血脂管理新進(jìn)展

1、血脂管理新進(jìn)展血脂管理新進(jìn)展第1頁流行病學(xué)研究表明血脂管理中膽固醇與心血管疾病關(guān)系最為親密Gotto AM Jr, et al. Circulation 1990; 81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med 1984; 76:4-12.Framingham研究(n=5,209)多重危險原因干預(yù)試驗(MRFIT) (n=361,662)總膽固醇水平降低1% 冠心病風(fēng)險降低2%10年冠心病死亡率(死亡數(shù)/1000)2002503000 1505010血清膽固醇(mg/dl)203040每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)0125150204205-234235-264265-29

2、4295血清膽固醇 (mg/dl)255075100總膽固醇水平升高1%冠心病風(fēng)險增加2%血脂管理新進(jìn)展第2頁早期他汀研究充分證實 LDL-C是心血管疾病主要原因，他汀可使其有效降低并帶來獲益WOS:NEJM 1995; 333:1301-1307. CARE:NEJM 1996; 335:1001-1009.LIPID:NEJM 1998; 339:1349-1357. 4S:Lancet 1994; 344:1383-1389.TexCAPS:JAMA 1998; 279:1615-16221994-1998主要他汀類研究撫慰劑MI率/100例受試者/5年22.615.9/13.27.92

3、.8無冠心病+高膽膽固醇水平無冠心病+普通膽固醇水平+低HDL膽膽固醇水平無冠心病+高膽膽固醇水平冠心病+高膽膽固醇水平4Sn=4,444TC 6.8 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lCAREn=4,159TC 5.4 mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS/TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l風(fēng)險血脂管理新進(jìn)展第3頁 ACC/AHA 降低成人動脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險血膽固醇治療指南 緊緊圍繞明確降低動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)風(fēng)險 全部推薦均來自他汀相關(guān)高等級隨機(jī)對照臨床研究(RCT)證據(jù)或

4、薈萃分析臨床ASCVD定義為:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其它動脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。Stone NJ, et al. Circulation. Nov 12. Epub ahead of print 血脂管理新進(jìn)展第4頁30%-50%50%新指南充分強(qiáng)調(diào)有效降低LDL-C是降低ASCVD事件關(guān)鍵要素內(nèi)皮功效失調(diào)泡沫細(xì)胞 脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變破裂LDL-C臨床ASCVD定義為急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其它動脈血運(yùn)重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周

5、動脈疾病。關(guān)鍵原因強(qiáng)效他汀中效他汀ASCVD降低ASCVD事件Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.;451, 904-913Stone NJ, et al. Circulation. Nov 12. Epub ahead of print 血脂管理新進(jìn)展第5頁新指南明確強(qiáng)化他汀治療4類ASCVD獲益人群ASCVD他汀獲益組(21歲)心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防基礎(chǔ)。對于那些沒有接收降脂藥品治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL40-75歲患者，每4-6年重新估算10年A

6、SCVD風(fēng)險臨床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病1或2型40-75歲估算10年ASCVD風(fēng)險7.5%且年紀(jì)40-75歲否否依據(jù)匯總隊列公式估算10年ASCVD風(fēng)險他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定否是 75歲高強(qiáng)度他汀75歲或不適合高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀是高強(qiáng)度他汀是中強(qiáng)度他汀10年ASCVD風(fēng)險7.5%高強(qiáng)度他汀是中高強(qiáng)度他汀30%-50%50%高強(qiáng)度他汀中強(qiáng)度他汀LDL-C降幅 深入強(qiáng)調(diào)以往指南中強(qiáng)效降低LDL-C 50%治療目標(biāo)； 因為無相關(guān)RCT明確對LDLC目標(biāo)進(jìn)行評定，故未推薦確切LDL-C目標(biāo)值； 而提醒無臨床癥狀但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)40-7

