糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范

1、關于糖尿病周圍神經(jīng)病變診療規(guī)范第一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月2定 義Definition of DPN糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathies，DPN)是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關的癥狀和(或)體征。 Andrew J.M. Boulton, MD, FRCP; Diabetic Neuropathies-A statement by the American Diabetes Association; DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005最多見

2、為：慢性遠端對稱性感覺運動性多發(fā)性神經(jīng)病變也即“狹義DPN”第二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月3中華醫(yī)學會糖尿病學分會在1991年1月2000年12月對24,496例DM患者的分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)病占60.3%，1型44.9%，2型61.8%。DM診斷10年內(nèi)常有明顯的臨床糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，其患病與病程相關。神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn) 60%-90% 的患者有不同程度的神經(jīng)病變，其中 30%-40%的患者無癥狀。 在吸煙、年齡超過 40 歲以及血糖控制差的患者中神經(jīng)病變的患病率更高。流行病學Epidemiology of DPN中華醫(yī)學會糖尿病學分會慢性并發(fā)癥調(diào)查組; 1991-2000 年

3、全國住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關大血管病變回顧性分析; 中國醫(yī)學科學院學報 第24卷第5期第三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月4糖尿病周圍神經(jīng)病變的分型Classification of Diabetic Peripheral Neuropathy遠端對稱性多發(fā)性神經(jīng)病變是糖尿病周圍神經(jīng)病變最常見類型局灶性單神經(jīng)病變或稱為單神經(jīng)病變，可累及單顱神經(jīng)和脊神經(jīng)非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變同時累及多個單神經(jīng)的神經(jīng)病變稱為多灶性單神經(jīng)病變(或非對稱性多神經(jīng)病變)多發(fā)神經(jīng)根病變最常見為腰段多發(fā)神經(jīng)根病變主要為L2、L3和L4等高腰段的神經(jīng)根病變引起的一系列癥狀自主神經(jīng)病變 糖尿病自主神經(jīng)病變

4、(DAN)是糖尿病常見的并發(fā)癥可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系統(tǒng)。 第四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月5糖尿病周圍神經(jīng)病變的病因和發(fā)病機制Pathogen and pathogenesis of Diabetic Peripheral NeuropathyDPN的發(fā)病原因和發(fā)病機制尚未完全闡明主要為代謝紊亂所導致的氧化應激、血管性缺血缺氧、神經(jīng)生長因子（NGF）缺乏等自身免疫因素、維生素缺乏、遺傳和環(huán)境因素等也可能有關第五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月6糖尿病周圍神經(jīng)病變的病理改變Pathology of Diabetic Peripheral Neuropath

5、y 節(jié)段性脫髓鞘軸突變性常見的病理改變是節(jié)段性脫髓鞘和軸索變性有髓鞘神經(jīng)纖維無髓鞘神經(jīng)纖維第六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月7糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy病史糖尿病類型及病程糖尿病家族史吸煙史飲酒史既往病史等等第七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月8糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy癥狀及體征遠端對稱性多神經(jīng)病變：病情多隱匿，進展緩慢主要癥狀為四肢末端麻木，刺痛，感覺異常，通常呈手套或襪套樣分布，多從下肢開始，對稱發(fā)生

6、，呈長度依賴性。癥狀夜間加劇。體格檢查示足部皮膚色澤黯淡，汗毛稀少，皮溫較低；痛溫覺、振動覺減退或缺失，踝反射正?；騼H輕度減弱，運動功能基本完好。局灶性單神經(jīng)病變：主要累及正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、橈神經(jīng)以及第、和顱神經(jīng)，面癱在糖尿病患者中的發(fā)生率也高于非糖尿病患者。大多數(shù)在數(shù)月后自愈。第八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月9糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy癥狀及體征非對稱性的多發(fā)局灶性神經(jīng)病變：起病急，以運動障礙為主，出現(xiàn)肌肉無力、萎縮，踝反射減弱，大多數(shù)會在數(shù)月后自愈。多發(fā)神經(jīng)根病變：腰段多發(fā)神經(jīng)根變性發(fā)病多較急

7、，主要見于下肢近端肌群受累，患者通常表現(xiàn)為單一患肢近端肌肉疼痛、無力，疼痛為深度的持續(xù)性鈍痛，晚上為重，2-3周內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮，呈進行性進展，并在6個月后達到平臺期。 第九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月10糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy癥狀及體征自主神經(jīng)病變：心血管自主神經(jīng)癥狀：直立性低血壓，暈厥，冠脈舒縮功能異常，無痛性心肌梗死，心臟驟停或猝死。消化系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀：便秘、腹瀉、上腹飽漲、胃部不適、吞咽困難、呃逆等。泌尿生殖系統(tǒng)自主神經(jīng)癥狀：排尿障礙、尿潴留、尿失禁、尿路感染、性欲減退、陽痿、月經(jīng)紊亂

