口服降糖藥物的應(yīng)用課件

1、糖尿病患者口服降糖藥物的應(yīng)用解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科 李春霖糖尿病的定義 糖尿?。―M）：是一類由遺傳、環(huán)境、免疫等因素引起的、由于胰島素分泌缺陷或/和胰島素作用障礙導(dǎo)致的一組以慢性高血糖及其并發(fā)癥所組成的綜合癥。隨著經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)，糖尿病的患病率迅速增高，目前已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管疾病之后第三大威脅人類健康的全球性疾病。 中國(guó)目前糖尿病患者已達(dá) 3千萬(wàn)， 為世界糖尿病患者人數(shù)最高的3個(gè)國(guó)家之一。2型糖尿病約占糖尿病的90%-95，糖尿病是致殘或危及生命的、對(duì)社會(huì)代價(jià)高昂的慢性疾病，占死亡原因前5位。在發(fā)達(dá)國(guó)家60歲以上的人群中近10為糖尿病患者，在中國(guó)，估計(jì)60歲以上的人群中糖尿病患者在8%以上。糖

2、尿病的危害-急性并發(fā)癥糖尿病酮癥酸中毒（DKA）非酮性高血糖高滲性糖尿病昏迷 （NHHDC）乳酸酸中毒昏迷 （LA） 糖尿病的危害-慢性并發(fā)癥高血壓高血脂高血糖微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥糖尿病 腎病糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病 神經(jīng) 病變心血管 病變腦血管 病變下肢血管 病變糖尿病的治療糖尿病患者的教育飲食控制 運(yùn)動(dòng) 降血糖藥物 血糖的自我監(jiān)測(cè) 2型糖尿病治療方案選擇成功血糖控制良好繼續(xù)原治療加用磺脲類或胰島素促泌劑肥胖患者使用磺脲類、胰島素促泌劑、雙胍類和/或-糖苷酶抑制劑健康的生活方式（飲食、運(yùn)動(dòng)和控制體重）加用:雙胍類和/或-糖苷酶抑制劑建議：使用胰島素（單用和/或合用口服降糖藥）失敗失敗失敗

3、失敗失敗非肥胖患者2型糖尿病控制目標(biāo) 控制指標(biāo) 良好 尚可 差 血糖 空腹 ( mmol/L） 非空腹 4.4-6.14.4-8.07.010.0 7.0 10.0糖化血紅蛋白（%） 7.5血壓（mmHg） 130/80140/90140/90 體重指數(shù) (BMI) 男 （kg/m2） 女252427262726總膽固醇（mmol/L） 4.5 4.5-6.0 6.0甘油三酯（mmol/L）1.51.11.1-0.9 0.9低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）4.5口服降糖藥物治療 2型糖尿病約占全部糖尿病的90%以上，其中僅少部分患者通過(guò)飲食控制、運(yùn)動(dòng)和減輕體重等療法就可控制病情，大部分需用口

4、服降糖藥物治療。因此，口服降糖藥在糖尿病治療中占有重要的位置?？诜堤撬幍姆N類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑胰島素促泌劑口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開(kāi)啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2K+通道關(guān)閉 胰島素釋放磺脲類藥物的胰外作用 磺脲類藥物

5、也可通過(guò)胰外作用機(jī)制降低血糖。Mller等通過(guò)測(cè)定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率PI/BG來(lái)確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說(shuō)明其胰外作用最強(qiáng)。 磺脲類藥物的胰外作用 給予健康的禁食狗同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲類藥物，其PI/BG 比值的排列順序如下： 格列美脲 格列吡嗪 格列齊特20.031458131825510823066689230.811.633.46.527.40.816.92.30.645.879.797.4服藥時(shí)間飯前30分鐘較好，尤期是短效者服藥次數(shù)1 - 3次/日均可小劑量時(shí)，可早餐前一次服，療效持久降低血糖的幅度 約3 - 4mmol/