7、5歲患者， 需定時估算ASCVD風(fēng)險。血脂管理新進(jìn)展第6頁基于RCT證據(jù)新指南對不一樣LDL-C降幅做他汀種類/劑量明確推薦高強(qiáng)度他汀治療中強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C 50%每日劑量平均約降低LDL-C 30%50%每日劑量平均約降低LDL-C 95%98%98%43-55%95%88%代謝路徑肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟肝臟（僅10）代謝物-羥基衍生物、6-羥基衍生物、另二判別羥基物原非活性代謝均為活性產(chǎn)物鄰及對位羥基化仍具活性吲哚環(huán)5、6位羥基化-氧化3-羥基異構(gòu)體3、5、6三羥基化合物均無活性羥基活性代謝物N-去甲基（活性）相當(dāng)于母藥1/2-1/6,5-S內(nèi)酯無活性血

8、脂管理新進(jìn)展第13頁Company Logo他汀類藥品體內(nèi)處置比較（2） 品種洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知糞便83%71%60%90%（其中78.8為原型）腎排泄10%2%5%20%13%10%（其中50為原型）膽道主要路徑95%消除半衰期14小時ULN 3倍值) 發(fā)生率僅為0.2，而且未發(fā)覺嚴(yán)重肝臟損傷臨床癥狀報道。肝毒性多發(fā)于用藥最初3個月內(nèi)，而且通常含有劑量依賴性，停藥后相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)即可恢復(fù)正常。這種升高普遍性提醒， 他汀類藥品肝臟毒性尚不可定論血脂管理新進(jìn)展第17頁 提議在初始用藥或增加劑量之前，進(jìn)行肝功效檢驗，并對轉(zhuǎn)氨酶水平進(jìn)行定時監(jiān)

9、控，對轉(zhuǎn)氨酶水平連續(xù)高于ULN3倍以上者，提議停藥，不過，一系列臨床統(tǒng)計學(xué)研究表明：用藥過程中轉(zhuǎn)氨酶升高和急性肝損傷、黃疸、膽汁淤積、肝硬化等嚴(yán)重肝臟損傷事件之間，并不存在必定因果關(guān)系。上述不良反應(yīng)可能是因為藥品引發(fā)脂代謝改變而不是藥品本身所致。 他汀類藥品肝臟毒性尚不可定論血脂管理新進(jìn)展第18頁 他汀類藥品其它常見不良反還包含胃腸道不適、腹 瀉、脹氣、頭 痛、皮疹、頭暈、視覺含糊和味覺障礙。因為這類藥品對膽固醇代謝有影響，因而存在理論上視覺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用。 不過，一系列嚴(yán)格臨床研究表明，他汀類藥品與白內(nèi)障形成、睡眠和認(rèn)知功效損害等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)無因果關(guān)系。另外，對于他汀類藥品致

10、癌性，多中心對照研究表明長時間服用他汀類藥品，治療組和對照組腫瘤發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。不過，因為大多數(shù)他汀類藥品臨床研究觀察期較短，缺乏5年甚至更長時間跟蹤調(diào)查，所以，對這類藥品是否含有致癌性，還有待長久監(jiān)控數(shù)據(jù)提供深入證據(jù)。 他汀類藥品其它副作用血脂管理新進(jìn)展第19頁綜觀以往及最新指南，血脂管理臨床實踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化標(biāo)準(zhǔn)”KOL立足謹(jǐn)記實行血脂管理新進(jìn)展第20頁LDL-C ：動脈粥樣硬化開啟因子單核細(xì)胞LDL-C粘附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化LDL-CCRP平滑肌細(xì)胞斑塊破裂開啟動脈粥樣硬化粥樣斑塊形成粥樣斑塊破裂引發(fā)心腦事件LDL-CCRP=C反應(yīng)蛋白； LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇1

11、. Libby P. Circulation. ;104:365-372.2. Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.血脂管理新進(jìn)展第21頁內(nèi)皮功效失調(diào)泡沫細(xì)胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復(fù)雜病變/破裂 卒中 TIA 心肌梗死 心絞痛 高血壓 腎衰 周圍動脈病LDL-C 貫通動脈粥樣硬化進(jìn)程一直以LDL-C為關(guān)鍵動脈粥樣硬化模型從十幾歲開始從 30歲開始從40歲開始主要為脂肪聚積無臨床癥狀Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.平滑肌細(xì)胞和膠原穩(wěn)定性心絞痛栓塞出血極高危血脂管理新進(jìn)展第22頁血脂管理中膽固醇與心血

