有研究表明在所有抑制性神經(jīng)中GABA是唯一的抑制性氨基酸。然而Werman在1968年又發(fā)現(xiàn)另一種抑制性氨基酸-甘氨酸。GABA在神經(jīng)組織中的形成是通過突觸中的谷氨酸脫羧酶的脫羧作用而產(chǎn)生的, 其降解是氨基丁酸轉(zhuǎn)

11、氨酶催化實(shí)現(xiàn)的。第23頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日作用機(jī)制：使細(xì)胞膜對(duì)Cl- 的通透性突觸后神經(jīng)元放電速率神經(jīng)元活動(dòng) 。史嘉偉等在研究GABA對(duì)血管平滑肌的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)： 5-HT可使血管收縮；而GABA可使收縮的血管舒張,此作用對(duì)腦血管較外周血管明顯,可能與受體的密度有關(guān)。第24頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、甘氨酸(Gly) Werman與其同事在1968 年搜集神經(jīng)化學(xué)和電生理的證據(jù), 這些證據(jù)有力地支持甘氨酸在脊髓中間神經(jīng)元和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)之間起著抑制性作用。第25頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日3、谷氨酸(

12、Glu) 在腦內(nèi)具有很高的濃度,對(duì)CNS的各個(gè)神經(jīng)元起著非常強(qiáng)的興奮性效應(yīng)。其受體機(jī)制是增加Na+和陽離子的電導(dǎo)性,促進(jìn)去極化。谷氨酸是CNS一種興奮性氨基酸(EAA),在神經(jīng)元的存活、樹突及軸突結(jié)構(gòu)的發(fā)育、突觸可塑性的維持、神經(jīng)元回路的形成中起著重要的作用。第26頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日正常神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育需要谷氨酸及其受體處于最佳水平。其活性過低可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲, 活性過高又導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和腦損傷。谷氨酸是腦內(nèi)含量最多、毒性最強(qiáng)的EAA, 主要貯存于神經(jīng)末梢內(nèi), 胞裂外排釋放。突觸間隙的谷氨酸被神經(jīng)末梢主動(dòng)重?cái)z取或在酶的作用下而滅活。生理狀態(tài)下, 谷氨

13、酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的興奮作用快而短暫, 導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞去極化。第27頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日4、多肽類 利用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù),發(fā)現(xiàn)腦、垂體和胃腸道都有腦啡肽和內(nèi)啡肽,這些多肽在神經(jīng)系統(tǒng)多起抑制作用。這些效應(yīng)在性質(zhì)上與阿片激動(dòng)劑相一致, 并能選擇性被阿片拮抗劑納洛酮所拮抗。第28頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù),于1975年發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有兩個(gè)天然的多肽, 命名為甲(硫氨酸)-腦啡肽和亮(氨酸)-腦啡肽,它們都有擬似嗎啡的特性。不久又從垂體及腦內(nèi)提取出-內(nèi)啡肽、-內(nèi)啡肽、-內(nèi)啡肽,性質(zhì)相似,都是內(nèi)源性具阿片樣作用的肽類, 故稱為內(nèi)

14、源性阿片樣肽類。它們?cè)谀X內(nèi)的分布與阿片受體在腦內(nèi)的分布基本一致,是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)(或神經(jīng)調(diào)質(zhì)),具有極廣泛的生理作用,如鎮(zhèn)靜、催眠、精神活動(dòng)、內(nèi)分泌及免疫反應(yīng)等。第29頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（四）其他可能的遞質(zhì)1、組胺(Histamine)2、前列腺素(Prostaglandins,PGs) 第30頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日1、組胺(Histamine) 最近研究表明，組胺可能是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)或稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。它不像單胺類和氨基酸類遞質(zhì),組胺釋放后沒有主動(dòng)攝取過程以保存這一遞質(zhì)。腦內(nèi)組胺神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦及黑質(zhì)等處,纖

