線粒體遺傳病要點(diǎn)

1、線粒體遺傳病要點(diǎn)線粒體遺傳病要點(diǎn)第1頁(yè)線粒體病(mitochondriopathy)定義 因遺傳缺點(diǎn)引發(fā)線粒體代謝酶缺點(diǎn)造成 ATP 合成障礙，能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)一組多系統(tǒng)疾病，也稱為線粒體細(xì)胞病 (mitochondrial cytopathy)。也可見散發(fā)病例。 線粒體主要功效表達(dá)在氧化磷酸化系統(tǒng)：產(chǎn)生能量，生成氧自由基，調(diào)整程序化細(xì)胞死亡, 即細(xì)胞凋亡 (apoptosis)。線粒體遺傳病要點(diǎn)第2頁(yè)歷 史 1962年 Luft 等首先報(bào)道 1 例線粒體肌病，為一35歲女性，肌無力，極度不能耐受疲勞，多汗、而甲狀腺功效正常。經(jīng)生化證實(shí)為氧化磷酸化脫偶聯(lián)引發(fā)。 1966年 Price 用冰凍

2、切片 MGT 染色發(fā)覺 RRF (red-ragged fiber)。 1971年 Engel WK，1972年 Olson 在CPEO 中發(fā)覺 RRF，電鏡下線粒體堆積。 1977年 Shapira 首先報(bào)道線粒體腦肌病(encephalomyopathy)線粒體遺傳病要點(diǎn)第3頁(yè)歷 史 1981年 Anderson 測(cè)定了人類線粒體 DNA (mt DNA) 全長(zhǎng)序列，并提出本病多為母系遺傳。 1988年 Holt 首次在線粒體病患者中發(fā)覺有 mt DNA缺失，證實(shí) mt DNA 突變是主要發(fā)病原因。1989年 King 等首次建立了人類無 mt DNA 細(xì)胞系 (細(xì)胞)，可用來研究在不一樣

3、核背景下，缺點(diǎn)型線粒體表現(xiàn)。線粒體遺傳病要點(diǎn)第4頁(yè) Mt DNA 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)除成熟紅細(xì)胞外每一個(gè)細(xì)胞內(nèi)都有數(shù)量不等線粒體。每一個(gè)線粒體內(nèi)有 210個(gè)拷貝 mt DNA，mt DNA 是獨(dú)立于細(xì)胞核染色體外又一基因組。人 mt DNA 由16569 bp 雙鏈環(huán)狀 DNA 組成1個(gè)輕鏈和重鏈。其中包含 37 個(gè)基因：22 個(gè) tRNA 基因、2個(gè) rRNA 基因 (12S 和 16S rRNA) 和 13 個(gè) mRNA 基因。全部 13 種蛋白質(zhì)產(chǎn)物均參加組成呼吸鏈。To be continued.線粒體遺傳病要點(diǎn)第5頁(yè) Mt DNA 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)人類線粒體基因組排列非常緊湊，除與 mt DNA 復(fù)制

4、及轉(zhuǎn)錄相關(guān)一小段區(qū)域外，無內(nèi)含子序列。37個(gè)基因間隔區(qū)總共只有 87 bp，所以，幾乎 mt DNA 任何突變均會(huì)累及到基因組中一個(gè)主要區(qū)域。線粒體擁有相對(duì)獨(dú)立 DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)，是半自主性細(xì)胞器。重鏈主要編碼2個(gè) rRNA，12個(gè)多肽及 14個(gè) rRNA；輕鏈僅編碼一個(gè) NADH 脫氫酶亞單位 4 及8 個(gè) tRNA。線粒體遺傳病要點(diǎn)第6頁(yè)病因和發(fā)病機(jī)制 線粒體疾病是因?yàn)楦鞣N原因使 mt DNA 或 / 和 核 DNA 發(fā)生基因突變，線粒體內(nèi)酶功效缺點(diǎn)，ATP 合成障礙，不能維持細(xì)胞正常生理功效產(chǎn)生氧化應(yīng)激，使氧自由基產(chǎn)生增加，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。線粒體遺傳病要點(diǎn)第7頁(yè)mt DNA 突