12、管疾病關(guān)系較為親密LDL-C 水平每升高 30mg/dL，冠心病風(fēng)險增加 30%CIRCS研究 (n=8,131)Imano H, et al. Prev Med. May;52(5):381-386. CIRCS研究入組了 8,131名年紀(jì)為40-69歲、無卒中或 CHD病史日本男性和女性，在 1975年-1987年完成基線危險原因監(jiān)測，隨訪至 年，共155例受試者發(fā)生CHD，評定基線時 LDL-C水平與CHD發(fā)生風(fēng)險相關(guān)性血脂管理新進(jìn)展第23頁伴隨LDL-C 水平升高，血脂異常合并糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險增加 一項前瞻性隊列研究，納入了 4,521例未接收調(diào)脂治療且無心血管病史中國 2型糖

13、尿病患者，中位隨訪 4.9年，利用COX百分比風(fēng)險回歸分析取得血脂和使用調(diào)脂藥品對心血管疾病風(fēng)險比Ting RZ,et al. Cardiovasc Diabetol. Nov 22;9:77血脂管理新進(jìn)展第24頁在全國 21家省部級醫(yī)院和6家地縣級醫(yī)院中，查閱 2,237名患者病例資料，在符合任一血脂防治提議 /指南藥品起始治療標(biāo)準(zhǔn) 2,094例患者中，依據(jù)美國 年國家膽固醇教育計劃 (NCEP)成人治療組第三次匯報 (ATPIII)及中國成人血脂異常防治指南標(biāo)準(zhǔn)計算血脂控制達(dá)標(biāo)率。結(jié)果發(fā)覺，合并動脈粥樣硬化性疾病及相關(guān)臨床事件、冠心病和糖尿病患者百分比分別達(dá) 78%、61%和32%，是最常

14、見三種合并癥第二次中國血脂臨床控制情況多中心協(xié)作研究組 . 中華心血管病雜志年5月第35卷第5期:420-7合并 ACS/ 擬行 PCI、合并冠心病、合并糖尿病患者為中國常見極高危血脂異?；颊叩诙沃袊R床控制情況調(diào)查（n=2,094）血脂管理新進(jìn)展第25頁高危/極高?；颊呓礚DL-C目標(biāo)愈趨嚴(yán)格高危100mg/dl(最正確70mg/dl) 美國NCEP ATPIII1 中國成人血脂異常防治指南2高危100mg/dl極高危80mg/dl 加拿大血脂異常和心血管疾病預(yù)防指南3高危2 mmol/L(77mg/dl) 或50%高危2.5mmol/L(100mg/dl)極高危1.8mmol/L(7

15、0mg/dl)和/或50% 歐洲ESC/EAS 血脂異常治療指南4 ESC心血管疾病預(yù)防指南5一系列大型臨床研究推進(jìn)指南演變強(qiáng)化降脂時代到來 PROVE-IT6HPS7TNT8JUPITER9 “ATP IV”?1. Grundy SM, et al. Circulation. ; 110(2):227-39.2.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管病雜志. ;35(5):390-4293. Genest J, et al. Can J Cardiol ;25(10):567-579.4. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal

16、 .;32:17691818 5. Perk J, et al. Eur Heart J. May 3. Epub ahead of print 6. Cannon CP, et al. N Engl J Med ;350:1495504.7. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. ;360(9326):7-22.8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med ;352:142535.9. Ridker PM, et al. N Engl J Med ;359:2195-207血脂管理新進(jìn)展第26頁降脂達(dá)標(biāo)新

