ANCA相關(guān)性血管炎

1、ANCA相關(guān)性血管炎第1頁(yè)概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)試驗(yàn)室檢驗(yàn)和輔助檢驗(yàn)診療判別診療治療第2頁(yè)第3頁(yè)概述在系統(tǒng)性血管炎中，有一組疾病其血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）陽(yáng)性，稱為抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎（AAV）。主要累及中小血管，臨床常見(jiàn)類型有：顯微鏡下多血管炎（MPA），肉芽腫性多血管炎（WG），嗜酸性肉芽腫性多血管炎（CSS）。歐洲年發(fā)病率：WG 5-10/100萬(wàn)，MPA 6-8/100萬(wàn)，CSS 1-3/100萬(wàn)；我國(guó)發(fā)病呈逐步增加趨勢(shì)，和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)提升相關(guān)，MPVWGCSS第4頁(yè)病因和發(fā)病機(jī)制本病病因未明，研究認(rèn)為本類疾病發(fā)生有可能是在一些遺傳背景下由一些環(huán)境原因誘發(fā)

2、。肉芽腫性多血管炎患者鼻腔粘膜中能夠檢測(cè)到金黃色葡萄球菌，且連續(xù)存在金葡菌患者復(fù)發(fā)率較高。革蘭陰性桿菌可誘發(fā)溶酶體膜蛋白抗體產(chǎn)生，可參加肉芽腫性多血管炎發(fā)病。近年來(lái)研究表明，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可與中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞中顆粒結(jié)合或經(jīng)過(guò)膜上Fc端結(jié)合，致溶酶體反應(yīng)和大量自由基釋放，而造成血管炎癥或血管壞死。第5頁(yè)病理ANCA 相關(guān)性血管炎含有非免疫復(fù)合物性小血管炎基本病理特征。光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)小血管節(jié)段性纖維素樣壞死, 在急性期病變時(shí)常伴有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與碎裂, 而病變靜止期或慢性期則可見(jiàn)小血管壁纖維化而引發(fā)管腔狹窄。第6頁(yè)經(jīng)典 W G病理改變包含壞死、肉芽腫形成以及血管炎。鏡下可見(jiàn)小動(dòng)脈、小靜

3、脈血管炎, 動(dòng)脈壁或動(dòng)脈周?chē)? 或血管 ( 動(dòng)脈或微動(dòng)脈 ) 外區(qū)有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn), 在炎性血管周?chē)橛屑?xì)胞浸潤(rùn)形成肉芽腫, 最常侵犯部位是副鼻竇、鼻咽腔、氣管粘膜、肺間質(zhì)和腎小球。韋格納肉芽腫肺部病變特點(diǎn)是壞死性肉芽腫性肺部炎癥, 偶然能夠是肺泡毛細(xì)血管炎。腎臟病變特點(diǎn)是局灶性壞死和不伴免疫球蛋白及補(bǔ)體沉積新月體形成, 亦稱為微量免疫復(fù)合物腎小球腎炎。第7頁(yè)M PA 病理特征為小血管節(jié)段性纖維樣壞死,無(wú)壞死性肉芽腫性炎, 在小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和靜脈壁上, 有多核白細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn), 可有血栓形成。病變累及腎臟、皮膚、肺和胃腸道, 腎臟病理示局灶性、節(jié)段性腎小球炎, 并有新月體形成。第

4、8頁(yè)CSS經(jīng)典病理改變?yōu)?組織及血管壁大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn); 血管周?chē)庋磕[形成; 節(jié)段性纖維素樣壞死血管炎。其中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及壞死性血管炎缺乏特異性, 亦可見(jiàn)于其它疾病, 如 W G 和結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 ( PAN ), 經(jīng)典血管外肉芽腫相對(duì)特異。第9頁(yè)臨床表現(xiàn)可有發(fā)燒、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體重減輕等全身癥狀。約有 90% 患者可有肺部受累?？人浴⒖┭约靶啬ぱ资亲畛Ｒ?jiàn)癥狀, 其它還有胸悶、氣短以及肺內(nèi)陰影。腎臟損害是本病另一大特征, 多數(shù)患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓等, 部分患者出現(xiàn)腎功效不全, 可進(jìn)行性惡化致腎功效衰竭。不過(guò)極少數(shù)患者可無(wú)腎臟病變。第10頁(yè)約 70