5、變包含：點(diǎn)突變 (point mutation)：病理性點(diǎn)突變是單一核苷酸改變，所造成疾病為母系遺傳，但同一個(gè)點(diǎn)突變，對(duì)不一樣患者可造成不一樣臨床表現(xiàn)。缺失 (deletion)：mt DNA 個(gè)別缺失，使基因組縮短。單發(fā)缺失多為散發(fā)性，多發(fā)缺失可呈常染色體顯性或隱性遺傳，提醒由核 DNA 突變影響線粒體功效所致。線粒體遺傳病要點(diǎn)第8頁(yè)mt DNA 突變重復(fù) (duplication)：指多出 mt DNA 以數(shù)以千計(jì)核苷酸插入基因組，從而使體積增大。丟失 (depletion)：指線粒體內(nèi) mt DNA 拷貝數(shù)降低。線粒體遺傳病要點(diǎn)第9頁(yè) 線粒體疾病發(fā)病機(jī)理 線粒體疾病遺傳方式包含母系遺傳及

6、孟德爾遺傳。 一個(gè)細(xì)胞 mt DNA 有多重拷貝，一個(gè)線粒體編碼基因表現(xiàn)型依賴于一個(gè)細(xì)胞內(nèi)突變型和野生型 mt DNA 相對(duì)百分比，僅當(dāng)突變型到達(dá)一定閾值時(shí)，病理特征才能表現(xiàn)出來。 To be continued.線粒體遺傳病要點(diǎn)第10頁(yè) 線粒體疾病發(fā)病機(jī)理細(xì)胞分裂時(shí)，子代細(xì)胞中突變型和野生型 mt DNA 百分比可能發(fā)生改變，改變其基因型和表現(xiàn)型。 本組疾病為多系統(tǒng)疾病，最常受影響是骨骼肌、腦及心肌、其它為周圍神經(jīng)、腎、肝、內(nèi)分泌腺體等等。線粒體遺傳病要點(diǎn)第11頁(yè)線粒體肌病臨床分型一、線粒體肌病二、線粒體腦肌病三、Leber 遺傳性視神經(jīng)病四、亞急性壞死性腦脊髓病 (Leigh diseas

7、e)線粒體遺傳病要點(diǎn)第12頁(yè)一、線粒體肌病骨骼肌受侵為主，也可合并周圍神經(jīng)損害，極度不能耐受疲勞，約半數(shù)伴肌痛，肌萎縮占少數(shù)。臨床表現(xiàn)多樣：可類似多發(fā)性肌炎，重癥肌無力，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良，周期性癱瘓，心肌病線粒體肌病臨床分型之一線粒體遺傳病要點(diǎn)第13頁(yè)二、線粒體腦肌病1、PEO (進(jìn)行性眼外肌癱瘓)：以慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓為主KSS (Kearns-Sayre syndrome) 完全型 KSS：眼外肌癱瘓，視網(wǎng)膜色素變性，心臟傳導(dǎo)阻滯三聯(lián)征 不全型 KSS：眼外肌癱瘓或伴有其它一項(xiàng)。可伴有身材矮小，智能低下，神經(jīng)性難聽，小腦共濟(jì)失調(diào)，CSF 蛋白，EEG異常，多無家族史發(fā)病年紀(jì)多在20歲以前

8、線粒體肌病臨床分型之二線粒體遺傳病要點(diǎn)第14頁(yè)2、MELAS (Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidemia and stroke-like episodes)線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作發(fā)作性頭痛、嘔吐、偏癱、偏盲、偏身感覺障礙，身材矮小，智能減退，神經(jīng)性難聽，可有痙攣發(fā)作，CSF多正常，CT:多發(fā)腦梗塞，基底節(jié)鈣化，腦萎縮，腦室擴(kuò)充,可有家族史，血乳酸增高，肌活檢可見 RRF線粒體肌病臨床分型之二二、線粒體腦肌病線粒體遺傳病要點(diǎn)第15頁(yè)3、MERRF (Myoclonus epilepsy with ragged-red-f