15、維投射到丘腦、邊緣系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)。腦內(nèi)組胺受體有H1和H2兩種亞型, H1受體被激動(dòng)是興奮效應(yīng), H2受體則為抑制效應(yīng),共同調(diào)節(jié)精神、體溫、血壓及飲水等活動(dòng),還可致嘔吐反應(yīng)。第31頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、前列腺素(Prostaglandins,PGs) PG是一類由20個(gè)碳原子組成的不飽和脂肪酸。幾乎存在于人和動(dòng)物的各種組織和體液中。天然的PG至少有14種, 如E、F、A、B 等型,基本結(jié)構(gòu)是前列烷酸。腦內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都具有合成PG的能力。PG 具有廣泛的生理作用, 幾乎涉及到機(jī)體的各種功能； 并與炎癥反應(yīng)和腫瘤有一定關(guān)系。第32頁，共100頁，2022年，

16、5月20日，4點(diǎn)55分，星期日第二節(jié) 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血管作用一、 乙酰膽堿的心血管作用二、 多巴胺的心血管作用三、 腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用四、 5羥色胺(5HT)的心血管作用五、 -氨基丁酸(GABA)的心血管作用六、 甘氨酸(Gly)的心血管作用七、 谷氨酸(Glu)的心血管作用八、 阿片肽的心血管作用九、 組胺的心血管作用十、 前列腺素的心血管作用第33頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日一、乙酰膽堿的心血管作用乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿能神經(jīng)元主要分布在紋狀體、海馬等。它對(duì)中樞神經(jīng)元的作用以興奮作用為主。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙堿膽堿的

17、含量升高, 可引起心血管活動(dòng)的改變。第34頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（一）乙酰膽堿的合成、釋放及降解神經(jīng)末梢胞內(nèi)的膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰化酶的作用下生成Ach, 并進(jìn)人囊泡貯存。在Ca2+的參與下, Ach釋放至間隙并作用于后膜受體, 介導(dǎo)其信息的傳遞。當(dāng)Ach和受體分開后,就迅速被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterrase,AchE)降解為膽堿和乙酸。某些藥物如毒扁豆堿等可抑制AchE的活性,引起內(nèi)源性Ach的蓄積。間隙內(nèi)的膽堿可被前膜重吸收再被利用。第35頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日?qǐng)D3 乙酰膽堿的合成、釋放及

18、滅活第36頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（二）乙酰膽堿受體Ach在腦內(nèi)有M（mAchR）和N（nAchR)兩種受體有。mAchR是G蛋白偶聯(lián)受體。當(dāng)mAchR和配體結(jié)合后, 將激活細(xì)胞膜上的G蛋白, 再通過第二信使系統(tǒng), 改變膜離子通道的功能, 最終引起細(xì)胞興奮性增高。但它發(fā)揮作用所需的時(shí)間較長。目前已發(fā)現(xiàn)mAchR包括M1-M5五種亞型, 在周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮多種功能。第37頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日nAchR是配體門控離子通道。即當(dāng)nAchR和配體結(jié)合后,直接改變受體的構(gòu)象, 影響跨膜離子的通透性。它的作用時(shí)間短。nAchR

19、對(duì)Ca2+的通透性很高,它通過Ca2+依賴機(jī)制促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的快速傳遞,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化。第38頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日?qǐng)D4 乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)第39頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（三）Ach的心血管作用1、 Ach的生理作用 Ach作用于心肌細(xì)胞膜的M型膽堿能受體，使AC抑制，因此細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度降低，肌漿網(wǎng)釋放Ca2+減少,可導(dǎo)致心率減慢，心房肌收縮能力減弱，心房肌不應(yīng)期縮短，房室傳導(dǎo)速度減慢，即具有負(fù)性變時(shí)、變力和變傳導(dǎo)作用。第40頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、乙酰膽堿與心血管疾

20、病的關(guān)系中樞膽堿通路神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能有極其密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)缺血時(shí)間小于2h, 再灌注0.5 h對(duì)腦組織的損傷相對(duì)較輕。當(dāng)缺血達(dá)2h 后, 再灌注0.5h對(duì)腦組織的損傷隨缺血時(shí)間延長而加重, 且出現(xiàn)對(duì)健側(cè)的損傷。這些變化與AchE含量緊密相關(guān),而AchE含量的升高發(fā)生在腦組織重量增加即腦水腫之前。 第41頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日AchE活性增強(qiáng)間接反映腦缺血早期Ach含量增加。研究表明, AchE或許通過調(diào)節(jié)Ach的變化, 控制腦組織及神經(jīng)細(xì)胞的受害進(jìn)程, 這種調(diào)節(jié)表現(xiàn)為對(duì)時(shí)間和劑量的依賴性.國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦缺血后Ach 釋放量很快上升, 而