6、L （54 -72mg/dL） 預(yù)測(cè)療效發(fā)病年齡40歲病程5年正?；虺豂NS用量180mg/dL處理： 1.去除原因 2.與其它OHA合用 3.與胰島素聯(lián)用口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑雙胍類 抗高血糖藥物 增加周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用， 減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收， 增加胰島素的敏感性。 雙胍類 1957年問(wèn)世 最初用降糖靈（苯乙雙胍），后因出現(xiàn)致命性乳酸性酸中毒，70年代在發(fā)達(dá)國(guó)家停用。 現(xiàn)世界上主要用二甲雙胍。雙胍類藥物作用機(jī)制 不增加胰島素分泌減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟American Diabetes Ass

7、ociation.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994二甲雙胍藥物動(dòng)力學(xué)小腸吸收吸收半量時(shí)間0.9 - 2.6h血漿半衰期1.7 - 4.5h生物利用度50 - 60%不與蛋白結(jié)合在尿中以原型排出，12h內(nèi)清除90%二甲雙胍的藥理作用抗高血糖藥物對(duì)正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降增加周圍組織對(duì)GS的攝取和利用減少胃腸道GS的吸收抑制肝、腎的糖異生降血脂、降體重、降血壓、降PAI改善胰島素抵抗

8、降血糖幅度單 用 ：空腹血糖20%以上 餐后血糖降低更明顯與SU聯(lián)用：再降低20%二甲雙胍的優(yōu)點(diǎn)降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g治療劑量?jī)?nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選。不增高血胰島素水平，不增加體重，保護(hù)細(xì)胞具有調(diào)脂、抗凝作用適應(yīng)癥肥胖T2DM與SU聯(lián)用與Insulin聯(lián)用（T1DM，T2DM）禁忌癥嚴(yán)重肝、腎、心、肺疾病，消耗性疾病營(yíng)養(yǎng)不良，缺氧性疾病DKA、DK嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)妊娠不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，約20%頭痛、頭暈。少見(jiàn)乳酸性酸

9、中毒（常見(jiàn)于應(yīng)用苯乙雙胍者）口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑 -糖苷酶抑制劑淀粉 多糖 單糖 （葡萄糖、果糖） 血液主要作用：抑制糖苷酶活性，延緩腸道對(duì)碳水化合物的吸收。 餐后血糖曲線比較平穩(wěn)。糖苷酶 淀粉酶 （小腸上段） 阿卡波糖 伏格利波糖 小腸腔內(nèi)紋狀緣小腸壁 麥芽糖酶 麥芽糖 -淀粉酶 異麥芽糖酶 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)淀粉 麥芽三糖 葡萄糖 -糊精 -糊精酶 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 葡萄糖蔗糖 蔗糖酶 果 糖 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) -糖苷酶抑制劑的作用部位在腸內(nèi)細(xì)菌的作用下被分解 -葡萄糖苷酶抑制劑高用量的情況 -葡萄糖苷酶抑制糖的吸收導(dǎo)致吸收障礙糖十二指腸空腸回腸大腸排氣、腹部

10、鼓脹、腹瀉時(shí) 間血 糖后藤由夫(東北厚生年金醫(yī)院 內(nèi)科)臨床療效以降低餐后血糖為主，約下降20%空腹血糖下降10%左右HbA1c也能逐漸下降不升高血漿胰島素濃度劑量及用法1.拜唐蘋(píng)（阿卡波糖，Acarbose） 50-100mg 3/日2.倍欣（伏格列波糖，Voglibose) 0.2-0.3mg 3/日3.米格列醇（miglitol） 50-100mg 3/日餐前即刻或吃第一口飯時(shí)口服不良反應(yīng)腹脹、脹氣、腹瀉、排氣過(guò)多一般不產(chǎn)生低血糖與SU、胰島素聯(lián)用產(chǎn)生低血糖時(shí) 口服葡萄糖 或靜注葡萄糖口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑胰島素抵抗 2 型糖尿病的病