9、iber, RRF)肌陣攣性癲癇伴有 RRF多見于兒童, 有家族史,肌陣攣性癲癇, 智能減退,小腦共濟(jì)失調(diào)，痙攣發(fā)作, 可有神經(jīng)性難聽，血乳酸可增高，CSF 多正常肌活檢可見 RRF 線粒體肌病臨床分型之二二、線粒體腦肌病線粒體遺傳病要點(diǎn)第16頁(yè)線粒體腦肌病判別表 臨床表現(xiàn) KSS MERRF MELAS眼外肌癱瘓 + 一 一視網(wǎng)膜色素變性 + 一 一心臟傳導(dǎo)阻滯 + 一 一CSF 蛋白 100mg/dl + 一 一肌陣攣 一 + 一共濟(jì)失調(diào) + + 一肌力減弱 + + +發(fā)作性嘔吐 一 一 +皮質(zhì)盲 一 一 +偏癱、偏盲 一 一 +痙攣 一 + +癡呆 + + +身材矮小 + + +神經(jīng)性難

10、聽 + + +血乳酸增高 + + +家族史 一 + +RRF + + +海綿狀變性 + + +mt DNA 缺失 + 一 一mt DNA 點(diǎn)突變 一 tRNAlys tRNAleu(UUR)線粒體遺傳病要點(diǎn)第17頁(yè)三、Leber 遺傳性視神經(jīng)病 (Leber hereditary optic neuropathy, LHON)好發(fā)年紀(jì)為 1830歲，85%患者為男性，多數(shù)雙側(cè)視力同時(shí)減退，少數(shù)一眼先發(fā)病，數(shù)周或數(shù)月后另眼也發(fā)生視力喪失，其后病情相對(duì)穩(wěn)定。中中央電視臺(tái)力喪失，周圍視力保留，全盲者少見，瞳孔對(duì)光反射保留，伴色覺障礙。 本病多以視神經(jīng)受侵為主,較少伴有其它癥狀和體征。線粒體肌病臨床分

11、型之三線粒體遺傳病要點(diǎn)第18頁(yè)四、亞急性壞死性腦脊髓病 (Leigh disease) 為先天代謝異常性疾病，多為散發(fā)病例，也有表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳或母系遺傳，男性多于女性。多數(shù)發(fā)生于 1 歲以下嬰兒，青少年及成年患者也偶有報(bào)道。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，生前診療常很困難，多在出生后 34 個(gè)月發(fā)病，首先表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、智能發(fā)育停滯、吞咽困難、全身無力、肌張力低下、消瘦、錐體束征、視力、聽力減退、眼外肌癱瘓、眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)等，少數(shù)可有精神運(yùn)動(dòng)性癲癇。呼吸功效障礙是另一特征性癥狀，表現(xiàn)為陣發(fā)性中樞性過分呼吸。個(gè)別病例有周圍神經(jīng)受損。癥狀多連續(xù)進(jìn)展，絕大多數(shù)患兒死于2 歲之前 本病預(yù)后和發(fā)病年紀(jì)早晚

12、和 癥狀多寡相關(guān)。發(fā)病年紀(jì)越早，臨床癥狀越多，預(yù)后越差。線粒體肌病臨床分型之四線粒體遺傳病要點(diǎn)第19頁(yè)線粒體肌病生化分類二、線粒體底物利用缺點(diǎn)三、呼吸鏈 (resqiratory chain) 缺點(diǎn)四、能量保持和轉(zhuǎn)換異常一、線粒體底物運(yùn)輸缺點(diǎn)(Defects of mito chondrial substrate transport)線粒體遺傳病要點(diǎn)第20頁(yè)線粒體肌病生化分類之一一、線粒體底物運(yùn)輸缺點(diǎn)(Defects of mitochondrial substrate transport)能量代謝所必需原料 (丙酮酸、Acyl-CoA, 酮體)進(jìn)入線粒體內(nèi)膜需要一系列移位酶(transloc