8、等。其他自主神經(jīng)癥狀：如體溫調(diào)節(jié)和出汗異常，表現(xiàn)為出汗減少或不出汗，從而導致手足干燥開裂，容易繼發(fā)感染。另外，由于毛細血管缺乏自身張力，致靜脈擴張，易在局部形成“微血管瘤”而繼發(fā)感染。對低血糖反應不能正常感知等。 第十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月11糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法痛覺：測定足部對針刺所引起的疼痛的不同反應溫度覺：根據(jù)不同溫度的變化來測定足部對溫度變化感覺的敏感性。壓力覺：常用Semmes-Weinstein單絲(5.07/10 g單絲)進行檢測。以雙足拇趾及第、第跖

9、骨頭的掌面為檢查部位(避開胼胝及潰瘍的部位)，將單絲置于檢察部位壓彎，持續(xù)1-2秒，在病人閉眼的狀況下，回答是否感覺到單絲的刺激，于每個部位各測試3次，3次中2次以上回答錯誤則判為壓力覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為壓力覺存在。10g單絲壓力覺 溫度覺第十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月12糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查篩查方法振動覺：常用128Hz音叉進行檢查。將振動的128Hz音叉末端置于雙足拇趾背面的骨隆突處各測試3次，在病人閉眼的狀況下，詢問能否感覺到音叉的振動，3次中2次以上回

10、答錯誤判為振動覺缺失，3次中2次以上回答正確則判為振動覺存在。踝反射：根據(jù)踝反射情況分為亢進、減弱及正常，反映下肢深感覺的功能情況。 128Hz音叉振動覺第十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月13糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查神經(jīng)電生理及形態(tài)學檢查神經(jīng)電生理檢查神經(jīng)傳導功能檢查(NCV)適用于經(jīng)上述檢查后高度懷疑DPN但尚未確診的患者，可評估周圍有髓鞘的粗纖維神經(jīng)傳導電信號的能力，若神經(jīng)髓鞘、朗飛氏結、軸索病變，則檢查結果異常。通常檢測正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)及腓腸神經(jīng)等。形態(tài)學檢查

11、皮膚活檢：為創(chuàng)傷性檢查，多在臨床研究中采用。神經(jīng)活檢：為創(chuàng)傷性檢查，多在臨床研究中采用。NCV第十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月14糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評估方法QST定量感覺檢查 QST檢查儀器具有多種感覺測量模式，其中輕觸覺及振動覺可評估有髓的粗神經(jīng)纖維功能，痛溫覺可評估薄髓或無髓的小細神經(jīng)纖維功能 VPT振動覺閾值測定簡便、無創(chuàng)、重復性好、患者順應性好，臨床上常以VPT 25伏特作為評判足潰瘍風險的重要指標第十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月15糖尿病周

12、圍神經(jīng)病變的診斷Diagnosis of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)系統(tǒng)檢查其他診斷和評估方法神經(jīng)功能評分：較詳細全面，如密歇根評分法包括一份由患者完成的15個問題組成的癥狀問卷和一份簡單的由醫(yī)生完成的足部體檢量表，多用于DPN的流行病學調(diào)查。脊神經(jīng)根的冠位MRI：疑為多發(fā)神經(jīng)根病變者，可進行脊神經(jīng)根的冠位MRI的T1加權像薄層（23mm）掃描檢查，有助于鑒別診斷與確診。第十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月16糖尿病周圍神經(jīng)病變的診斷標準 Criteria for the diagnosis of Diabetic Peripheral Neu

13、ropathy明確的糖尿病病史；在診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；以下5項檢查中如果有2項或2項以上異常則診斷為DPN： 溫度覺異常；尼龍絲檢查，足部感覺減退或消失； 振動覺異常； 踝反射消失； 神經(jīng)傳導速度(NCV)有2項或2項以上減慢排除其它病變（如頸腰椎病變、腦梗、格林巴利綜合征等）第十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月17糖尿病自主神經(jīng)病變的診斷 Diagnosis of Diabetic Autonomic Neuropathy糖尿病性心臟自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標準檢查項目包括心率變異性、Valsalva試驗(最長R-R間期與最短之