21、Ach有加強(qiáng)谷氨酸的神經(jīng)興奮毒性的作用。 某些膽堿酯酶抑制劑和擬膽堿制劑對(duì)神經(jīng)元也有損害作用。 第42頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日在腦缺血再灌注的早期AChE 活性升高,可以拮抗ACh對(duì)神經(jīng)元的遲發(fā)性損害,具有代償性的保護(hù)作用。其主要作用為:AChE 能拮抗ACh對(duì)神經(jīng)元的遲發(fā)性損害,對(duì)神經(jīng)元有保護(hù)、營養(yǎng)作用;另外，腦內(nèi)的AChE可作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白直接對(duì)神經(jīng)元上的特異性受體發(fā)揮作用,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化、神經(jīng)突起的生長和新突觸的形成,可能有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣的作用，為智能的恢復(fù)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。第43頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日二、多巴胺的

22、心血管作用（一） 多巴胺(dopamine,DA)受體（二） 多巴胺的心血管作用 第44頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（一）、多巴胺受體DA受體分為D1、D2、D3、D4 和D5五個(gè)亞型。在CNS中的分布：D1：尾狀核、黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)和杏仁內(nèi)核等;D2：尾狀核頭端和側(cè)面,伏隔核等;D3：海馬回、腹側(cè)紋狀體和伏隔核等;D4：海馬、尾殼、嗅結(jié)節(jié)、黑質(zhì)等; D5：新邊緣系統(tǒng)、胼胝體、脊髓等。其中D1和D2受體在缺血性腦損傷中起著重要的作用,第45頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（二）、多巴胺的心血管作用1、腦缺血時(shí)DA的變化 大量研究表明,缺血后DA

23、 從神經(jīng)元釋放, 使細(xì)胞外液中含量明顯增多。 DA 最顯著的變化在紋狀體。沙土鼠短暫性腦缺血時(shí), 紋狀體細(xì)胞外液DA含量急劇升高, 缺血時(shí)一直保持高水平, 再灌后逐漸下降。 在大鼠4血管結(jié)扎(4VO)模型,缺血10min DA 可達(dá)正常組的500倍。 用電化學(xué)方法動(dòng)態(tài)檢測發(fā)現(xiàn), DA在缺血后5min紋狀體DA就開始釋放,且早期釋放速度很快。缺血時(shí)間越長, DA峰值越高。第46頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 腦缺血后細(xì)胞外DA明顯增加的原因： 因能量障礙引起的膜去極化的結(jié)果。腦缺血細(xì)胞外K+ 濃度迅速升高神經(jīng)元去極化細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 聚集含有DA的囊泡以Ca2+依賴形式

24、向突觸前膜移動(dòng)、融合, 并釋放。 其次, 缺血后神經(jīng)元對(duì)DA的滅活作用減弱,即對(duì)遞質(zhì)的重?cái)z取和單胺氧化酶對(duì)遞質(zhì)的降解作用均因ATP短缺而明顯減退。 腦缺血后DA大量釋放, 其升高的程度往往和腦損傷程度平行。第47頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日研究表明, DA是造成缺血性腦損傷的重要的神經(jīng)遞質(zhì), 主要試驗(yàn)證據(jù)如下: 腦缺血前清除腦內(nèi)DA可預(yù)防腦損傷。 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沙土鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎后, DA 能神經(jīng)元末稍重?cái)z取功能明顯受損。用DA 清除劑- 甲基對(duì)位酪氨酸后,神經(jīng)元功能恢復(fù)。如事先損傷黑質(zhì)則紋狀體神經(jīng)元的壞死明顯減輕。 DA 受體拮抗劑可減輕缺血性腦損傷。 向大腦皮層