13、ase) 和載體(carrier)，當(dāng)前所知缺點(diǎn)：線粒體遺傳病要點(diǎn)第21頁(yè)線粒體肌病生化分類之一肌內(nèi)糖元耗竭時(shí)，由脂肪酸提供能量。自由脂肪酸來自甘油三脂。中、長(zhǎng)鏈脂肪酸(經(jīng)線粒體外膜上 Acyl-CoA 合成酶)Acyl-CoA (經(jīng)內(nèi)膜外面肉鹼脂酰轉(zhuǎn)移酶和內(nèi)膜內(nèi)面另一脂酰轉(zhuǎn)移酶進(jìn)入線粒體)Acyl-CoA- 氧化。中、長(zhǎng)鏈脂肪酸必需利用L-carnitine 作為載體才能進(jìn)入線粒體內(nèi)。丙酮酸運(yùn)輸單羧酸移位酶缺乏：丙酮酸不能進(jìn)入線粒體脂肪酸運(yùn)輸線粒體遺傳病要點(diǎn)第22頁(yè)二、線粒體底物利用缺點(diǎn)一)丙酮酸利用缺點(diǎn)丙酮酸脫氫酶體系缺點(diǎn)(PDHC 缺點(diǎn))，包含三個(gè)酶。此酶系又受丙酮酸脫氫酶磷酸酶等調(diào)整丙

14、酮酸線粒體內(nèi) PDHC Acetyl-CoA丙酮酸脫氫酶磷酸酶缺點(diǎn)丙酮酸羧化酶(carboxylase)缺點(diǎn)：丙酮酸不能羧化成為草酰乙酸(oxaloacetate) 而進(jìn)行三羧循環(huán)線粒體肌病生化分類之二線粒體遺傳病要點(diǎn)第23頁(yè)線粒體底物利用缺陷二)自由脂肪酸利用缺點(diǎn) 氧化缺點(diǎn)：自由脂肪酸不能變成 Acetyl-CoA，所以不能深入氧化釋放能量線粒體肌病生化分類之二線粒體遺傳病要點(diǎn)第24頁(yè)三、呼吸鏈 (resqiratory chain) 缺點(diǎn)呼吸鏈即電子 (包含 H+) 傳遞鏈，起自 NADH (Nicotine Adenylate Dinucleotide，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸)，終端為0

15、2， NADH02 共產(chǎn)生 3 個(gè) ATP。其間任何步驟缺點(diǎn)將造成電子傳遞障礙。NADH CoQ CytC O2Complex I :NADH-CoQ 還原酶 Complex II: 琥珀酸-CoQ 還原酶Complex III:細(xì)胞色素c還原酶Complex IV:細(xì)胞色素c氧化酶Complex V:ATP合成酶線粒體肌病生化分類之三I琥珀酸IIIIIIVV 生成3個(gè)ATP線粒體遺傳病要點(diǎn)第25頁(yè)四、能量保持和轉(zhuǎn)換異常氧化磷酸化脫偶聯(lián) (loose coupling)：能量不能變?yōu)?ATPATP 酶缺點(diǎn)：不能生成 ATPATP 不能運(yùn)出線粒體肌病生化分類之四線粒體遺傳病要點(diǎn)第26頁(yè)線粒體肌病和腦肌病診療病史特點(diǎn)心肌酶譜肌電圖腦電圖頭顱 MRI 或 CT 檢驗(yàn)：（Leigh 及 MELAS 有特征性改變）血乳酸、丙酮酸最注運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn) （15 WT 運(yùn)動(dòng)量）線粒體遺傳病要點(diǎn)第27頁(yè)線粒體肌病和腦肌病診療 線粒體呼吸鏈酶復(fù)合體活性測(cè)定肌活檢 （冰凍切片，組化染色，光鏡檢驗(yàn)；超薄切片，電鏡檢驗(yàn)）mt DNA 檢測(cè)： CPEO 及 KSS 多為 mt DNA 缺失，MERRF 多為 mt DNA 8344 處發(fā)生點(diǎn)突變 AG，MELAS 多在 mt DNA 3243