17、主張：極高?；颊咝枰鼜?qiáng)降脂：降 LDL-C 達(dá)“1850”Reiner Z, et al. Eur Heart J. ;32(14):1769-818 極高危：確診心血管疾病 *（如 經(jīng)過侵入或非侵入性檢驗 *診療CVD）、陳舊性心梗、ACS 、冠脈血運(yùn)重建（ PCI或CABG ）、其它動脈血運(yùn)重建術(shù)、 缺血性卒中和外周動脈疾病、2 型糖尿病、 1 型糖尿病伴靶器官損害 、中重度CKD或SCORE評分 10%*如冠脈造影、核醫(yī)學(xué)成像、負(fù)荷超聲心動圖、超聲發(fā)覺頸動脈斑塊 高危：單個危險原因顯著提升（如家族性血脂異常和嚴(yán)重高血壓）， SCORE評分5% 且0.0515.00%14.50%Euro

18、pean Heart Journal ( ) 33 ( Abstract Supplement ), 445/article/1515533.do血脂管理新進(jìn)展第30頁ILLUMINATE：Torcetrapib （托徹譜）納入人群既往有阻塞性血管病史病例數(shù)15067血脂譜（12個月）LDL-C 25%HDL-C 72%主要終點因增加主要CV事件和總死亡而提前終止試驗不良反應(yīng)增高血壓Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（達(dá)塞曲匹）納入人群ACS病史病例數(shù)15871血脂譜（31個月）HDL-C 72%主要終點CV復(fù)合終點較撫慰劑組無差異(8.0% vs 8.3%, P = 0.52）

19、 Barter PJ, et al. N Engl Med. Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. Nov 29;367(22):2089-99.當(dāng)前CETP抑制劑研究也均以失敗告終血脂管理新進(jìn)展第31頁無獲益HPS2-ThriveNiacin + DP1 AnatagonistAIM-High TrialNiacinILLUMINATETorcetrapibDal-OUTCOMESDalcertapibBad years for HDL/out/2612.xpub/OEBPS/slide1.html非他汀治療獲益尚

20、不明確，且有潛在不良反應(yīng)潛在不良反應(yīng)血脂管理新進(jìn)展第32頁0LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%)y=.0599x 3.3952R2=.9305P=.0019246810ASCOT-ATASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PRWOSCOPS-PCARDS-AT557595115135155175195CARDS-PAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=撫慰劑; PR=普伐他汀LDL-C (mg/dL)507090110130150170190210冠心病事件 (%)y=0.1629x 4.6776R2=0.9029P.0001304S-PLIPID-PHP

21、S-PCARE-PLIPID-PR4S-SHPS-SCARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-ATALLIANCE-UCTNT 80mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=撫慰劑; PR=普伐他汀510152025300一級預(yù)防二級預(yù)防他汀獲益已被重復(fù)證實，故新指南只對他汀治療做明確推薦 OKeefe JH et al. J Am Coll Cardiol. ;43:2142-2146; Colhoun HM et al. Lancet. ;364:685-696.血脂管理新進(jìn)展第33頁LDL-C目標(biāo)降幅50%或降至1.8mmol/L以下，怎樣到達(dá)？選藥

22、品： 非他汀 vs 他汀 選劑量： 證據(jù) & 安全性 怎樣幫助我患者到達(dá)目標(biāo)？血脂管理新進(jìn)展第34頁基于RCT證據(jù)新指南對不一樣LDL-C降幅做他汀種類/劑量明確推薦高強(qiáng)度他汀治療中強(qiáng)度他汀治療低強(qiáng)度他汀治療每日劑量平均約降低LDL-C 50%每日劑量平均約降低LDL-C 30%50%每日劑量平均約降低LDL-C 30%阿托伐他汀 (40)-80 mg瑞舒伐他汀 20(40) mg阿托伐他汀 10 (20) mg瑞舒伐他汀 (5) -10mg辛伐他汀 2040 mg 普伐他汀 40 (80) mg洛伐他汀 40 mg氟伐他汀 XL 80 mg氟伐他汀 40 mg bid匹伐他汀 24 mg辛伐

