抗菌藥物合理使用-2012.2.1課件

1、抗菌藥物的合理使用抗感染藥物發(fā)展簡史1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素 Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素， 用于動物試驗。 青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷 患者，拯救了 許多人 的生命。1950s 大量抗生素用于臨床。1935 磺胺的臨床應用開創(chuàng)現(xiàn)代微生物治療的新紀元新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病emerging and re-emerging infectious diseasesHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus新型肝炎、新型克雅病（瘋牛?。┐竽c桿菌O157、霍亂O139環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis肺結(jié)

2、核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱和登革出血熱免疫抑制患者機會性真菌和呼吸道病毒性肺炎細菌耐藥愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金屬酶. MDR結(jié)核菌 美國因細菌耐藥增加醫(yī)療費用超過40億美元!從病原菌到超級細菌1920 醫(yī)院感染的主要病原菌 鏈球菌。1960 MRSA出現(xiàn)，取代鏈球菌成為醫(yī)院感染 主要病原菌。耐青霉素肺炎鏈球菌同時 出現(xiàn)。1990 耐萬古霉素腸球菌、耐鏈霉素“食肉鏈 球菌”被發(fā)現(xiàn)。2000-至今 出現(xiàn)MDR綠膿桿菌，ESBL+的肺炎 克雷伯菌、大腸埃希菌，MDR鮑曼不動 桿菌. Resistant ba

3、cteriaMutationsXXAntibiotic resistance: genetic events Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for Antimicrobial-Resistant Strains目前臨床關(guān)注的耐藥問題Resistances of Clinical Concerns革蘭陽性細菌金葡菌 MRSA, VISA, V

4、RSAVRE (地理上差別)肺炎鏈球菌 青霉素和喹諾酮耐藥 革蘭陰性細菌腸桿菌科ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類碳青霉烯類非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動桿菌)喹諾酮, 頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類,碳青霉烯類6.對萬古霉素耐藥性的三種表型：VanA: 對萬古霉素和替考拉寧產(chǎn)生耐藥，耐 藥特性是可誘導的，并在屎腸球菌和 糞腸球菌中得到證實。VanB:具低水平耐藥性傾向，由萬古霉素誘導 分化，但仍對替考拉寧敏感。VanC: 臨床重要性最低，特性未充分了解，僅 對萬古霉素有基本耐藥性，其組成不存 在屎腸球菌和糞腸球菌之外的腸球菌。145. 2003年，Weigel等證實了VRSA攜帶

5、的耐藥基因來源于共同分離的糞腸球菌，這證明了VRSA的出現(xiàn)是由于獲得了腸球菌耐藥基因vanA的結(jié)果。金黃色葡萄球菌通過該機制獲得的萬古霉素耐藥，一般呈高水平表達，其MIC可達128mgL或更高。6.其他可能耐藥機制 1）細胞壁增厚：臨床分離的VISA 和hVISA 均存在不同程度的細胞壁增厚現(xiàn)象。因此，細胞壁增厚是金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥的一個重要表型特征，且與其耐藥程度相關(guān)。這種未分離出vanA基因而僅通過細胞壁增厚的耐藥，一般為低水平表達，通常其MIC不超過32mgL 。2）抗生素選擇性壓力：VISA的出現(xiàn)是在抗生素選擇性壓力下誘發(fā)細菌變異，而不是獲得其他細菌耐藥基因的結(jié)果。3）細胞壁

6、成分改變：肽聚糖交聯(lián)減少，是否為金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥的重要機制尚存爭議，有待進一步探討；青霉素結(jié)合蛋白（PBPs)變化，PBPs改變導致金黃色葡萄球菌對萬古霉素耐藥的機制尚未闡明，有待進一步研究。耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CRAB）2003-2009, ICUs, 臺灣 (TNIS)臺灣院內(nèi)感染監(jiān)測 (TNIS)不動桿菌屬(鮑曼不動86.8%)對抗菌藥物的敏感性 CHINET 2009總菌株數(shù)：4796敏感性最高的亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率為50%，兩者相當汪復, 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. CLSI推薦意見：所有ESBLs+菌均視為所有

7、青霉素類、頭孢菌素類（三、四代）氨曲南耐藥！亞胺培南是治療產(chǎn)ESBLs細菌最佳藥物；哌拉西林/他唑巴坦高劑量延長注給藥方案也能獲得良好療效；頭孢哌酮/舒巴坦療效差。（中華醫(yī)院感染雜志，2010，20：2110-2113）2001年國際首次報道從肺炎克雷伯菌分離到KPC-1；2006年國內(nèi)首次報道發(fā)現(xiàn)產(chǎn)KPC-2型碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌；近幾年國內(nèi)多次報道對碳青霉烯泛耐藥的產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌；2009年CLSI建議對耐碳青霉烯類抗生素的腸桿菌科細菌做改良Hodge試驗，了解耐藥的分子流行病學特點及感染控制；2011年浙江省人民醫(yī)院報道產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯菌達59.5%；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)KPC10個