25、注入微量DA ,可造成該區(qū)神經(jīng)元變性、壞亡。第48頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日DA 損傷神經(jīng)元的機(jī)制: DA的直接神經(jīng)毒性作用: DA 與紋狀體選擇易損性有密切關(guān)系。 分布于黑質(zhì)的DA 能神經(jīng)元是向紋狀體投射纖維的源泉,腦缺血前先損傷黑質(zhì), 缺血后發(fā)現(xiàn)紋狀體DA的釋放被完全抑制, 而紋狀體神經(jīng)元死亡率大大降低。 但是, 事先損傷黑質(zhì)并不能改善缺血時(shí)紋狀體的能量供應(yīng), 說明DA有直接的神經(jīng)毒性或介導(dǎo)其它活性物質(zhì)的毒性反應(yīng), 最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死。第49頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日興奮性氨基酸( excitatory amino acid

26、, EAA) 介導(dǎo)DA的作用: 皮層有投射到紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維。皮層谷氨酸能神經(jīng)元興奮后,通過皮層-紋狀體通路紋狀體Glu DA的釋放。 切斷皮層- 紋狀體的谷氨酸能纖維可保護(hù)紋狀體的缺血性損傷。 因此，EAA 和DA 兩種活性介質(zhì)在紋狀體選擇易損性的發(fā)病中相互促進(jìn),相互影響。第50頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日DA介導(dǎo)自由基(free radicals , FR)的毒性作用: 缺血后大量釋放的DA可自動(dòng)氧化產(chǎn)生H2O2 ,后者是缺血后FR產(chǎn)生的來源之一。 FR一旦形成,就會(huì)引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),破壞細(xì)胞的脂質(zhì)微環(huán)境,破壞微血管,引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、 DNA、RN

27、A、氨基酸及高糖分子氧化、交聯(lián)、變性,抑制線粒體呼吸功能, 引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等。 第51頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、受體作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),D1、D2受體的生物學(xué)效應(yīng)與G蛋白有關(guān)。D1受體可激活腺苷酸環(huán)化酶(AC) .D2受體與磷酸肌醇依賴的Ca2+釋放偶聯(lián),細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加是缺血細(xì)胞死亡的重要原因。D1受體拮抗劑SCH23390可減輕腦缺血所導(dǎo)致的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷.D1受體激動(dòng)劑SKF38393可加重這種損害。第52頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日刺激D1受體將增加紋狀體內(nèi)cAMP的含量,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量增高,從而加重

28、缺血性損傷。故抑制釋放或抑制合成所導(dǎo)致的DA減少均可防止紋狀體壞死。紋狀體中DA的釋放受黑質(zhì)突觸前D2受體的調(diào)節(jié)。第53頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日三、腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管藥理（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體（二）腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用第54頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體圖5 腎上腺素受體分類圖5 腎上腺素受體分類圖5 腎上腺素受體分類第55頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 （二）Adr和NA的心血管藥理作用 1、 Adr和NA與心血管疾病的關(guān)系 一些學(xué)者認(rèn)

29、為,NA系統(tǒng)的激活可對(duì)腦缺血起保護(hù)作用, 其依據(jù)是: 動(dòng)物腦缺血前, 體循環(huán)靜脈注射NA可保護(hù)海馬（Hippocampal） CA1 、CA2 區(qū)神經(jīng)元損傷。 短效神經(jīng)節(jié)阻滯藥樟磺咪芬(TMP)可使這種作用消失。第56頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 用2受體阻滯劑咪唑克生（idazoxan）治療實(shí)驗(yàn)性腦缺血有效,因2受體阻滯劑可通過突觸前機(jī)制加強(qiáng)NA的釋放。 損害腎上腺素的中樞核團(tuán)藍(lán)斑時(shí)可加重缺血性損傷。 第57頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 但是, 更多的學(xué)者認(rèn)為NA 是一種損害因素, 其機(jī)制有: 腎上腺素能神經(jīng)纖維廣泛分布于腦血管,

30、通過控制血管運(yùn)動(dòng)來調(diào)節(jié)腦血流量。 組織化學(xué)方法顯示：軟腦膜動(dòng)脈中層有豐富的腎上腺素能纖維（來自于頸交感神經(jīng)）,腦的微血管分布有豐富的受體。腦缺血后, NE 大量釋出, 激活受體, 介導(dǎo)血管收縮反應(yīng)。缺血后受體密度降低, 導(dǎo)致腦血流量的減少。 NA可加強(qiáng)海馬錐體細(xì)胞對(duì)NMDA的去極化反應(yīng),因此，可加強(qiáng)EAA的神經(jīng)毒作用。第58頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 四、5HT的心血管作用 (一) 5HT受體（二） 5HT的心血管作用 1、 5HT的生理作用 2、 5HT與心血管疾病的關(guān)系 21 腦缺血時(shí)5-HT的變化 22 5- HT損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制 第59頁，共100頁