11、理生理缺陷正常 糖耐量低減(IGT) 2型糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌胰島素增敏劑胰島素抵抗（胰島素不敏感）高胰島素血癥胰島功能減退IGT、DM噻唑烷二酮類衍生物（格列酮類）1.噻格列酮：1982年（日本），降血糖，減肥2.曲格列酮：1997年FDA批準(zhǔn) 2000年3月FDA停用（肝毒性作用）3.羅格列酮（文迪雅，Avandia）， 1999年FDA批準(zhǔn)4.吡格列酮（艾汀，Actos） 1999年FDA批準(zhǔn)噻唑烷二酮羅格列酮吡格列酮曲格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtOCH3ONSOOHOH3CCH3CH3O主要作用機(jī)制 增加細(xì)胞核特異性受體：過(guò)氧化增殖子活化受體r (PPARr)

12、 在基因和分子水平調(diào)控與葡萄糖和脂肪等代謝有關(guān)酶和蛋白質(zhì)的表達(dá)： 肌肉和脂肪細(xì)胞糖原合成酶 脂蛋白脂酶 葡萄糖激酶 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 4作用的結(jié)果減少脂肪分解，增加脂肪合成，減少循環(huán)游離脂肪酸肝輸出葡萄糖減少增加葡萄糖利用劑量及用法羅格列酮：4 - 8mg/日，分1-2次口服吡格列酮：15 - 45mg/日，1/日不良反應(yīng)及注意點(diǎn)貧血水腫使用中觀察肝功能女性使用避孕藥者，可能避孕失效嚴(yán)重心衰者忌用起效較慢，2-3周后血糖開(kāi)始下降多囊卵巢者使用，可能受孕口服降糖藥的種類磺脲類雙胍類- 糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑非磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑 （餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑） 有促進(jìn)胰島素分泌的作用，類似磺

13、脲類 主要特點(diǎn)：快速促進(jìn)胰島素分泌 與磺脲類的區(qū)別是： 藥物與胰島細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)有所不同。品種及劑量瑞格列奈（諾和龍，Novonorm,Repaglinide) 0.5 - 2mg 3/日那格列奈（唐力，Nateglinide, A-1466） 30 - 180mg 3/日 餐前即刻口服，不進(jìn)餐不服藥瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化學(xué)名稱:(S)-2乙氧基-4(23-甲基-1-2-(1-吡啶基)苯基-丁烷基-胺基-2氧乙基苯甲酸 CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC去極化 Ca+K+K+關(guān)閉 ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn)Ca+磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn)Fuhl

14、endorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué) 服藥后時(shí)間(分鐘)0100200瑞格列奈濃度 (mg/l)2520151050300400藥代動(dòng)力學(xué) 瑞格列奈血糖峰值：30分鐘左右半 衰 期：30-60分鐘血漿胰島素水平升高：餐后30-90分鐘餐后血糖下降開(kāi)始時(shí)間：45分鐘持續(xù)時(shí)間：約4小時(shí)特點(diǎn)避免24小時(shí)連續(xù)刺激胰島素分泌低血糖較少，為2.4%，安慰劑 0.4%一般不產(chǎn)生夜間低血糖體重增加不明顯（1kg，安慰劑組1.6kg）-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c (%) 二甲雙胍 瑞格列奈 格列吡嗪a 糖苷酶抑制劑 曲格列酮 瑞格列奈有效控制HbA1cPresc

15、ribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA)輕中度腎功能不全時(shí)，瑞格列奈無(wú)蓄積作用92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎毒性作用歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物Meta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studies0* 瑞格列奈 vs. 磺 脲 類 : p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齊 特 格 列 吡 嗪 磺 脲

16、類 聯(lián) 合用 藥 *發(fā)生低血糖的比率(%)瑞格列奈與磺脲類藥物發(fā)生低血糖相對(duì)危險(xiǎn)性的比較（1）安全、有效（2）副作用?。?）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時(shí)降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）無(wú)嚴(yán)重低血糖對(duì)口服藥的要求口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差 聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 單一藥物不能滿意控制血糖 不同作用機(jī)理的藥物可以聯(lián)合，揚(yáng)長(zhǎng)避短 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種 藥物 考慮費(fèi)用效果因素2型糖尿病聯(lián)合療法的原則口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用促進(jìn)胰島素分泌制劑 （磺酰脲類、餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑） -糖苷酶抑制劑雙胍類噻唑烷二酮類降糖藥的應(yīng)用原則同類口服降糖藥不聯(lián)用