8、變異酶，均具碳青霉烯酶活性；產(chǎn)KPC菌株常同時產(chǎn)其他內(nèi)酰胺酶（ESBLS酶），從而對多種抗菌藥物耐藥。KPC酶金屬酶一種含有一種或幾種金屬離子作為輔基的結(jié)合酶；大部分-內(nèi)酰胺酶的活性位點是絲氨酸殘基，但也有一小部分活性位點為金屬離子的酶類；第一個發(fā)現(xiàn)的以金屬離子為活性中心的酶是由蠟樣芽抱桿菌產(chǎn)生的頭孢菌素酶，能被EDTA所抑制；1988年Bush首次將該酶定名為金屬-內(nèi)酰胺酶(metallo-1actamase)，簡稱金屬酶。金屬-內(nèi)酰胺酶耐受內(nèi)酰胺酶抑制劑且可水解幾乎所有內(nèi)酰胺類抗生素(包括亞胺培南)；該酶已在氣單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德氏菌中發(fā)現(xiàn)，其中嗜麥芽窄食單胞菌的亞胺培

9、南耐藥性由染色體介導，而脆弱擬桿菌、肺炎克雷伯氏菌、銅綠假單胞菌中質(zhì)粒介導的突變株在日本已有報道；抗菌藥物濫用的后果 由于細菌耐藥，人類可能會回到?jīng)]有抗菌藥物使用年代的狀態(tài)，人類將再一次面臨很多感染性疾病的威脅。尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響加強抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線合理使用抗感染藥物 -優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化抗感染藥物使用策略 -減少抗生素選擇性壓力加強醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播 細菌耐藥的臨床對策 -Measures to Resistance 我國抗菌藥物不合理應用調(diào)查顯示：每年約有三萬名兒童因不恰當?shù)厥褂枚拘运幬锒斐?/p>

10、耳聾，其中95以上為氨基糖苷類藥物。一項對藥源性死亡病例的分析結(jié)果顯示，在225例藥源性死亡中，由抗菌藥物引起的死亡為97例，占43.1。 造成抗菌藥物不合理使用甚至濫用的原因是多方面的，其中抗菌藥物在臨床應用中缺乏明確的指導性原則供醫(yī)師遵循是一項非常重要的原因。借鑒國際經(jīng)驗，制訂適合我國國情的指導原則，用以指導醫(yī)師合理規(guī)范地使用抗菌藥物，對于提高我國細菌性感染的抗菌治療水平，保障患者用藥安全，減少細菌耐藥性十分必要和緊迫。衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、總后衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)文；目的：推動合理使用抗菌藥物，規(guī)范醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務人員用藥行為。特點：是指導原則，不涉及 具體的給藥方案。衛(wèi)醫(yī)發(fā)2004285號指

11、導原則主要內(nèi)容指導原則中抗菌藥物臨床應用的基本原則在臨床治療中必須遵循，各類抗菌藥物的適應證和注意事項以及各種感染的病原治療則供臨床醫(yī)師參考。指導原則對抗菌藥物應用中的管理也提出了要求，應當遵循。 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)200938號手術(shù)名稱抗菌藥物選擇顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松頸部外科（含甲狀腺）手術(shù)第一代頭孢菌素經(jīng)口咽部粘膜切口的大手術(shù)第一代頭孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù) 第一、二代頭孢菌素腹外疝手術(shù)第一代頭孢菌素胃十二指腸手術(shù)第一、二代頭孢菌素闌尾手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢噻肟；可加用甲硝唑結(jié)、直腸手術(shù)第二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；可加用甲硝唑肝膽系統(tǒng)手術(shù)

12、第二代頭孢菌素，有反復感染史者可選頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦胸外科手術(shù)(食管、肺)第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素泌尿外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素，環(huán)丙沙星一般骨科手術(shù)第一代頭孢菌素應用人工植入物的骨科手術(shù)(骨折內(nèi)固定術(shù)、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù))第一、二代頭孢菌素，頭孢曲松婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑剖宮產(chǎn)第一代頭孢菌素（結(jié)扎臍帶后給藥）常見手術(shù)預防用抗菌藥物表注：1. 類切口手術(shù)常用預防抗菌藥物為頭孢唑啉或頭孢拉定。2. 類切口手術(shù)常用預防抗菌藥物單次使用劑量：頭孢唑啉 1-2g；頭孢拉定 1-2g；頭孢呋辛 1.