14、比)、握拳試驗(持續(xù)握拳3min測血壓)、體位性血壓變化測定、24h動態(tài)血壓監(jiān)測、頻譜分析等。其他糖尿病自主神經(jīng)病變目前尚無統(tǒng)一診斷標準，主要根據(jù)相應臨床癥狀和特點及功能檢查進行臨床診斷，多為排他性診斷。第十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月18糖尿病周圍神經(jīng)病變的預防 Prophylaxis of Diabetic Peripheral Neuropathy控制血糖，糾正血脂異常，控制高血壓。加強足部護理定期進行篩查及病情評價全部患者應該在診斷為糖尿病后至少每年篩查一次DPN對于糖尿病病程較長，或合并有眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥的患者，應該每隔3-6個月進行復查第十八張，PPT共

15、四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月19糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy對因治療：積極控制高血糖是防治DPN最根本和最重要的手段血糖控制神經(jīng)修復：如甲鈷胺抗氧化應激：如-硫辛酸改善微循環(huán)：如前列腺素E2改善代謝紊亂：如醛糖還原酶抑制劑其他：如神經(jīng)營養(yǎng)對癥治療：主要是針對疼痛的治療治療順序：甲鈷胺和-硫辛酸傳統(tǒng)抗驚厥藥新一代抗驚厥藥度洛西汀三環(huán)類抗抑郁藥物阿片類止痛藥等第十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月20糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy

16、控制血糖2型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變、腎臟病變以及可能的神經(jīng)病變通過降低血糖水平而有所改善，微血管并發(fā)癥的總發(fā)生率降低2 5 % ，感覺神經(jīng)功能減退的相對危險度( R R ) 降低4 0 %即使良好的血糖控制也并不能完全改善神經(jīng)功能嚴格的血糖控制易引起嚴重低血糖，甚至出現(xiàn)昏迷、癲癇發(fā)作，還可能誘發(fā)急性疼痛性神經(jīng)病變尋找最佳的血糖控制速度非常必要第二十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月21早期嚴格控制血糖是治療糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的關鍵UKPDS1 & DCCT2均證實良好的控制血糖減少糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生防止糖尿病神經(jīng)病變的進一步發(fā)展改善糖尿病神經(jīng)病變不僅需要優(yōu)化血糖控制，還要避免極端血糖波

17、動幅度31. UKPDS. Lancet 1998; 352(9131): 837-853. 2. DCCT. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-986.3. Diabetes Care 2008; 31(S1): S1-s43DPN的基礎治療 嚴格、平穩(wěn)的控制血糖第二十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月222009年VADT研究(美國退伍軍人研究)P=0.61新發(fā)外周神經(jīng)病變發(fā)生率%強化降糖組(n=464)標準降糖組(n=498)N Engl J Med 2009;360:129-39.強化降糖治療后，DPN發(fā)生率仍然高達38%強化控制血糖，但DPN發(fā)

18、生率仍高第二十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月23DPN的基礎治療控制心血管病變的危險因素EURODIAB IDDM并發(fā)癥研究；Tesfaye et al. N Engl J Med 2005; 352: 341-50傳統(tǒng)心血管病變的危險因素是DPN的獨立危險因子降脂、降壓、控制吸煙、控制體重第二十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月24強化治療組（n=80）標準治療組（n=80）* 綜合干預包括降糖、降壓、降脂和生活方式干預等 Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358(6):580591. 2008年STENO-2研究 ，盡管進行強化綜合

19、干預*治療，隨訪13.3年仍有55%外周神經(jīng)病變和49%自主神經(jīng)病變進展發(fā)生率綜合干預，神經(jīng)病變?nèi)赃M展第二十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月25糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Peripheral Neuropathy神經(jīng)修復神經(jīng)損傷通常伴有節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性，其修復往往是一個漫長的過程，如軸突變性的修復最長需要18個月通過增強神經(jīng)細胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進神經(jīng)修復 常用藥如甲鈷胺第二十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月26彌可保高濃度轉運進入神經(jīng)細胞細胞器 轉甲基作用節(jié)段性脫髓鞘軸突變性（常見）彌可保（甲鈷

20、胺）-雙靶點出擊，有效修復損傷神經(jīng) 針對節(jié)段性脫髓鞘促進髓鞘形成針對軸突變性促進軸漿轉運刺激軸突再生恢復神經(jīng)遞質(zhì)水平促進突觸傳遞的早期恢復蛋白質(zhì)合成 磷脂合成 核酸合成第二十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月27病檢證實：彌可保有效修復軸突變性 神經(jīng)纖維數(shù)量增多以丙烯酰胺500ppm誘導3周，建立SD大鼠的軸突變性模型。12只SD大鼠分別接受0.675%NaCl或500g/kg彌可保肌注治療6周 Jpn J, Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251 第二十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月28病檢證實：彌可保有效修復軸突變性 神經(jīng)完整性明顯改善J