23、他汀 10 mg普伐他汀 1020 mg洛伐他汀 20 mg氟伐他汀 20-40 mg匹伐他汀 1 mg黑體加粗他汀或劑量是基于本指南入選RCTs評定。這些RCTs均顯示出主要心血管事件降低。斜體他汀或劑量是經(jīng)過美國FDA同意，但并未在入選評定RCTs中驗證。僅來自一項RCT證據(jù)：IDEAL研究中若無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則遞減劑量 盡管RCTs評定是辛伐他汀80mg劑量，不過因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險增加FDA并不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量有充分證據(jù)高強(qiáng)度他汀僅有 瑞舒伐他汀 20mg 阿托伐他汀 80mg瑞舒伐他汀40mg未在中國上市Stone NJ, et al.

24、 Circulation. Nov 12. Epub ahead of print 血脂管理新進(jìn)展第35頁阿托伐他 vs. 辛伐他汀復(fù)合次要終點HR (95%CI)P值主要心血管事件0.87 (0.78-0.98)0.02任一CHD事件#0.84(0.76-0.91)0.001任一心血管事件0.84(0.78-0.91)0.001復(fù)合次要終點研究未對阿托伐他汀40mg劑量作單獨分析，研究結(jié)果均為全組患者結(jié)果指南劑量推薦中明確指出：阿托伐他汀40mg數(shù)據(jù)僅基于該試驗不能耐受80mg而減為40mg13%患者得到該次要終點。Pedersen TR, et al. JAMA ;294:2437-45.

25、多中心前瞻性隨機(jī)開放性研究（8,888例既往急性MI患者）*定義為冠心病死亡，非致死性急性MI住院治療或心臟驟停復(fù)蘇任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脈重建術(shù)或不穩(wěn)定性心絞痛住院治療；前者中任一事件加因初始診療充血性心衰和外周動脈疾病住院治療048121612345辛伐他汀(n=4,449)阿托伐他汀(n=4,439)HR 0.89 (0.78-1.01), P=0.07主要終點：主要冠脈事件累積風(fēng)險,%自隨機(jī)入組起時間(年)中位隨訪在4.8年無法耐受阿托伐他汀80mg劑量則減量至40mg/d- 24周時250例(6%)- 研究結(jié)束時587例(13%)IDEAL研究主要終點未到達(dá)統(tǒng)計學(xué)

26、差異不能提供直接阿托伐40mg證據(jù)，且暴露阿托伐80mg安全問題血脂管理新進(jìn)展第36頁TNT研究表明阿托伐他汀80mg將LDL-C降得更低，深入降低事件*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性腦卒中主要心血管事件累積發(fā)生率時間(年)阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgHR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.00101345600.020.040.060.080.100.120.142相對危險降低22LaRosa JC, et al. N Engl J Med. ,352血脂管理新進(jìn)展第37頁JUPITER研究表明瑞舒伐他汀20mg顯著

27、降低心血管風(fēng)險達(dá)44%可定40mg未在中國上市Ridker PM et al. N Engl J Med ;359:2195-207*以Altman和Anderson方法為基礎(chǔ)外推數(shù)據(jù)瑞舒伐他汀當(dāng)前在中國還未取得預(yù)防心血管事件適應(yīng)癥JUPITER研究出現(xiàn)主要終點患者#百分比%HR=0.56 (95%CI:0.46-0.69)P0.000012年NNT = 955年NNT* = 250.080.060.040.020.0043210撫慰劑 (n=8901)瑞舒伐他汀20 mg/d (n=8901)時間 (年)#既往無CAD病史 (n=17802) ；男性 50 歲; 女性 60 歲；LDL-C

28、130 mg/dL；hsCRP 2.0 mg/L血脂管理新進(jìn)展第38頁瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 氟伐他汀匹伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 LDL-C降幅% -40 mg 1 mg 20 mg 20 mg 10 mg 30%-10 mg 80 mg 2 mg 40 /80 mg 40 mg 20 mg 38%5 mg 20 mg -4 mg 80 mg 80 mg 40 mg 41%10 mg 40 mg -80 mg 47%20 mg 80 mg -55%不一樣他汀各劑量下降LDL-C療效/drugs/drugsafety/ucm256581.htm.因瑞舒伐他汀40mg在中國未注冊故原文