13、5g；頭孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。3. 對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選用克林霉素預防葡萄球菌、鏈球菌感染，可選用氨曲南預防革蘭氏陰性桿菌感染。必要時可聯(lián)合使用。4. 耐甲氧西林葡萄球菌檢出率高的醫(yī)療機構(gòu)，如進行人工材料植入手術(shù)（如人工心臟瓣膜置換、永久性心臟起搏器置入、人工關(guān)節(jié)置換等），也可選用萬古霉素或去甲萬古霉素預防感染。2011年衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應用管理辦法（征求意見稿），要求2011.7.1起施行抗菌藥物專項整治活動，被稱為“史上最嚴厲的抗菌藥物整治活動”抗菌藥物專項整治重點內(nèi)容（一）明確抗菌藥物臨床應用管理責任制（二）開展抗菌藥物臨床應用基本情況調(diào)查（三）建立完善抗菌藥

14、物臨床應用技術(shù)支撐體系（四）嚴格落實抗菌藥物分級管理制度（五）加強抗菌藥物購用管理（六）抗菌藥物使用率和使用強度控制在合理范圍內(nèi)（七）定期開展抗菌藥物臨床應用監(jiān)測與評估（八）加強臨床微生物標本檢測和細菌耐藥監(jiān)測（十）落實抗菌藥物處方點評制度（十一）建立省級抗菌藥物臨床應用和細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（十二）建立抗菌藥物臨床應用情況通報和誡勉談話制度( 十三) 嚴肅查處抗菌藥物不合理使用情況抗菌藥物專項整治目標門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%；住院患者抗菌藥物使用率不超過60%；微生物樣本送檢率不低于30%；抗菌藥物使用強度力爭控制在40DDD 以下；I類切口手術(shù)患者預防使用抗菌藥物比例不超過30%；住

15、院患者外科手術(shù)預防使用抗菌藥物時間控制在術(shù)前30分鐘至2小時；I類切口手術(shù)患者預防使用抗菌藥物時間不超過24小時?？咕幬飸玫幕驹瓌t1、明確適應癥；2、藥物敏感試驗選擇抗菌藥物 ；3、根據(jù)抗菌藥物特點應用 ；4、根據(jù)患者病情、病原菌種類及抗菌藥物 特點制訂抗菌治療方案。 制定治療方案時遵循的原則品種：病原和敏試結(jié)果；劑量：感染部位和程度；給藥途徑：輕癥口服，重癥、全身性感染靜脈給藥，序貫給藥；盡量避免局部應用；給藥次數(shù)：PD/PK，某些喹諾酮類、氨基糖苷類一日給藥一次；因感染不同而異，一般用至體溫正常、癥狀消退后7296h；特殊情況妥善處理；敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯

16、菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核等需要長療程方能治愈，并防止復發(fā)。 療程 聯(lián)合用藥指征1、病原菌尚未查明的嚴重感染，包括免疫缺陷者的 嚴重感染；2、單一抗菌藥物不能控制的需氧菌和厭氧菌混合 感染，2種或2種以上病原菌感染；3、單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎 或敗血癥等感染；4、需長療程，但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐 藥性的感染；5、有協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時可減少毒性大的藥 物的劑量；判斷用藥是否合理的標準有無指征應用抗菌藥物；選用品種及給藥方案是否正確、合理： 品種；給藥劑量；給藥途徑；局部給藥；給藥次數(shù)；療程；聯(lián)合用藥。抗菌藥物選擇上應重點考慮 藥物的藥

17、代動力學和藥效動力學特點; 不同藥物的耐藥性和誘導耐藥性的能力; 藥物的組織通透性; 給藥時間和劑量; 藥物的毒副作用?？垢腥舅幬锏乃幮W/藥動學殺菌/持續(xù)作用藥物治療目標PK/PD測定濃度依賴/PAE長氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑高血清藥物峰濃度Cmax/MIC 或24h AUC/MIC時間依賴/中-長PAE克林霉素、紅霉素/阿奇霉素、利奈唑酮、四環(huán)素、萬古霉素增加給藥劑量24h AUC/MIC時間依賴/無青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、單酰胺類延長給藥時間%TMIC43Craig, WA: IDC No. Amer 17:479, 2003 and Drusano, G.L.: CID

18、44:79, 2007.44TMIC的臨界值Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素 臨界值不同 抑菌效應 殺菌效應青霉素類30%50%頭孢菌素3540%6070%碳青霉烯類20-30%40-50%時間依賴/無PAE抗菌藥物最佳殺菌濃度應維持在4-5MIC，再增加濃度并不增加效應不提倡增加給藥劑量和給藥頻次，推薦持續(xù)的或延長時間的靜脈滴注46PK/PD-美羅培南 0.5g iv 30min-3h100.010.01.0MICg/mL30分鐘點滴3小時點滴TMIC增加30Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 20