5、% 患者能夠出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累, 最常見(jiàn)為外周神經(jīng)病變, 多為供給神經(jīng)血管發(fā)生血管炎造成缺血所致。外周神經(jīng)病變最為常見(jiàn)是多發(fā)性單神經(jīng)炎, 各個(gè)神經(jīng)受累時(shí)間可不一致。皮膚可出現(xiàn)各種皮疹, 以紫癜及可觸及充血性斑丘疹多見(jiàn)。還可有網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽以及肢端缺血、壞死性結(jié)節(jié)、蕁麻疹。消化系統(tǒng)：可有消化道出血、腹痛、腸穿孔。個(gè)別患者發(fā)生急性胰腺炎。第11頁(yè)第12頁(yè)第13頁(yè)試驗(yàn)室和輔助檢驗(yàn)患者在急性期常有顯著炎癥反應(yīng)指標(biāo)異常。如血沉增快和 C 反應(yīng)蛋白升高; 白細(xì)胞、血小板升高, 貧血; 血清免疫球蛋白增高; 類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。尿沉渣可出現(xiàn)鏡下血尿 ( RBC 5 /高倍視野 ) 或出現(xiàn)紅細(xì)胞

6、管型。 c ANCA 對(duì)韋格納肉芽腫有診療意義且與其活動(dòng)性相關(guān), 90% 以上病情活動(dòng)韋格納肉芽腫患者血清中出現(xiàn) c AN CA, 病情靜止時(shí)約 40% 患者陽(yáng)性。而 70% CSS患者可有 P ANCA 陽(yáng)性。 80% MPA 患者 ANCA 陽(yáng)性, 其中約 60% 抗原是髓過(guò)氧化物酶陽(yáng)性 (M PO ANCA ), 肺受累及者常有此抗體, 另有約 40% 患者為抗蛋白酶 3陽(yáng)性 ( PR3 ANCA )。第14頁(yè)X線檢驗(yàn)WG患者胸片顯示多發(fā)性病變，以下肺多見(jiàn)，病灶呈結(jié)節(jié)樣、粟粒樣、局灶性浸潤(rùn)，可有空洞形成，含有遷移性，也可自行消失，系本病特征。出現(xiàn)彌漫性毛玻璃樣改變，肺透亮度下降，提醒肺泡

7、出血可能。MPA患者胸片及胸部CT在早期可發(fā)覺(jué)無(wú)特征性肺部浸潤(rùn)影或小泡狀浸潤(rùn)影，肺空洞少見(jiàn)。中晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。CSS患者胸片無(wú)特征性，多變性肺部陰影是其特點(diǎn)。第15頁(yè)診療第16頁(yè)第17頁(yè)第18頁(yè)判別診療第19頁(yè)治療誘導(dǎo)緩解治療維持緩解治療共患病治療復(fù)發(fā)診治第20頁(yè)-誘導(dǎo)緩解治療激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）誘導(dǎo)治療極大地改進(jìn)這組以往為致死性疾病生存率，從幾十年前18個(gè)月生存率20%，到現(xiàn)在生存率75%。當(dāng)前，激素聯(lián)合CTX仍是彌漫性AAV標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案。但長(zhǎng)久口服CTX（24mgkg-1d-1）存在一系列CTX相關(guān)短期、長(zhǎng)久副作用。如感染、骨髓抑制、不育、心血管事件及腫瘤。為此，現(xiàn)在多采