31、，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日5-羥色胺(5-HT，serotonin)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，在痛覺調(diào)制、感覺運(yùn)動(dòng)、心血管功能以及睡眠等方面發(fā)揮重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量只占總量的1%2。腦內(nèi)5-HT神經(jīng)元胞體主要集中在低位腦干中線附近的中縫核群(raphe nuclei)，通過中縫核群發(fā)出的纖維下行支配脊髓，上行支配前腦和腦干的廣大區(qū)域，同時(shí)還可通過腦脊液到達(dá)其他腦區(qū)發(fā)揮廣泛作用。 第60頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（一） 5-HT受體 5-HT受體分為7大類14種亞型。其中除5-HT3受體屬配

32、體門控離子通道外，其余均屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族。 5-HT1受體(5-HTR1) 5-HTR1又可分為5-HT1A、1B、1D、1E、1F 5種受體亞型。主要分布于與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的邊緣系統(tǒng)(海馬的CA1神經(jīng)元)、中縫背核等。 5-HT1受體激動(dòng)劑對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用。5-HT2受體是一種興奮性受體, 主要分布于血管平滑肌、血小板及中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核。該受體的激活可引起平滑肌收縮、血小板聚集、心率加快、神經(jīng)元興奮等。5-HT3受體分布在迷走神經(jīng)背核與疑核。其拮抗劑可治療抗腫瘤藥化療引起的嘔吐、惡心。第61頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（二） 5-HT的心血管作用1、5

33、羥色胺與心血管疾病的關(guān)系 11 腦缺血時(shí)5-HT的變化 腦缺血細(xì)胞外液5-HT,表明缺血能使5-HT 大量釋放, 其變化情況和DA 類似。在局部腦缺血模型, 因5-HT釋放增多, 致使腦實(shí)質(zhì)5-HT 含量降低。 原因：腦缺血時(shí), 除單胺氧化酶活性降低,不能清除細(xì)胞外積聚的5-HT外，另外5-HT重?cái)z取能力降低。第62頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日5-HT能神經(jīng)末梢對(duì)缺血的敏感性比DA能神經(jīng)末梢更高, 因而缺血后5-HT 能神經(jīng)元功能最先受損。 有報(bào)道5-HT可破壞血腦屏障,所以不能排除部分5-HT來自體循環(huán)的可能性。5-HTR1激動(dòng)劑對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用。與5-

34、HTR1 受體相反, 5-HTR2轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與5-HTR1明顯不同，主要與磷酸肌醇信號(hào)系統(tǒng)有關(guān)，激活后引起磷脂水解產(chǎn)生磷脂酰肌醇為第二信使，介導(dǎo)顱腦血管收縮、顱腦毛細(xì)血管通透性增加和血小板聚集。 。第63頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日鑒于兩種受體截然相反的功能,應(yīng)用5-HT1受體激動(dòng)劑和5-HT2受體拮抗劑治療腦缺血取得相同的效果。用5-HT1 受體激動(dòng)劑Bay R1531,8-OH-DPAT均能保護(hù)沙土鼠海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損傷；而5-HT2受體拮抗劑凱坦色林 （Ketanserin) 也有明顯的保護(hù)作用。第64頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日

35、12 5- HT損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制對(duì)腦血管及腦血流的影響: 5-HT受體廣泛分布于腦血管, 參與腦血流量的調(diào)節(jié)。生理情況下, 5-HT可引起大血管收縮, 小血管擴(kuò)張, 但通常情況下腦血流量并無明顯變化。5-HT對(duì)小血管的這種舒張作用是內(nèi)皮依賴的, 即由內(nèi)皮舒張因子介導(dǎo)。缺血缺氧等因素破壞內(nèi)皮屏障后, 5-HT可直接進(jìn)入平滑肌層, 引起血管收縮。第65頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日5-HT還可與NA共同貯存于交感神經(jīng)末梢, 電刺激時(shí)兩種介質(zhì)同時(shí)釋放, 且5-HT可加強(qiáng)NA的縮血管反應(yīng)。給動(dòng)物注射具有5-HT 毒性作用的二甲安他非林, 在損傷部位,血流量和葡萄糖利用率