19、03; 23(8): 988-91. 延長點滴時間或持續(xù)給藥47MSSA肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢銅綠: 美平1g iv 0.5或3h 的TA%分別為82.5%和93.4%美平1g q8h給藥持續(xù)時間0.5、1、2或3h2000例Drusano GL. Clin Infect Dis, 2003, 36(S1):42-50時間（小時）藥物濃度MIC0Peak:MIC 氨基糖甙Cmax/MIC 812，臨床有效率90%臨界值：Cmax/MIC 1012AUC:MIC(AUIC) 氟喹諾酮AUIC 125，細菌清除率125

20、，細菌清除率80%臨界值AUIC 125Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998.Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.濃度依賴性抗生素的藥效學參數(shù)氨基糖苷類推薦Cmax/MIC為10-12，超過此峰濃度值不會提高療效。與每日多次給藥相比：延長給藥間隔時間可以縮短療程，獲得更大的Cmax，增強抗菌活性，降低耳毒性和腎臟毒性，減少耐藥菌株的產(chǎn)生。每天多劑量給藥常導致相對低的Cmax/MIC（10)。每天一次使用氨基糖苷類的禁忌妊娠；嚴重肝?。ǜ顾恢行粤＜毎麥p少

21、；重大燒傷（20%)；革蘭氏陽性菌感染（此時氨基糖苷類用于抗生素協(xié)同作用）；嚴重腎?。◆宄?0ml/min)；腸球菌心內(nèi)膜炎者。2006年，美國臨床實驗室標準化協(xié)會(CLSI)降低了萬古霉素 對金葡菌的折點：萬古霉素不敏感金葡菌的定義分類CLSI2006年之前CLSI2006之后EUCAST*敏感 (VSSA)422中敏 (VISA)8164-8耐藥 (VRSA)32164EUCAST*：歐洲細菌敏感性測試委員會對萬古霉素敏感性不同的金葡菌的MIC定義(g/ml)異質(zhì)性萬古霉素中介金葡菌(hVISA)的定義為親代對萬古霉素敏感(MIC2 g/ml),子代中卻含萬古霉素MIC值較高的菌株.

22、Kyra Chua et al. Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.52MIC值升高可降低臨床療效萬古霉素對金葡菌的MIC值不斷攀升MIC增高金葡菌所致感染的預后更差美國一項納入92例MRSA感染患者的回顧性研究顯示：與MIC值 1.0mg/L 的菌株相比，MIC值1.5 mg/L的菌株所致感染的臨床失敗率增加了2.4倍Kyra Chua et al. Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.53萬古霉素用藥劑量參考指標體外及動物模型研究顯示：24小時藥

23、物濃度-時間曲線與MIC的比值(AUC/MIC)是評價萬古霉素有效性的最好指標AUC/MIC值400時，萬古霉素的臨床療效及細菌清除率最高藥物谷濃度與AUC成正比，增加藥物谷濃度可有效增加AUC/MIC值影響萬古霉素用藥劑量的因素包括：感染類型：對嚴重、深層感染療效不明顯致病菌MIC值：MIC升高可降低AUC/MIC值藥物毒性：萬古霉素谷濃度 20 mg/L可增加藥物毒性Kyra Chua et al. Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.541g/12h 的傳統(tǒng)用藥劑量無法有效治療重度MRSA感染經(jīng)研究，如果致病菌的MI

24、C為1mg/L，萬古霉素的谷濃度只有達到15mg/L時， 才能保證AUC/MIC值400.PK/PD研究證實：對于MIC為1mg/L 的金葡菌所致感染的ICU患者，每日使用3-4g萬古霉素才可保證AUC/MIC達到治療有效值.Kyra Chua et al. Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.55重度MRSA感染的治療萬古霉素并不適用于用于治療MIC4-8mg/l的VISA感染Kyra Chua et al. Current Opinion in Infectious Diseases.2009;22:525534.使用大劑量萬古霉素(負荷劑量為 2530 mg/kg)，并密切監(jiān)測治療失敗情況及藥物毒性反應考慮到藥物安全問題，推薦使用替代藥物(如利奈唑胺)對于MIC為 2mg/l的金葡菌感染，可使用兩套治療方案Vancomycin Therapeutic Guidelines CID 2009,49:325-327 測定萬古霉素血清谷濃度是最精確和最有效的方法血清谷濃度應在第四次給藥前，達