8、取間斷靜脈輸注CTX（0.81.2g/m2），此方案降低CTX累積劑量，WBC降低發(fā)生率低，誘導(dǎo)緩解率與口服CTX相同。第21頁(yè)糖皮質(zhì)激素（GC）在AAV起始治療中對(duì)于降低嚴(yán)重炎癥反應(yīng)十分主要。但GC在AAV誘導(dǎo)緩解方案中用量使用方法各種多樣，包含起始劑量、減藥方案各不相同。通常對(duì)于彌漫性AAV采取1.0g甲基強(qiáng)松龍沖擊3d，后續(xù)口服強(qiáng)松1mg/kg。但對(duì)此方案臨床結(jié)果、合并癥和副作用并無(wú)研究。相關(guān)GC減量模式還缺乏很好研究。最近RAVE研究，探索在6個(gè)月完全停頓GC使用。甲氨蝶呤（MTX）用于早期系統(tǒng)性血管炎誘導(dǎo)緩解也是有效。NORAM研究顯示， CTX（2mgkg-1d-1）與MTX（每七

9、天2025mg）緩解率相同，但MTX組需要花更長(zhǎng)時(shí)間到達(dá)緩解，尤其是存在肺血管受累患者。CTX組出現(xiàn)更多血細(xì)胞降低癥。第22頁(yè)嗎替麥考酚酯（MMF）誘導(dǎo)緩解率不低于間斷靜脈給予CTX治療，但MMF使用者復(fù)發(fā)率較高，還有待于長(zhǎng)久隨診研究資料。血漿置換用于含有威脅生命嚴(yán)重?fù)p傷病例，此時(shí)需要快速控制疾病，經(jīng)過(guò)血漿置換能夠去除循環(huán)致病原因以及一些凝血因子、細(xì)胞因子等。B細(xì)胞去除治療，當(dāng)前已經(jīng)有雙個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RAVE，RITUXVA）證實(shí)在WG及MRA誘導(dǎo)緩解中利妥昔單抗（RTX）與CTX一樣有效。但這兩個(gè)研究也顯示RTX治療不足，如不論年死亡率、復(fù)發(fā)率及副反應(yīng)與CTX相比并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。所以，RTX

10、使用最正確方案仍有待探索。另外還有RTX用于挽救治療有效個(gè)案報(bào)道。第23頁(yè)靜脈用丙種球蛋白 丙種球蛋白經(jīng)過(guò) Fc介導(dǎo)免疫調(diào)整作用, 經(jīng)過(guò) Fab干擾抗原反應(yīng)或參加抗獨(dú)特型抗體交叉作用而抑制抗體形成, 抑制 T 淋巴細(xì)胞增殖及降低自然殺傷細(xì)胞活性。大劑量丙種球蛋白還含有廣譜抗病毒、細(xì)菌作用。普通與激素及其它免疫抑制劑適用, 劑量為 400 m g /( kg.d), 連用 5 7天。免疫吸附治療 應(yīng)用特異性 ANCA 靶抗原結(jié)合到樹(shù)脂上, 用于吸附患者血清中對(duì)應(yīng) ANCA。該療法療效有待深入觀察。第24頁(yè)維持緩解治療盡管當(dāng)前AAV誘導(dǎo)緩解率可達(dá)90%，但若無(wú)維持治療，復(fù)發(fā)常見(jiàn)，盡管復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)

11、間有很大變異。故當(dāng)前共識(shí)推薦連續(xù)免疫抑制劑維持治療最少1824個(gè)月。一旦誘導(dǎo)緩解后，應(yīng)換用低強(qiáng)度免疫抑制劑治療，以預(yù)防復(fù)發(fā)及與疾病復(fù)發(fā)相關(guān)連續(xù)損傷發(fā)生，但需平衡治療毒性和收益。一旦誘導(dǎo)緩解成功，需給予18個(gè)月硫唑嘌呤（AZA）（2mgkg-1d-1），這是標(biāo)準(zhǔn)鞏固維持方案。8.5年隨診研究顯示，AZA維持緩解作用不劣于CTX。當(dāng)前已進(jìn)行一系列免疫抑制劑與AZA比較研究，但無(wú)其它藥品顯示收益超出AZA。MTX可作為AZA替換選擇，有AZA相同療效，但腎功不全患者應(yīng)防止使用MTX。第25頁(yè)有meta分析顯示，長(zhǎng)久低劑量GC可能顯著改變疾病活動(dòng)，降低復(fù)發(fā)。但長(zhǎng)久使用GC與AAV病死率升高相關(guān)，所以在