36、之間的相關(guān)性遭到破壞,表現(xiàn)為血流量不能滿足能量代謝的需要。用5-HT2受體阻滯劑可明顯改善尾核和皮層血流量, 減輕神經(jīng)元損傷。5-HT可 EAA對(duì)新皮層神經(jīng)元的毒性反應(yīng),使EAA引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng), 并使細(xì)胞內(nèi)a2+。第66頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日5-HT可使EAA的神經(jīng)毒性： 5-HT可 EAA對(duì)新皮層神經(jīng)元的毒性反應(yīng),使EAA引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng), 并使細(xì)胞內(nèi)Ca2+。促進(jìn)花生四烯酸代謝: 在海馬刺激5-HT2受體可激活磷脂酶A2,使花生四烯酸代謝加強(qiáng)?；ㄉ南┧岽x時(shí)有多種毒性產(chǎn)物,如TXA2、白三烯、自由基等均可造成損害反應(yīng),從而加重缺血

37、性腦損傷。 第67頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日5-HT的心血管作用復(fù)雜,iv數(shù)微克5-HT可引起血壓的三相反應(yīng)：短暫的BP，5-HT5-HT3RHR有關(guān)；持續(xù)數(shù)分鐘BP，5-HT 5-HT2R 腎、肺等組織血管收縮有關(guān)；長時(shí)間的低血壓，是骨骼肌血管舒張所致，需要血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與。 5-HT的上述變化可能與靶器官的血流分配、5-HT受體各亞型的敏感性及受體亞型的偶聯(lián)機(jī)制等因素有關(guān)。 此外，5-HT激動(dòng)血小板5-HT2受體，可引起血小板聚集。 第68頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日綜上所述,腦缺血后腦組織的病理生理改變?nèi)缒X血管痙攣、腦血流減

38、少、葡萄糖消耗量增加、腦水腫、血腦屏障開放、興奮性氨基酸、自由基等活性物質(zhì)釋放或毒性增加均與過量釋放的單胺神經(jīng)介質(zhì)有關(guān)。 用單胺遞質(zhì)的受體拮抗劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療已取得不少進(jìn)展。 可以預(yù)見,隨著對(duì)單胺遞質(zhì)研究的深入,其對(duì)腦缺血發(fā)病機(jī)理的揭示及臨床治療均具有重要的意義。第69頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日五、GABA的心血管藥理（一）GABA（-aminobutyric acid)受體（二）GABA的心血管作用 1、降血壓作用 2、GABA對(duì)腦缺血缺氧的保護(hù)作用 第70頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（一）GABA受體根據(jù)受體對(duì)激動(dòng)劑及拮抗劑的敏感

39、性, 可將GABA 受體主要分為A 、B 、C 三個(gè)亞型。GABA與GABAA受體結(jié)合,引起突觸后膜Cl-通道啟開,產(chǎn)生IPSP,抑制神經(jīng)元放電。其突觸后抑制效應(yīng)可被荷包牡丹堿(Bicuculline, Bic)特異地阻斷。第71頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日?qǐng)D6 GABAA受體在細(xì)胞膜上的模式圖第72頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日GABAB受體對(duì)Bic不敏感,但可與GABA和苯氯丁氨酸發(fā)生高親和性地結(jié)合, 通過激動(dòng)位于膜上的G蛋白, 抑制Ca2+內(nèi)流,在突觸前抑制其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生抑制效應(yīng)。因此GABA與A、B受體都可結(jié)合,

40、而苯氯丁氨酸是B受體的激動(dòng)劑。第73頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（二）GABA的心血管作用1、降血壓作用 主要通過以下幾個(gè)方面降低血壓： 腎功能活化作用：高血壓患者往往腎功能降低, GABA有腎功能活化作用。腎功能活化后, 由于利尿作用激活,過剩鹽分可從尿中排出,使血壓降低,從而可預(yù)防高血壓。 GABA作用于延髓的血管運(yùn)動(dòng)中樞,使血壓降低。 抑制加壓素的分泌,擴(kuò)張血管,降低血壓。第74頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、GABA對(duì)腦缺血缺氧的保護(hù)作用 GABA對(duì)腦缺血缺氧有保護(hù)作用： 研究表明，給予GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿以及Cl-