29、中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去FDA通告：僅有瑞舒伐20mg和阿托伐80mg可強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)50%以上血脂管理新進(jìn)展第39頁新指南明確指出，并非全部他汀劑量都有充分證據(jù)劑量瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀5 mgX-10 mgAURORA1CARDS3, ASCOTLLA4X20 mgJUPITER2XIDEAL5,SEARCH1040 mgXXHPS1180 mg-IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9FDA不推薦1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol ;22:1335-41. 2. Ridker P

30、M, et al. N Engl J Med ;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet ;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet ;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA ;294:243745. 6. N Engl J Med ;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med ;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med ;352:142535.9. Schwartz GG,

31、et al. JAMA. ;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. ;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. ;360(9326):7-22. 12. Stone NJ, et al. Circulation. Nov 12. Epub ahead of print 上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分證據(jù)； 因為“他汀6標(biāo)準(zhǔn)”，為驗證

32、終點差異，故臨床試驗只選取最大劑量阿托伐； 無任何數(shù)聽說明阿托伐10至80mg之間劑量是否足以獲益！證據(jù)無證據(jù)瑞舒伐他汀40mg未在中國上市血脂管理新進(jìn)展第40頁為患者選擇有充分證據(jù)及可到達(dá)降脂目標(biāo)他汀VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期4周32,258例血脂異?；颊呓邮杖鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療隨機(jī)對照研究，探討三種他汀類藥品劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間關(guān)系.VOYAGER薈萃分析12 (n=32,258)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他

33、汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比 #p0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比 *# #510201020408040801020劑量 (mg)AURORA1JUPITER2CARDS3, ASCOTLLA4IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9IDEAL3, SEARCH101. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol ;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med ;359:219

34、5-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet ;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet ;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA ;294:243745. 6. N Engl J Med ;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med ;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med ;352:142535.9. Schwartz GG, et al. JAMA. ;285(13):1711-8. 1

35、0. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. ;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. ;105(1):69-764050%# #HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3, ASCOTLLA4IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 ,

36、MIRCL9IDEAL3, SEARCH10HPS11HPS11瑞舒伐他汀40mg未在中國上市血脂管理新進(jìn)展第41頁他汀是否有穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化證據(jù)數(shù)據(jù)？血脂管理新進(jìn)展第42頁REVERSAL研究：阿托伐80mg對動脈粥樣硬化斑塊作用目標(biāo)：比較兩種不一樣策略效果強(qiáng)化降脂治療與中度降脂治療對動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷和進(jìn)展影響雙盲期篩選阿托伐他汀 80 mg/d普伐他汀 40 mg/d18個月隨訪IVUS撫慰劑導(dǎo)入期隨機(jī)分組癥狀性CAD患者（ n=654例）Nissen SE, et al. JAMA. ;291(9):1071-80主要終點：采取IVUS檢測斑塊體積自基線改變百分比次要終點：斑塊體

37、積改變絕對值；斑塊體積百分比改變血脂管理新進(jìn)展第43頁REVERSAL研究：阿托伐80mg延緩 動脈粥樣硬化進(jìn)展，但未能逆轉(zhuǎn)斑塊Nissen SE, et al. JAMA. ;291(9):1071-80研究入選了654例癥狀性CAD患者，隨機(jī)接收阿托伐他汀 80 mg/d或普伐他汀 40mg/d治療，隨訪18個月，采取IVUS檢測斑塊體積自基線改變百分比斑塊體積改變百分比斑塊體積百分比改變P=0.02斑塊體積改變 (TAV)%與基線相比，P=0.001與基線相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dn=253普伐他汀40mg/dn=249與基線相比，P0.001與基