12、誘導(dǎo)緩解后及長(zhǎng)久維持治療時(shí)期使用GC療程及劑量仍有待研究。生物制劑在AAV維持緩解治療中作用也有研究報(bào)道。前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)MAINRITSAN，比較兩種維持治療方案效果，即標(biāo)準(zhǔn)AZA與間隔固定輸注RTX（每6個(gè)月輸液500mgRTX，共18個(gè)月）方案，結(jié)果顯示RTX優(yōu)于AZA。RTX組復(fù)發(fā)率3.6%，而AZA組為27%。當(dāng)前研究顯示，RTX搶先再治療可能降低AAV患者復(fù)發(fā)率。但最正確時(shí)間、劑量及療程都有待于深入探索，且長(zhǎng)久重復(fù)使用RTX安全性也需要深入觀察。磺胺甲惡唑（SMZ）對(duì)WG患者緩解連續(xù)作用已經(jīng)有兩個(gè)隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照研究。SMZ治療普通比較安全，通常有良好耐受性。尤其對(duì)于上呼吸道受累患

13、者及一些慢性葡萄球菌帶菌者有益。第26頁(yè)共患病治療共患病是AAV患者死亡主要原因。共患病能夠是疾病結(jié)果，也能夠是治療結(jié)果。主要有感染、腫瘤和心血管事件。感染是第一年死亡主要原因(48%)，隨即仍是主要死因之一（20%），其它還有心血管事件（26%）、腫瘤（22%）。感染是影響誘導(dǎo)緩解主要問(wèn)題，大劑量GC和CTX使用是感染高危原因。中性粒細(xì)胞降低癥是感染危險(xiǎn)原因，多與CTX使用相關(guān)。淋巴細(xì)胞降低癥也是感染高危原因之一。有回顧性研究顯示，應(yīng)用GC和CTX治療患者中僅18%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞降低癥(1.5109/L)，而72%會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性淋巴細(xì)胞降低癥(0.31.0109/L)，其中重型達(dá)36%(0.3

14、109/L)。重型淋巴細(xì)胞降低癥嚴(yán)重感染幾率是1.00 ，而中度淋巴細(xì)胞降低癥嚴(yán)重感染幾率是0.08。第27頁(yè)已經(jīng)有研究顯示AAV是靜脈血栓形成危險(xiǎn)原因。與普通人群相比，AAV病人患腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高二到四倍，卒中也很常見(jiàn)。AAV患者腫瘤發(fā)生率一直很受關(guān)注。以往有報(bào)道AAV患者腫瘤發(fā)生率增高，但最近293例WG患者病例對(duì)照研究未證實(shí)此結(jié)果。相關(guān)AAV患者治療相關(guān)腫瘤發(fā)生率有很好研究，NIH觀察隊(duì)列中，應(yīng)用CTXAAV患者膀胱癌發(fā)生率是5%，是16%，膀胱癌只發(fā)生在曾經(jīng)有非腎小球血尿患者，膀胱癌發(fā)生率與CTX累積劑量相關(guān)。第28頁(yè)AAV復(fù)發(fā)診治復(fù)發(fā)高危原因有非最正確強(qiáng)度誘導(dǎo)治療或過(guò)早撤用GC或免疫抑制劑。特異性ANCA能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，而不依賴疾病類型。PR3-ANCA陽(yáng)性是高復(fù)發(fā)率獨(dú)立預(yù)測(cè)原因。PR3-ANCA陽(yáng)性G