41、通道拮抗劑NPPB可阻斷GABA 的保護(hù)作用。 因此，GABA可提高海馬腦片耐缺氧能力, 其機(jī)制可能與GABA通過GABAA受體Cl-內(nèi)流有關(guān)。第75頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日六、甘氨酸(Gly)的心血管藥理（一）Gly (glycine)受體（GlyR）（二）Gly的心血管藥理作用第76頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 Gly是CNS中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì), 它與特定的突觸后受體結(jié)合后, 開啟受體內(nèi)部的Cl-通道, 實(shí)施其抑制作用。（一）甘氨酸受體（GlyR） GlyR位于甘氨酸能神經(jīng)末梢的突觸后特化部位。電生理的結(jié)果提示, GlyR

42、存在于許多種屬的動(dòng)物(兩棲類、哺乳類) 的脊髓、海馬、小腦等幾乎整個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)元上。第77頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 應(yīng)用RNA 印跡法、多鏈酶擴(kuò)增和原位雜交等研究表明： GlyR 的1亞基富集在脊髓和腦干,在間腦和中腦也有發(fā)現(xiàn); 2亞基分布在海馬、大腦皮層和丘腦, 在脊髓有微量2 亞基mRNA 表達(dá); 少量的3 亞基分布在小腦、嗅球和海馬。 第78頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日亞基的分布范圍則遠(yuǎn)大于亞基,在整個(gè)腦區(qū)和脊髓都有分布。1和2 亞基的分布還受不同發(fā)育階段的調(diào)節(jié)。出生后1亞基激增, 2亞基驟減,出生后3亞基也呈增長趨勢。第7

43、9頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（二）GLY的心血管藥理作用1、降低血液中的膽固醇濃度，防治高血壓2、降低血液中的血糖值，防治糖尿病3、能防治血凝、血栓 4、不參與缺血所致的損傷作用：因?yàn)閯?dòng)物腦缺血時(shí)Glu、Asp（天冬氨酸）等 ，而GLY 。第80頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日七、谷氨酸(Glu)的心血管藥理（一）谷氨酸受體（二）谷氨酸的及其受體在腦缺血損害中 的作用機(jī)理（三）谷氨酸及其受體在缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy HIE)的作用第81頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)5

44、5分，星期日（一）谷氨酸受體1、谷氨酸分布 興奮性氨基酸（Excitatory amino acid ,EAA）主要指谷氨酸(glutamic acid,Glu)和天門冬氨酸（aspartic acid,Asp），是CNS中興奮性突觸的主要神經(jīng)遞質(zhì)。 大量研究證實(shí)Glu不僅具有營養(yǎng)神經(jīng)、促使神經(jīng)元生長發(fā)育等重要生理作用，同時(shí)也是一種神經(jīng)毒素，在缺氧缺血性腦損傷（Hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）中發(fā)揮重要作用。第82頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日Glu廣泛存在于哺乳動(dòng)物的CNS ，是腦內(nèi)含量最多、毒性最強(qiáng)的EAA ，它對(duì)大腦皮層有

45、強(qiáng)烈的興奮作用。Glu主要分布于大腦皮層、小腦、海馬和紋狀體。Glu的釋放是通過突觸前電壓門控性通道的Ca2+依賴的囊泡泡裂外排而實(shí)現(xiàn)的。突觸間隙內(nèi)的Glu主要通過神經(jīng)末梢和膠質(zhì)細(xì)胞的Glu高度親和攝取系統(tǒng)主動(dòng)重?cái)z取而終止其作用，或在代謝酶的作用下迅速滅活。第83頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日被攝入膠質(zhì)細(xì)胞的Glu經(jīng)谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，后者被輸回神經(jīng)末梢，脫氨后轉(zhuǎn)變?yōu)镚lu ，此過程被稱為“Glu -谷氨酰胺循環(huán)” 。同時(shí)，谷氨酸可在脫羥酶作用下脫羥成為具有強(qiáng)烈抑制作用的GABA,后者脫氨基，并轉(zhuǎn)氨基給-酮戊二酸生成Glu 。-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)