21、pn J, Clin Pharmacol.1979,10(2):247-251 神經(jīng)纖維異常的比例%第二十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月29*vs 模型組P0.05，# vs 模型組P0.01Na+-K+-ATP酶活性#*molPimg-1h-1 彌可保對周圍神經(jīng)有顯著保護作用彌可保單用或與降糖藥聯(lián)用，可顯著提高糖尿病大鼠周圍神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性 封衛(wèi)毅等. 中國藥學雜志，2004，39（1）：27-30 模型組：糖尿病大鼠對照組：正常大鼠#第二十九張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月30甲鈷胺改善DPN癥狀優(yōu)于其他Vit B甲鈷胺 vs 其他Vit B對照組更好

22、 治療組更好賈海燕,田浩明. 中國循證醫(yī)學雜志 2005; 5(8): 609-618共納入30個隨機研究的1949例DPN患者進行Meta分析第三十張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月31甲鈷胺改善運動神經(jīng)傳導速度優(yōu)于其他VitB賈海燕,田浩明. 中國循證醫(yī)學雜志 2005; 5(8): 609-618對脛運動神經(jīng)傳導速度的作用對照組更好 治療組更好 對腓總運動神經(jīng)傳導速度的作用共納入30個隨機研究的1949例DPN患者進行Meta分析第三十一張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月32糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療 Therapy of Diabetic Peripheral Neuro

23、pathy抗氧化應激通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP酶活性，保護血管內(nèi)皮功能。常用藥如-硫辛酸(ALA)等。改善微循環(huán)提高神經(jīng)細胞的血供及氧供。常用藥如前列腺素E2 (PGE2)、己酮可可堿、山莨菪堿、西洛他唑、活血化瘀類中藥等。改善代謝紊亂通過可逆性抑制醛糖還原酶而發(fā)揮作用。新一代醛糖還原酶抑制劑(ARI)包括依帕司他等。其他如神經(jīng)營養(yǎng)，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、C 肽、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)和亞麻酸等。 第三十二張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月33Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820；Michael Bro

24、wnlee，Diabetes 2005;54:1615-1625血糖組織損傷并發(fā)癥產(chǎn)生 (DNP/DN/DR)多元醇通路AGE途徑PKC途徑己糖胺通路氧化應激 高血糖通過過度生成氧自由基激活4條糖代謝旁路引起糖尿病并發(fā)癥氧化應激-糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機制第三十三張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月34保護血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)血管反應性舒張增加營養(yǎng)血管血流量增加Na+-K+-ATP酶活性恢復周圍神經(jīng)能量消耗通路清除自由基減少自由基形成再生其他抗氧化劑奧力寶氧化應激改善DPN癥狀體征改善神經(jīng)傳導速度：恢復病變神經(jīng)功能奧力寶基于統(tǒng)一機制，針對發(fā)病基礎環(huán)節(jié)是糖尿病周圍神經(jīng)病變標本兼治的新策略1.D

25、iabetes，2000，49：1006-1015；2.In Vivo,2000,14:327-330；3.Hypertension,2002,39:303-307藥理學作用生物學作用臨床作用第三十四張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月35充分的循證醫(yī)學證據(jù)顯示：-硫辛酸可通過抗氧化應激，有效治療糖尿病神經(jīng)病變ADA statement Diabetes care. 2005,28(4)956.氧化應激多項RCT研究證實有效并還在進行DPN的病因治療-抗氧化應激-硫辛酸第三十五張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月36-硫辛酸：治療DPN的循證之路眾多循證證據(jù)均一致表明-硫辛酸給DP

26、N患者帶來收益1995ALADIN1999ALADIN II1999ALADIN III199920032006ORPILSYDNEYSYDNEY II2010NATHEN KEEP WALKING第三十六張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月372004薈萃分析：奧力寶靜脈用藥的療效和安全性Diabet Med. 2004 ;21:114-21.目的：評價奧力寶600 mg iv. 3周用于有癥狀的糖尿病多神經(jīng)病變 患者的療效和安全性入選標準：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行試驗共入選4項試驗（ALADIN I、ALADIN III、SYDNEY、NATHAN II）患者1258例（其中奧力寶組716例，安慰劑組542例）第三十七張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月38奧力寶起效快，療效隨治療時間遞增Diabet Med. 2004 ;21:114-21.天12345678910111213141516171819 TSS 評分差異（%）-10010203040末次隨訪支持奧力寶支持安慰劑第三十八張，PPT共四十五頁，創(chuàng)作于2022年6月39麻