38、線相比，P=0.180P0.001斑塊體積百分比改變(%)0.21.60.511.52血脂管理新進(jìn)展第44頁評定瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療24個月是否可逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中層厚度JART研究結(jié)果證實了瑞舒伐他汀治療12個月優(yōu)越性而被提前終止，其后強(qiáng)化治療組連續(xù)接收瑞舒伐他汀治療主要終點：平均IMT自基線至24個月改變高血脂癥患者：LDL-C140mg/dL；最大IMT1.1mm；20歲；排除在研究開始前1個月內(nèi)曾接收他汀治療患者瑞舒伐他汀組目標(biāo)LDL-C：一級預(yù)防80mg/dL二級預(yù)防70mg/dL普伐他汀組目標(biāo)LDL-C：基于年日本動脈粥樣硬化學(xué)會（JAS）指南隨機(jī)化研究停頓瑞舒伐他汀組*目標(biāo)LDL

39、-C：一級預(yù)防80mg/dL二級預(yù)防5-10mg 10-20mg 20mg瑞舒伐他汀40mg未在中國上市Naci H, et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. Jul 1;6(4):390-9. 血脂管理新進(jìn)展第55頁肌肉或肝功效異常辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mg時，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功效異常風(fēng)險增加4-5倍Knopp RH.N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein EA. Am J Cardiol. ;89(5A):50C-57C.Davidson MH. Am J Cardio

40、l. Nov 20;90(10B):50K-60K.辛伐他汀和阿托伐他汀劑量由40mg增至80mgLDL-C5%6%風(fēng)險增加4-5倍療 效安全新指南明確指出因肌病(橫紋肌溶解癥)風(fēng)險增加FDA不推薦辛伐他汀初始80mg或遞增至80mg劑量。血脂管理新進(jìn)展第56頁VOYAGER是一項大型薈萃分析，共分析了37項、研究期4周32,258例血脂異?；颊呓邮杖鹗娣ニ?、阿托伐他汀、辛伐他汀治療隨機(jī)對照研究，探討三種他汀類藥品劑量增加與其降脂療效，及使患者達(dá)標(biāo)之間關(guān)系.VOYAGER薈萃分析12 (n=32,258)*p0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20

41、mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀10mg相比 #p0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比 *# #510201020408040801020劑量 (mg)AURORA1JUPITER2CARDS3, ASCOTLLA4IDEAL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9IDEAL3, SEARCH101. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol ;22:1335-41. 2. Ridker PM

42、, et al. N Engl J Med ;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet ;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet ;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA ;294:243745. 6. N Engl J Med ;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med ;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med ;352:142535.9. Schwartz GG, e

43、t al. JAMA. ;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. ;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. ;360(9326):7-22. 12. Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. ;105(1):69-764050%# #HPS1151010102020204040408080AURORA1JUPITER2CARDS3, ASCOTLLA4IDE

44、AL5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9IDEAL3, SEARCH10HPS11HPS11慎重選擇安全、有證據(jù)、可使患者到達(dá)治療目標(biāo)他汀考慮到種族差異，即使瑞舒伐最大劑量40mg已在一些亞太市場獲批，但未在中國上市，獲批瑞舒伐他汀20mg是安全；而阿托伐80mg是全球范圍最大劑量。臨床實踐中有多少中國患者能夠長久耐受大劑量他??？安全性？瑞舒伐他汀40mg未在中國上市血脂管理新進(jìn)展第57頁綜觀以往及最新指南，血脂管理臨床實踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化標(biāo)準(zhǔn)”KOL立足謹(jǐn)記實行不一樣指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準(zhǔn)慎

45、重選擇安全、有證據(jù)、可使患者到達(dá)治療目標(biāo)他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選極高危人群最少到達(dá)LDL-C降幅50%或1.8mmol/L之一；降脂診療“評、選、查、達(dá)”步步為營血脂管理新進(jìn)展第58頁指南推薦人群LDL-C治療目標(biāo) ESC/EAS 血脂異常管理指南介紹1極高危人群*1.8mmol/L 或降幅50% ESC穩(wěn)定性冠狀動脈疾病管理指南2確診CAD21.8mmol/L 或降幅50% ESC糖尿病指南3極高危糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者31.8mmol/L 或降幅50%國際動脈粥樣硬化學(xué)會提議書：血脂異常管理全球提議ASCVD1.8mmol/L 他汀類藥品防治缺血性卒中/短暫性腦缺血