46、物。因此，氨基酸代謝與糖、蛋白質(zhì)代謝密切相關(guān)，其代謝障礙與能量代謝障礙可互相影響，形成惡性循環(huán) 。 第84頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、Glu受體分類、存在部位及作用EAA毒性主要是通過N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)起作用的。NMDA受體不僅參與正常生理過程，同時(shí)與CNS的發(fā)育、可塑性密切相關(guān)。參與HIBD、癲癇、大腦退行性變的病理生理。NMDAR有5個(gè)亞單位組成：NMDAR1、NMDAR2A、 NMDAR2B、 NMDAR2C、 NMDAR2D。其中NMDAR1為重要，是該受體的功能單位。生理情況下NMDA受體激活與維持和增加學(xué)習(xí)與記憶有關(guān)。 第8

47、5頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日（二） Glu及其受體在腦缺血損害中的作用機(jī)理大量的離體和活體研究結(jié)果，提示Glu過度增加所致的神經(jīng)毒性可致腦損害。在腦功能正?；顒?dòng)中興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)間保持著動(dòng)態(tài)平衡。而作為內(nèi)源性興奮遞質(zhì)的Glu一旦增加即會(huì)打破這種平衡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害。其主要作用表現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：第86頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日 1、缺氧缺血時(shí)細(xì)胞間隙EAA的堆積 缺氧缺血神經(jīng)細(xì)胞間隙中Glu和Asp大量堆積神經(jīng)元的損傷。 EAA釋放的增多與下列因素相關(guān)： Glu的爆發(fā)性釋放：腦缺氧缺血能量代謝障礙膜上Na-K -ATP酶活

48、性 胞外K濃度 神經(jīng)元去極化 Glu大量釋放入突觸間隙； 缺氧缺血 ATP耗竭， Glu主要通過逆轉(zhuǎn)神經(jīng)末梢和膠質(zhì)細(xì)胞膜上高親和性攝取載體活動(dòng)，將胞漿內(nèi)的Glu排至胞外，產(chǎn)生非依賴Ca2的囊泡性釋放； 第87頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日谷氨酸的重?cái)z取機(jī)制受阻：腦缺氧缺血Na/K跨膜梯度破壞膜上EAA載體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)神經(jīng)元去極化Glu的攝??；同時(shí)使花生四烯酸（AA）釋放，神經(jīng)元暴露于AA中2min即可長時(shí)間抑制細(xì)胞對(duì)Glu的攝取。最新研究還發(fā)現(xiàn)，HIBD時(shí)Asp合成代謝旺盛。同位素示蹤顯示外源性丙氨酸在缺氧缺血時(shí)可通過膠質(zhì)細(xì)胞的特異性酶5丙酮酸羧化酶大量合成Asp ，從

49、而起到興奮作用。第88頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日2、EAAR的過度激活腦缺氧缺血 Glu大量釋放EAAR過度激活 第二信使的效應(yīng)得到擴(kuò)大突觸后神經(jīng)元過度興奮、變性、壞死，產(chǎn)生所謂的“興奮毒性”。EAA毒性發(fā)生機(jī)制包括兩個(gè)不同過程： 由EMPA/KA受體過度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞急性滲出性腫脹，可在數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流伴隨Cl-和H2O被動(dòng)內(nèi)流為特征；第89頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日由NMDA受體過度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小時(shí)至數(shù)日內(nèi)發(fā)生，以持續(xù)的Ca2+內(nèi)流為特征。目前認(rèn)為，腦缺氧缺血后細(xì)胞致死性的Ca2+內(nèi)流引起的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)損傷在EAA毒性病理中占主導(dǎo)地位。細(xì)胞內(nèi)Ca2+持續(xù)增高會(huì)導(dǎo)致一系列毒性反應(yīng)，特別是各種降解酶的釋放，如DNA酶、蛋白酶和磷酸酶等的激活，引起DNA、蛋白質(zhì)和磷脂降解，使神經(jīng)元變性、壞死。第90頁，共100頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)55分，星期日(三) Glu及其受體在HIE的作用*1、能量代謝障礙 缺氧缺血腦的能量代謝障礙依賴能量的谷氨酸重?cái)z取機(jī)能衰竭突觸間隙內(nèi)Glu積累NMDAR過度激活 Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)一系列