46、發(fā)作教授共識5對于伴有動脈粥樣硬化缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但無已知冠心病患者1.8mmol/L 或降幅50%1. Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .;32:17691818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J ;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur Heart J ;34:3035-87. 4./download/IASPP_Guidelines_ExSummary_1011.pdf 5. 王擁軍.中國卒中雜志 ;8:565-575.*確診心血管疾病、PCI

47、、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE評分10%均被定義為極高?；颊吆喜⒔?jīng)證實CVD,嚴(yán)重CKD或1個CV危險原因和/或靶器官損傷CAD：冠狀動脈疾??；ASCVD：動脈粥樣硬化性心血管疾??；PAD：外周動脈疾病綜觀近期血脂指南及他汀類共識：對于極高?；颊?，LDL-C治療目標(biāo)均為降幅 50%或降至1.8mmol/L血脂管理新進(jìn)展第59頁對于以下2類高危人群： 缺乏基線數(shù)據(jù)無法計算LDL-C降幅 無法到達(dá)LDL-C 1.8mmol/L目標(biāo)值處方適當(dāng)他汀，使其最少到達(dá)一個目標(biāo)。簡化臨床實踐操作評評估患者風(fēng)險，判斷治療目標(biāo)選依目標(biāo)選擇有證據(jù)的他汀劑量查與患者共同評估藥物不良反應(yīng)及藥

48、物相互作用風(fēng)險 達(dá)處方合適他汀/劑量，使患者達(dá)到治療目標(biāo)對于全部需要降脂治療人群：血脂管理新進(jìn)展第60頁綜觀以往及最新指南，血脂管理臨床實踐應(yīng)強(qiáng)調(diào)“三化標(biāo)準(zhǔn)”KOL立足謹(jǐn)記實行不一樣指南仍均強(qiáng)調(diào)極高危人群LDL-C目標(biāo)值為降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定義人群更廣更準(zhǔn)慎重選擇安全、有證據(jù)、可使患者到達(dá)治療目標(biāo)他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是優(yōu)選極高危人群最少到達(dá)LDL-C降幅50%或1.8mmol/L之一；降脂診療“評、選、查、達(dá)”步步為營血脂管理新進(jìn)展第61頁六種常見調(diào)脂藥 醫(yī)學(xué)關(guān)鍵信息可定立普妥舒降之來適可美百樂鎮(zhèn)普拉固血脂管理新進(jìn)展第62頁可定（瑞舒伐他?。┭芾硇逻M(jìn)展第6

49、3頁可定幻燈血脂管理新進(jìn)展第64頁可定關(guān)鍵信息強(qiáng)效血脂管理新進(jìn)展第65頁可定關(guān)鍵信息升HDL-C 逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊血脂管理新進(jìn)展第66頁可定關(guān)鍵信息對比阿托伐他汀 逆轉(zhuǎn)斑塊血脂管理新進(jìn)展第67頁可定關(guān)鍵信息對比阿托伐他汀 強(qiáng)效降LDL-C血脂管理新進(jìn)展第68頁可定關(guān)鍵信息不經(jīng)CYP450代謝安全血脂管理新進(jìn)展第69頁可定關(guān)鍵信息不經(jīng)CYP450代謝安全血脂管理新進(jìn)展第70頁可定關(guān)鍵信息相比其它他汀類更安全 長久安全性好血脂管理新進(jìn)展第71頁可定教授幻燈血脂管理新進(jìn)展第72頁可定教授觀點LDL-C越低越好增加劑量效果不佳 逆轉(zhuǎn)斑塊血脂管理新進(jìn)展第73頁可定教授觀點LDL-C越低越好 逆轉(zhuǎn)斑塊血脂管理新進(jìn)展第74頁可定教授觀點他汀增加劑量效果不佳 重視起始劑量效果血脂管理新進(jìn)展第75頁立普妥（阿托伐他?。┭芾硇逻M(jìn)展第76頁立普妥（